培养基模拟灌装方案
培养基模拟灌装方法
精心整理*ml灌装线培养基模拟灌装验证方案审批目录1.介绍……………………………………………………………………………………………............. ..错误!未指定书签。
2.目的……………………………………………………………………………………………..错误!未指定书签。
3.范围……………………………………………………………………………………………..错误!未指定书签。
4.职责……………………………………………………………………………………………..错误!未指定书签。
4.1.生产部职责 ....................................................................................... 错误!未指定书签。
4.2.质量保证部职责 (4)4.3质量控制部职责 (4)4.4.设备部、物资管理部门各职责 ............................................................. 错误!未指定书签。
5. 法规和指南…………………………………………………………………………………… ..错误!未指定书签。
5.1.法规................................................................................................. 错误!未指定书签。
5.2.指南................................................................................................. 错误!未指定书签。
6.参考文件………………………………………………………………………………………..错误!未指定书签。
7.生产工艺描述…………………………………………………………………………………..错误!未指定书签。
培养基模拟灌装试验方案
培养基模拟灌装试验方案（无菌粉末分装粉针剂）目录1.目的 (3)2.范围 (3)3.验证组织及职责 (3)4.方案说明 (4)5.工艺概述 (4)6.验证前检查 (5)7.验证内容 (6)8.验证周期 (13)9.验证总结、评价与建议 (14)10.验证报告的审核批准 (14)11.验证合格证 (14)1.目的对于无菌生产来说，即使所有与产品无菌性有关的设备部件、容器以及原料都经过有效地灭菌处理，但当这些生产要素在实际工艺条件下组合在一起时，仍有可能因各种原因导致产品被污染。
对于非最终灭菌的无菌生产工艺必须进行培养基灌装来验证。
培养基灌装是用于评估整个无菌工艺过程，用于表明如果严格按照工艺要求生产，产品的无菌性有可靠保证。
2.范围本验证方案适用于无菌粉末分装粉针剂生产线的培养基模拟灌装试验。
3.验证组织及职责3.1验证职责3.2验证方案的培训验证实施前，QA部门对验证相关人员培训，填写《员工培训记录表》。
4.方案说明4.1验证过程中偏差处理的要求执行《偏差管理规程》4.2验证过程中变更的要求执行《变更管理规程》4.3验证过程中记录填写的要求执行《记录管理规程》4.4其他要求5.工艺概述5.1产品：5.1.1性状：白色结晶或结晶性粉末。
5.1.2规格：0.25g/瓶。
5.1.3包装：10ml西林瓶。
5.1.4批量：24000瓶。
5.2胶塞处理：纯化水清洗、硅化、注射用水清洗、灭菌。
（121℃，20分钟）5.3西林瓶处理：纯化水清洗、注射用水清洗、压缩空气吹干、隧道烘箱灭菌。
（灭菌段温度320℃≥5分钟，冷却温度﹤40℃）5.4铝盖干热灭菌。
（180℃，120分钟）5.5无菌药粉通过分装机充填到西林瓶中，盖胶塞、轧铝盖、灯检、贴签、包装。
5.6工艺流程图如下：6.验证前检查6.1人员的确认确认参与验证人员均接受过微生物知识、更无菌衣、无菌操作、培养基模拟灌装试验方案的培训，同时确认参与验证人员的健康体检情况，详见附件1《员工体检和培训确认表》。
培养基模拟灌装试验验证方案
