药物化学

第一章绪论

1.简述药物化学的主要研究内容和任务？

答：药物化学是用现代科学方法和手段研究化学药物的化学结构、理化性质、合成工艺、构效关系、体内代谢和寻

找新药的途径和方法的综合性应用基础学科。

药物化学的主要研究内容：1.化学结构与药名—通用名和化学名2.理化性质—溶解性、稳定性和鉴定方法3.合成方法和工艺；4.药理活性—作用机制、吸收与代谢途径和构效关系；

药物化学的主要研究任务：1.为有效利用现有药物提供理论基础2.为生产化学药物提供经济合理的方法和工艺 3.不断探索开发新药的途径和方法。

2.药物研究与开发的基本过程

第二章抗肿瘤药

1.抗肿瘤药物的分类

作用机制和靶标不同：1.直接作用于DNA，破坏其结构和功能的药物；2.干扰DNA和核酸合成的药物（抗代谢）；

3.抗有丝分裂，影响蛋白质合成的药物；

4.作用于肿瘤信号转导机制的药物

2. 烷化剂

作用原理：在体内能形成亲电子活泼中间体或其它具有活泼的亲电性基团的化合物，进而与生物大分子中含有丰富电子的基团发生共价结合，使其丧失活性或使DNA分子发生断裂。

化学结构：分为氮芥类、乙撑亚胺类、甲磺酸酯及多元醇类、亚硝基脲类、三氮烯咪唑类和肼类

氮芥类抗肿瘤药代表

脂肪氮芥的氮原子和β位的氯原子作用生成乙撑亚氨离子，极易与细胞成分的亲核中心起烷化反应。

芳香氮芥由于氮原子的孤对电子和苯环产生共轭作用，减弱氮原子的碱性，作用机制也发生改变。

氮甲

临床应用：本品对精原细胞瘤的疗效较为显著、对多发性骨髓瘤、恶性淋巴瘤也有效。

手性：存在二个旋光异构体，左旋体效用强，右旋体比较弱

环磷酰胺

结构特点：在氮芥的氮原子上连有一个吸电子的环状磷酰氨基。

临床应用：本品的抗瘤谱较广，主要用于恶性淋巴瘤，急性淋巴细胞白血病，多发性骨髓瘤、肺癌、神经母细胞瘤等。抗代谢肿瘤药

抗代谢的抗肿瘤药物

氟尿嘧啶

临床应用：本品抗癌谱比较广，是治疗实体肿瘤的首选药物。理化性质：白色或类白色结晶，略溶于水，微溶于乙醇，几乎不溶于氯仿。稀盐酸或氢氧化钠中溶解

作用机制：在体内首先转变为氟尿嘧啶脱氧核苷酸(FUDRP)，与TS结合，再与5，10-次甲基四氢叶酸作用，由于氟取代，导致不能有效地合成胸腺嘧啶脱氧核苷酸（TDRP），使酶（TS）失活。从而抑制DNA的合成，导致肿瘤细胞死亡。

盐酸阿糖胞苷

理化性质：白色细小针状结晶，极易溶于水，略溶于乙醇，几乎不溶于乙醚。

作用机制：通过在在体内转化为活性的三磷酸阿糖胞苷（Ara-CTP）发挥抗癌作用。Ara-CTP通过抑制DNA多聚酶及少量掺入DNA，阻止DNA的合成，抑制细胞的生长。

临床应用：主要用于治疗急性粒细胞白血病。与其它抗肿瘤药合用可提高疗效。

磺巯嘌呤钠

甲氨蝶呤

理化性质：橙黄色结晶粉末，几乎不溶于水和乙醇，可溶于稀盐酸，易溶于稀碱溶液。

作用机制：甲氨蝶呤为叶酸的拮抗剂，和二氢叶酸还原酶的亲和力比二氢叶酸强1000倍，二氢叶酸还原酶的结合几乎是不可逆的，使二氢叶酸不能转化为四氢叶酸，从而影响辅酶F 的生成，干扰胸腺嘧啶脱氧核苷酸和嘌呤核苷酸的合成，因而对DNA和RNA的合成均可抑制，阻碍肿瘤细胞的生长。临床应用：主要用于治疗急性白血病，绒毛膜上皮癌和恶性葡萄胎。

中毒解救：甲氨蝶呤大剂量引起中毒，可用亚叶酸钙解救。第三章抗病毒药和抗艾滋病药

1.抗病毒药的分类

答：1.抑制病毒复制初始时期的药物；2.干扰病毒核酸复制的药物；3.影响核糖体翻译的药物

干扰病毒核酸复制的药物

曲氟尿苷

作用机制：化学结构与胸苷类似，通过与胸苷竞争性地抑制DNA聚合酶，阻碍病毒DNA的合成而起作用。

阿糖胞苷

作用机制：可阻止脱氧胞嘧啶核苷的形成，抑制病毒DNA的合成。

阿昔洛韦

作用机制：开环的尿苷类似物，通过抑制病毒编码的胸苷激酶和DNA聚合酶，显著的抑制感染细胞中DNA的合成，而不影响非感染细胞的DNA复制。

临床应用：广谱抗病毒药，主要用于疱疹性角膜炎、全身性带状疱疹和疱疹性脑炎的治疗，也可用于治疗乙型肝炎。

利巴韦林

理化性质：白色结晶性粉末，易溶于水，微溶于乙醇，不溶于乙醚或氯仿。

结构特点：磷酸腺苷(AMP)个磷酸鸟苷(GMP)生物合成前体氨基咪唑酰胺核苷(AICAR)的类似物。

临床应用：广谱抗病毒药，对RNA和DNA病毒都有活性。对流感病毒A和B引起的流行性感冒以及腺病毒肺炎、甲型肝炎、疱疹、麻疹等有防治作用。

2.抗艾滋病药物按作用机理的分类

答：逆转录酶抑制剂；HIV蛋白酶抑制剂

抗艾滋病药（逆转录酶抑制剂—核苷类）

齐多夫定

理化性质：无臭，易溶于乙醇，难溶于水，遇光分解。

结构特点：AZT的3′位是叠氮基团，而非羟基，掺入DNA 中后，阻止3′, 5′-双磷酸酯键的形成，引起DNA断裂

作用机理：AZT进入HIV感染细胞后被磷酸化成5′-磷酸化AZT (AZTTP)，AZTTP竞争性抑制病毒逆转录酶对三磷酸胸苷(TTP)利用，代替TTP合成DNA，使DNA链终止增长。第四章抗菌药和抗真菌药

1.磺胺类药物的发现发展、作用机理及其在药物发展中的意义发现发展：(1) 1908年德国化学家Gelmo合成，偶氮染料的中间体；(2) 1932年德国人Fritz Mietzsch和Josef Klarer首先合成了红色的磺胺偶氮染料；(3) Domagk发现可以使鼠、兔免受链球菌和葡萄球菌的感染，并可治愈葡萄球菌引起的败血症；（4）1935年百浪多息这种新药被世人知晓；（5）当时曾认为偶氮基是抑菌的有效基团,于是合成了一系列偶氮化合物；（6）至1946年合成的磺酰胺类化合物已达5500多种，并有20余种在临床上使用；

（7）20世纪40年代初期，penicillin 开始用于临床，使该类药物的发展受挫。但是，penicillin

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