培养基模拟灌装试验验证方案培养基模拟灌装试验验证方案(10ml)2011年08月培养基模拟灌装试验验证方案(10ml)验证方案的起草与审批验证小组成员方案起草验证委员会审阅会签方案批准目录1概述 (3)2.验证目的 (4)3风险评估 (4)4验证参考标准 (5)5.验证范围 (5)6.验证职责 (5)7验证前提条件 (6)8 验证批次和时间 (7)9 验证步骤 (8)10培养基的培养和检查 (14)11试验结果评价 (14)12试验结果分析 (15)13风险的评估与接受 (15)14验证结果评审和结论 (15)15方案修改记录 (15)16再验证周期 (15)17附件 (15)1概述本次培养基模拟灌装试验验证是以灭菌的乳糖粉末分装到10ml西林瓶中，整个过程模拟正常的粉针剂品种的分装状态，在盖塞前将胰蛋白胨大豆肉汤培养基灌入瓶内，压塞轧盖后进行培养，确认无菌分装工艺的无菌可靠性。
2.验证目的在各种干扰和最差条件下，评估灭菌工艺、人员更衣、行为习惯、A/B级气流模式、无菌环境的建立、消毒维持方法和物料的传递控制等整个流程的无菌保证水平。
3风险评估经验证小组人员共同对培养基模拟灌装试验验证进行风险评估，对存在的质量风险提出了预防和纠正措施建议，具体见下表：评估人年月日4.验证参考标准4.1 药品生产质量管理规范（2010年版）4.2 药品生产质量管理规范（2010年版）指南4.3 中国药典2010年版（二部）4.4 药品生产验证指南（2003年版）5.验证范围本方案适用粉针车间生产的全过程。
包括：人员更衣、各房间的清洁消毒、物料传递、容器工具的处理、内包材的处理、中控取样、动态下环境监测、无菌分装、轧盖过程，并在分装过程中模拟正常与非正常干扰活动。
方案中还规定瓶子、胶塞和铝盖灭菌后存放有效期的验证。
6.验证职责6.1验证委员会6.1.1负责验证方案的审批，质量副总进行批准。
6.1.2负责验证的协调工作，以保证本验证方案的顺利实施。
培养基模拟灌装工艺验证方案
分发部门：培养基模拟灌装（小容量注射剂）无菌生产工艺验证小组一、概述厂区无菌操作生产线，按2010版GMP 及其附录要求进行设计，是专用于小容量注射剂非最终灭菌产品生产使用。
某某产品因无法进行F 0≥8分钟湿热灭菌，以达到SAL ≤10-6，但处方可以通过微生物滞留过滤器过滤，故采用除菌过滤和无菌工艺相结合的灭菌方法。
无菌生产工艺是制药领域中最难的工艺之一，确保产品无菌是该工艺最大的难点，减少无菌工艺药品污染风险的两项重要措施为：①人员的培训 ②无菌工艺验证。
按SFDA 化学药品注射剂基本技术要求：培养基灌装验证是对设备、环境以及人员操作的一种系统验证，是判断无菌保证水平的关键手段。
故在正式生产前必须按某某产品生产工艺进行培养基模拟灌装验证。
1 本次验证关键生产工艺流程图2 验证原理将培养基暴露于设备、容器密封系统的表面和关键环境条件中，并模拟实际生产完成工艺操作。
对装有培养基的密闭容器进行培养以检查微生物的生长并评价结果，确定实际生产中产品污染的可能性。
对于失败的验证进行菌种分析并调查，确认并解决可能造成失败的原因后，重新进行验证。
3验证次数按2010版GMP 附录1要求因该生产线为新建厂区设施，为培养基模拟灌装试验的首次验证，故需进行连续三个批次的验证活动。
二、验证目的1通过该工艺验证活动证明新设计厂房采用既定的无菌生产工艺能保证产品的无菌要求；2通过该工艺验证活动证明无菌操作相关人员资格，降低人员带入无菌的风险；3通过该工艺验证活动确保生产符合现行GMP法规要求。
三、验证范围和实施时间1本验证方案适用于厂区小容量注射剂车间无菌生产线正式投入使用前某某品种小容量注射剂无菌生产工艺培养基模拟灌装验证活动；2计划验证实施时间为2013年3月~4月连续三个批次。
四、验证小组和职责1 验证小组根据验证的内容和验证管理文件要求，成立验证小组，验证小组成员见下表，小组人员应在最终验证报告中签名确认。
在验证实施前，方案起草人应对所有相关参与人员进行验证方案的培训，做好培训记录，并将记录附于验证报告后。
培养基模拟灌装方案
培养基模拟灌装方案一、背景简介培养基是微生物学实验中的重要基础，常常需要进行大批量的灌装。
传统的培养基灌装方式费时费力，而且操作不方便，难以达到高效的生产要求。
为了提高灌装效率和质量，需要开发一种模拟灌装方案。
二、目标1.提高培养基灌装效率。
2.提高培养基灌装的一致性。
3.减少人工操作。
4.提高灌装的质量控制能力。
三、实施步骤1.设计灌装装置根据培养基灌装的要求和目标，设计一种自动化的灌装装置。
该装置应能够准确地控制培养基的体积，并能自动进行灌装和封口的操作。
合理的设计可以提高灌装的效率和一致性。
2.开发控制系统开发一套完整的控制系统，能够对灌装装置进行精确的控制。
控制系统应包括灌装装置的控制软件和硬件，能够进行体积控制、灌装速度控制和封口力度控制等操作。
通过控制系统，可以实现灌装的自动化和质量的控制。
3.优化工作流程将培养基灌装的各个步骤进行优化，包括培养基的准备、灌装操作、封口操作等。
通过合理安排工作流程，可以提高灌装的效率和一致性。
可以考虑使用自动化设备对培养基进行混合、过滤、存储等处理，进一步减少人工操作。
4.培训操作人员对操作人员进行培训，使其掌握操作流程和操作技巧。
培训内容包括培养基的准备、灌装装置的操作、控制系统的使用等。
操作人员应严格按照操作规程进行操作，以确保灌装的质量和一致性。
5.质量控制建立一套完整的质量控制机制，包括对培养基的物理性质和化学性质进行检测和监控。
可以使用专业的仪器对培养基进行pH值、溶解度、浓度等参数的检测，以确保灌装的质量和一致性。
6.不断改进根据实际操作中的问题和需求，及时对模拟灌装方案进行改进。
可以通过收集用户反馈、开展技术研究等方式，不断改进模拟灌装方案，提高其效率和质量控制能力。
四、预期效果通过上述方案的实施，预期能够实现以下效果：1.提高培养基灌装效率，节省人力和时间成本。
2.提高培养基灌装的一致性，减少灌装误差。
3.减少人工操作，提高工作效率和质量控制能力。
培养基模拟灌装工艺验证方案
培养基模拟灌装工艺验证方案1.引言2.验证目标验证目标是确保培养基在灌装过程中的质量和完整性，包括以下几个方面：(1)确保培养基的成分和性能符合要求。
(2)确保培养基在灌装过程中不受到污染，避免细菌和其他有害微生物的污染。
(3)确保培养基的容器和封闭系统能够有效地保护培养基。
(4)确保培养基的灌装工艺能够满足生产需求，包括速度、稳定性和灌装量的精度。
3.验证方法(1)实验室测试：通过实验室测试，对培养基的成分、pH值、微生物负荷、渗透压等进行定性和定量分析。
(2)灌装设备验证：验证培养基灌装设备的性能和操作规程是否符合要求，包括设备的灭菌能力、管道清洗和灭菌程序的有效性等。
(3)灌装过程模拟：使用类似的物料和操作条件，模拟培养基的灌装过程，包括培养基的灌装速度、灌装量的精度、容器封闭性的测试等。
4.验证参数(1)培养基的成分和性能：对培养基的成分进行定性和定量分析，包括有机物、无机盐、氨基酸、维生素等。
(2)培养基的pH值：测试培养基的初始pH值和在灌装过程中的pH值变化。
(3)培养基的微生物负荷：测试灌装前、灌装过程中和灌装后的培养基微生物负荷，包括总菌落数、细菌干扰菌和真菌的检测。
(4)培养基的渗透压：测试培养基的渗透压，在灌装过程中进行监测。
5.验证流程(1)准备灌装设备和培养基：准备灌装设备，包括容器、管道和灌装机等。
根据所需灌装量制备相应的培养基。
(2)实验室测试：对培养基的成分、pH值、微生物负荷、渗透压等进行实验室测试，确保符合要求。
(3)灌装设备验证：验证灌装设备的灭菌能力和管道清洗程序，确保设备的操作规程符合要求。
(4)灌装过程模拟：使用类似的物料和操作条件，模拟培养基的灌装过程。
进行实际灌装操作，包括灌装速度的控制、灌装量的精度和容器封闭性的测试等。
(5)验证结果的分析：根据实验结果，对验证过程和结果进行分析和总结，评估培养基模拟灌装工艺的可靠性和稳定性。
6.验证结果的分析根据验证实验的结果，对培养基模拟灌装工艺进行分析和评估，包括以下几个方面：(1)培养基的成分和性能是否符合要求。
培养基模拟灌装方案设计
培养基模拟灌装方案设计一、概述二、步骤1.准备灌装设备和材料确定所需的培养基配方和容量后，准备灌装设备和材料。
主要包括：培养基配方、培养基粉末、试剂和培养基组分、反应试剂（如pH调节剂）、称量器具、容器（如烧杯、烧瓶等）、搅拌器、灌装管和灌装器等。
2.精确称量和混合培养基组分根据培养基配方，用准确的称量器具称量所需的培养基粉末和试剂，并混合均匀。
在混合过程中可以使用搅拌器进行充分搅拌，以确保培养基组分的均匀分布。
3.调节pH值如果培养基需要调节pH值，可以在混合培养基组分的过程中添加相应的pH调节剂。
添加后，需要使用pH计进行测量，并进行适当的调整，直到达到所需的pH值。
4.灌装培养基将混合好的培养基转移到灌装器中。
根据所需的体积，选择合适的容器，并将灌装器的尖端放入容器中。
然后，开始慢慢地灌装培养基，直到达到预定的体积或液面位置。
5.测量和调整灌装量灌装完成后，使用准确的容量单位进行体积测量，并与预定的体积进行比较。
如果有差异，需要进行适当的调整，以确保灌装出的培养基的体积与预期相符。
三、操作要点1.精确的称量和混合是保证培养基质量的关键。
在称量过程中要采用准确的称量器具，并仔细记录每个组分的质量。
混合过程中要充分搅拌，以确保培养基组分均匀分布。
2.pH调节是根据配方需要进行的操作。
选择合适的pH调节剂，并使用pH计进行准确测量和调整。
3.灌装过程中要注意操作的轻柔和缓慢。
避免产生气泡和剧烈的液体运动，以免影响培养基的质量。
4.灌装完成后，要使用准确的容量单位进行测量，以确保灌装的培养基体积准确无误。
四、注意事项1.在操作过程中要遵循无菌操作的原则，确保培养基的无菌性和纯净度。
2.灌装管和容器要提前进行消毒和清洁处理，以防止细菌和其他污染物的污染。
3.及时检查和更换灌装设备的零部件，确保其正常运行和灌装的准确性。
4.每次使用灌装器前，要进行漏气测试，确保其正常工作和密封性能。
5.彻底清理和消毒工作区域和设备，以避免污染和交叉感染。
培养基无菌模拟灌装验证方案及报告
5.4.2.1 负责设备的安装、调试和维护保养，并做好相应的记录； 5.4.2.2 负责提供设备的详细资料及相关 SOP； 5.4.2.3 负责建立设备档案； 5.4.2.4 负责提供设备的计量器具校验详细情况。 5.4.3 质量部
5.4.3.1 负责组织 QA 人员对验证全过程进行监控； 5.4.3.2 负责验证相关的检验及结果分析报告； 5.4.3.3 负责数据的选择与评价。 5.4.4 生产部
产品接触的灌装设备部件的清洗、 灭菌、 安装过程必须遵循与实际生产操作相同的标准操作规程。 检查结果见附表 1、附表 2、附表 3、附表 4、附表 5、附表 6、附表 7、附表 8 及附表 9。 6.3.2 灌装机灌装速度保持与正常冻干粉针剂灌装及半压胶塞生产时的速度相同或略低于正
常的灌装速度。检查结果见附表 10、附表 11 及附表 12。 6.3.3 所有参加模拟试验的操作人员均应经过 GMP、无菌操作、无菌更衣程序技术等相关知识
页码：4/34 编号：VA-PV-A-201-01-12
模 拟 验 证 方 案
Simulation Validation Project
附表 17 附表 18 附表 19 附表 20 附表 21 附表 22 附表 23 附表 24 附表 25 附表 26 附表 27 附表 28 附表 29 附表 30
无菌培养基一般选用胰蛋白胨大豆肉汤培养基，按每 30g 加 1L 过滤纯化水的比例，配
制足够量（如考虑进行 3000 瓶的试验，每瓶灌装 3ml(约等于 3g)，则至少要配制 10～12L） 。 6.3 操作过程及操作规程 6.3.1 模拟灌装试验中使用的玻璃瓶和胶塞的清洗、灭菌，灌装及冻干设备的清洗、消毒，与
清洁情况灭菌情况维护保养使用情况设备名称标准实际结论精滤罐及微孔滤膜过滤圆盘应清洁无任何残余物符合规定符合sop规定良好玻璃瓶清洗应清洁无上一批残余物符合sop规定良好胶塞清洗机胶塞清洗应清洁无上一批残余物符合sop规定良好铝盖清洗机铝盖清洗应清洁无上一批残余物符合sop规定良好灌装及半压缩灌装半压塞应清洁无任何残余物符合规定符合sop规定良好应清洁无任何残余物符合规定符合sop规定良好应清洁无任何残余物符合sop规定良好结论
培养基模拟灌装方案
引言培养基的灌装是实验室中非常常见且重要的工作环节，对于细胞培养、微生物培养及其他生物实验具有关键性影响。
良好的培养基灌装方案能够确保培养基的质量和稳定性，并确保实验的可重复性。
本文将介绍一种基于模拟灌装的培养基灌装方案，以提高灌装的准确性和效率。
背景培养基的灌装是将固体培养基或培养基粉末与适量的水混合并灌装到容器中的过程。
传统的灌装方法常常依赖于人工操作，存在操作误差和时间消耗较大的问题。
为了解决这些问题，模拟灌装方案应运而生。
模拟灌装方案的优势模拟灌装方案采用自动化设备来控制培养基的灌装过程，相较于传统的手动灌装方式，具有以下优势：1.准确性：模拟灌装方案可以通过自动称量和控制流速等功能，确保每个容器中的培养基量一致，避免了人为操作误差的影响。
2.效率：模拟灌装方案可以实现批量生产，大大提高了灌装的效率。
操作员只需设置好参数，然后等待自动完成，节省了大量的人力和时间成本。
3.重复性：模拟灌装方案中的设备可以精确记录每次灌装的参数，如时间、容器编号等，确保实验的可重复性和数据的准确性。
模拟灌装设备的选择选择适合的模拟灌装设备对于实现高质量的培养基灌装至关重要。
以下是一些选择设备的要点：•设备品牌和质量：选择可靠品牌的设备，确保设备的质量和性能稳定。
•精度和准确性：设备应具备高精度的称量功能和流速控制功能，以确保培养基量的准确性。
•操作简便性：设备的操作界面应简单明了，方便操作员进行设置和监控。
•安全性：设备应具备安全保护措施，如气压过载保护、漏液报警等，以确保操作人员和实验室的安全。
模拟灌装方案的具体步骤下面将介绍基于模拟灌装的培养基灌装方案的具体步骤：1.准备工作–清洁：确保工作区域和设备的清洁。
–检查：检查设备是否正常运行，如有故障应及时修复。
–验证：检测设备的准确性和精确度。
2.样品准备–固体培养基：根据实验需求，称取适量的固体培养基到容器中。
–培养基粉末：按照比例配备所需的培养基粉末。
培养基模拟灌装方案
*ml灌装线培养基模拟灌装验证方案审批目录1. 介绍…………………………………………………………………………………………… ..42.目的 (4)3.范围 (4)4.职责 (4)4.1.生产部职责.................................................................................... 错误!未定义书签。
4.2.质量保证部职责 (4)4.3 质量控制部职责 (4)4.4.设备部、物资管理部门各职责........................................................... 错误!未定义书签。
5. 法规和指南…………………………………………………………………………………… ..45.1.法规 (5)5.2.指南 (5)6.参考文件 (6)7.生产工艺描述 (8)7.1.工艺流程图 (8)7.2.模拟灌装验证流程图 (9)7.2.1模拟灌装过程流程图 (10)7.3.生产工艺过程描 (10)7.3.1 产品生产规模 (10)7.3.2 生产制度 (10)7.3.3 生产前检查 (11)7.3.4 操作前检查 (11)7.3.5 生产操作 (11)7.3.6 轧盖 (11)7.4.基本原理 (11)7.5.工艺： (11)7.6.人员： (12)7.7.设备和器具： (12)7.8.运行频次和周期 (12)7.9.运行数量 (12)7.10.模拟物料和培养基 (13)7.11.密闭和开放系统 (13)7.12.风险评估 (14)7.13.工艺风险分析 (16)7.14.模拟项目 (18)7.14.1 模拟灌装过程 (18)7.14.2 灌装机各分装器具经灭菌后的无菌组装 (18)7.14.3 模拟最多进入灌装间的人数 (18)7.14.4 人员干预 (18)7.14.5 模拟人员活动 (19)7.14.6 模拟最差条件 (19)7.15.灌装体积 (20)7.16.模拟培养基灌装样品的培养和检查 (20)7.17.人员 (21)7.18.工艺模拟 (21)7.19.取样计划 (22)7.20.培养基灌装产品的处理 (23)7.21.培养基模拟灌装清洁确认 (23)7.21.1 设备的清洁结构、取样位置及测试项目描述 (23)7.21.2 样品编号原则 (24)8.确认/测试项目 (24)9.偏差处理 (26)10.变更控制 (26)11.附件清单 (26)12.支持性附录清单 (26)13.测试报告 (26)1. 介绍培养基模拟灌装试验是用与实际生产工艺相同的生产环境、条件和操作方法，向模制瓶内灌装经除菌过滤的液体培养基，然后将此模制瓶在适当的条件下培养，确认无菌工艺规程的可靠性，提供产品无菌性的可信限度达到可接受合格标准的证据，充分验证无菌生产工艺的可靠性，同时评价生产操作人员的行为规范性。
培养基模拟灌装试验方案
培养基模拟灌装试验方案（无菌粉末分装粉针剂）目录1.目的 (3)2.范围 (3)3.验证组织及职责 (3)4.方案说明 (4)5.工艺概述 (4)6.验证前检查 (5)7.验证内容 (6)8.验证周期 (13)9.验证总结、评价与建议 (14)10.验证报告的审核批准 (14)11.验证合格证 (14)1.目的对于无菌生产来说，即使所有与产品无菌性有关的设备部件、容器以及原料都经过有效地灭菌处理，但当这些生产要素在实际工艺条件下组合在一起时，仍有可能因各种原因导致产品被污染。
对于非最终灭菌的无菌生产工艺必须进行培养基灌装来验证。
培养基灌装是用于评估整个无菌工艺过程，用于表明如果严格按照工艺要求生产，产品的无菌性有可靠保证。
2.范围本验证方案适用于无菌粉末分装粉针剂生产线的培养基模拟灌装试验。
3.验证组织及职责3.1验证职责3.2验证方案的培训验证实施前，QA部门对验证相关人员培训，填写《员工培训记录表》。
4.方案说明4.1验证过程中偏差处理的要求执行《偏差管理规程》4.2验证过程中变更的要求执行《变更管理规程》4.3验证过程中记录填写的要求执行《记录管理规程》4.4其他要求5.工艺概述5.1产品：5.1.1性状：白色结晶或结晶性粉末。
5.1.2规格：0.25g/瓶。
5.1.3包装：10ml西林瓶。
5.1.4批量：24000瓶。
5.2胶塞处理：纯化水清洗、硅化、注射用水清洗、灭菌。
（121℃，20分钟）5.3西林瓶处理：纯化水清洗、注射用水清洗、压缩空气吹干、隧道烘箱灭菌。
（灭菌段温度320℃≥5分钟，冷却温度﹤40℃）5.4铝盖干热灭菌。
（180℃，120分钟）5.5无菌药粉通过分装机充填到西林瓶中，盖胶塞、轧铝盖、灯检、贴签、包装。
5.6工艺流程图如下：6.验证前检查6.1人员的确认确认参与验证人员均接受过微生物知识、更无菌衣、无菌操作、培养基模拟灌装试验方案的培训，同时确认参与验证人员的健康体检情况，详见附件1《员工体检和培训确认表》。
培养基模拟灌装方案
*ml灌装线培养基模拟灌装验证方案审批目录1. 介绍…………………………………………………………………………………………… ..32.目的 (4)3.范围 (4)4.职责 (4)4.1.生产部职责.................................................................................. 错误！未定义书签。
4.2.质量保证部职责 (4)4.3 质量控制部职责 (4)4.4.设备部、物资管理部门各职责......................................................... 错误！未定义书签。
5. 法规和指南…………………………………………………………………………………… ..45.1.法规 (4)5.2.指南 (4)6.参考文件 (5)7.生产工艺描述 (7)7.1.工艺流程图 (7)7.2.模拟灌装验证流程图 (8)7.2.1模拟灌装过程流程图 (8)7.3.生产工艺过程描 (9)7.3.1 产品生产规模 (9)7.3.2 生产制度 (9)7.3.3 生产前检查 (9)7.3.4 操作前检查 (9)7.3.5 生产操作 (9)7.3.6 轧盖 (10)7.4.基本原理 (10)7.5.工艺： (10)7.6.人员： (10)7.7.设备和器具： (10)7.8.运行频次和周期 (11)7.9.运行数量 (11)7.10.模拟物料和培养基 (11)7.11.密闭和开放系统 (11)7.12.风险评估 (12)7.13.工艺风险分析 (14)7.14.模拟项目 (15)7.14.1 模拟灌装过程 (15)7.14.2 灌装机各分装器具经灭菌后的无菌组装 (15)7.14.3 模拟最多进入灌装间的人数 (15)7.14.4 人员干预 (16)7.14.5 模拟人员活动 (16)7.14.6 模拟最差条件 (16)7.15.灌装体积 (17)7.16.模拟培养基灌装样品的培养和检查 (17)7.17.人员 (18)7.18.工艺模拟 (18)7.19.取样计划 (19)7.20.培养基灌装产品的处理 (19)7.21.培养基模拟灌装清洁确认 (20)7.21.1 设备的清洁结构、取样位置及测试项目描述 (20)7.21.2 样品编号原则 (21)8.确认/测试项目 (21)9.偏差处理 (22)10.变更控制 (22)11.附件清单 (22)12.支持性附录清单 (22)13.测试报告 (22)1. 介绍培养基模拟灌装试验是用与实际生产工艺相同的生产环境、条件和操作方法，向模制瓶内灌装经除菌过滤的液体培养基，然后将此模制瓶在适当的条件下培养，确认无菌工艺规程的可靠性，提供产品无菌性的可信限度达到可接受合格标准的证据，充分验证无菌生产工艺的可靠性，同时评价生产操作人员的行为规范性。
培养基无菌灌装模拟试验方案
XXXXX制药有限公司培养基无菌灌装模拟试验再验证方案文件编号： YZML101P -09所在车间：冻干粉针车间起草人：日期： 2009年6月25日审核人：日期：2009年7月04日批准人：日期： 2009年7月05日验证方案的起草与审批验证方案的起草验证方案的审批验证进度计划提出完整的验证计划，经验证小组批准后实施，整个验证活动分三个阶段完成。
验证方案目录第一部分：概述 (4)1、验证目的 (4)2、验证概述 (4)3、验证领导小组分工及职责 (4)4、被模拟工艺 (5)5、模拟试验中使用的设备设施 (6)6、培养基的选择 (6)7、微生物培养条件 (7)8、工艺模拟的批量，批次 (7)9、灌装体积、灌装速度及灌装用容器的确定 (7)10、验证最差条件 (7)11、可接受的合格标准 (8)第二部分：试验实施 (9)1、试验实施前的准备工作 (9)1.1 培养基无菌性试验 (9)1.2 培养基促生长试验 (9)1.3 无菌环境控制与监测 (9)2、试验实施过程 (11)2.1厂房、空间清洁 (11)2.2试验相关工序准备 (12)2.3培养基配置、除菌过滤过程 (12)2.4模拟灌装 (12)2.5模拟冻干 (13)2.6轧盖 (13)2.7微生物培养 (13)3、盖胶塞密闭系统挑战试验 (15)4、偏差的处理 (15)5、试验结果分析与评估 (16)6、验证的维护 (17)第一部分：概述1、验证目的评价一个无菌工艺操作能力的最有用的方法之一是工艺模拟，其提供了一个可能影响最终产品无菌的无菌工艺操作变更进行评价的方法，它可以用于鉴别无菌操作工艺中，可以导致产品微生物污染的潜在缺陷，通过模拟无菌冻干粉针的灌装试验，证明冻干粉针灌装过程中所采用的无菌灌装工艺参数和相关的SOP对于防止微生物污染水平达到可接受的合格标准，或提供保证所生产产品的无菌性的可信限度达到可接受的合格标准的证据。
无菌工艺人员的资格和保证，以及验证生产系统的要素（包括厂房、公用系统、设备）和生产过程中工艺变化因素（物料、人员、方法）对产品质量，尤其是无菌结果影响的程度，以证明以后在正常生产条件下能生产出符合规定标准的无菌产品。
培养基模拟灌装试验验证方案
培养基模拟灌装试验验证方案一、研究目的和意义培养基的生产过程中，灌装是一个重要环节。
灌装的准确与否直接关系到培养基的质量和效果。
为了验证培养基灌装的准确性以及提高生产效率，进行培养基模拟灌装试验是必要的。
本文从试验方案的制定、具体步骤和结果分析等方面进行探讨。
二、试验方案的制定1.确定试验目标：验证培养基模拟灌装的准确性和可操作性。
2.选择适当的试验设备：选择一台能够准确模拟真实灌装流程的设备，例如自动灌装机。
3.确定试验参数：确定试验中需要测量和记录的参数，例如灌装速度、灌装量、灌装时间等。
4.制定操作流程：制定灌装试验的具体操作流程，包括设备准备、样品准备、灌装过程、数据采集等。
5.确定试验样品：选择一种常用的培养基作为试验样品，根据生产需求确定灌装量。
三、具体步骤1.设备准备：检查试验设备的工作状态，确保设备正常运行。
2.样品准备：准备试验样品，确保培养基的质量符合规定要求。
3.灌装过程：根据试验方案确定灌装参数，将培养基灌装到目标容器中。
4.数据采集：在灌装过程中记录和采集重要数据，例如灌装速度、灌装量、灌装时间等。
5.重复试验：进行多次试验，以获取可靠的数据并验证试验结果的可重复性。
四、结果分析1.数据处理：整理试验数据，计算平均值、标准差等统计数据。
2.数据分析：对试验结果进行分析，比较不同试验之间的差异和变异程度。
3.结果评估：评估培养基模拟灌装试验的准确性和可操作性，根据试验结果确定是否需要调整灌装参数。
4.结论和建议：根据试验结果提出相应的结论和建议，为实际生产中的培养基灌装提供参考依据。
五、实施方案1.确定试验计划：按照前述步骤制定实施方案，并明确各个步骤的操作要求和注意事项。
2.实施试验：按照试验方案进行试验，并确保每个步骤的操作准确无误。
3.数据分析和结果评估：对试验结果进行数据处理、分析和评估。
4.撰写报告：根据试验结果撰写试验报告，包括试验目的、试验方案、试验结果等内容。
培养基模拟灌装验证方案
培养基模拟灌装验证方案一、背景介绍在微生物实验室中，培养基的灌装是一个重要的实验步骤。
正确的培养基灌装可以保证实验的准确性和可重复性。
因此，为了验证培养基模拟灌装的准确性和精确度，制定一套验证方案是必要的。
二、实验目的验证培养基模拟灌装的准确性和精确度，以确保其符合实验要求。
三、验证方案1.设计验证样本选择不同容器（如试管、烧杯、培养皿）作为验证样本，并准备标准培养基。
2.准备仪器和设备准备一个称量器、一个热源、一个培养基灌装器和一组各种验证样本。
3.确定灌装重量使用称量器称量灌装前和灌装后的每个验证样本的重量，并记录下来。
4.培养基灌装将标准培养基加热至适当温度，在无菌条件下使用培养基灌装器向每个验证样本中加入等量的培养基。
5.测量灌装后重量将每个灌装后的验证样本再次称重，记录下灌装后的重量。
6.计算灌装精度计算每个验证样本的灌装精度，公式如下所示：灌装精度=(灌装后重量-灌装前重量)/灌装前重量×100%7.统计结果将每个验证样本的灌装精度记录下来，并计算平均值和标准偏差。
8.结果分析比较平均值和标准偏差是否在可接受的范围内。
如果平均值接近100%，且标准偏差较小，则说明培养基模拟灌装的准确性和精确度较高。
9.结论根据实验结果，得出对培养基模拟灌装的准确性和精确度的评价，并提出改进建议和措施。
四、改进建议和措施1.定期校准设备：确保培养基灌装器的准确性和精确度，定期进行校准和检验。
2.培训操作人员：培训操作人员掌握培养基灌装的正确方法和技巧，提高实验操作的准确性。
3.优化工艺流程：对于培养基灌装的每个步骤进行优化，优化流程，提高操作效率和质量。
4.质量控制：建立培养基灌装的质量控制体系，制定相关的质量控制标准和标准操作规程，确保每次灌装的准确性和精确度。
五、安全注意事项1.在操作过程中，严格遵守无菌操作规范，确保实验的准确性和可靠性。
2.使用热源时，注意火源安全，避免烧伤或火灾事故的发生。
培养基模拟灌装无菌生产工艺验证方案
培养基模拟灌装无菌生产工艺验证方案一、研究目的及背景无菌生产是制药和食品工业中至关重要的一项工艺。
培养基是无菌生产过程中不可或缺的一部分，它提供了细菌、真菌等微生物的生长所需的营养物质。
因此，为了确保产品质量和安全性，对培养基的无菌灌装工艺进行验证是非常重要的。
本研究的目的是验证培养基的无菌灌装工艺的有效性，以确保生产过程中的无菌状态。
通过验证，可以确定灌装工艺的可行性和合理性，并提供指导和保障无菌生产的稳定性和安全性。
二、研究方法1.确定灌装工艺的关键参数和控制点：包括温度、压力和速度等因素。
通过前期的实验研究和参考相关文献资料，确定灌装工艺的最佳参数设置。
2.建立合适的实验方案：选择合适的微生物作为试验菌株，并使用合适的培养基进行培养。
根据已有的灌装工艺参数，进行一定数量的灌装试验，并尽可能模拟实际生产过程。
3.进行灌装工艺验证试验：根据实验方案，按照一定的时间和数量进行培养基的灌装试验。
同时，进行相应的对照试验，采集样品进行微生物学检验。
4.微生物学检验：采集灌装好的培养基样品，通过无菌条件下培养，观察是否有微生物生长。
并进行定性定量分析，以判断培养基是否被污染。
5.数据分析和结果评估：根据实验结果，对培养基的无菌灌装工艺进行评估。
比较实验组和对照组的差异，并统计相关数据，计算灌装工艺的合格率和不合格率。
6.结果报告和验证方案调整：将实验结果进行总结和分析，撰写验证方案报告。
根据结果对灌装工艺进行调整和改进，并制定相应的控制措施。
三、实施计划和进度安排1.研究期限：本研究计划为期三个月。
2.实施计划：-第一周：搜集相关文献资料，确定研究目的和方法。
-第二周：设计实验方案，确定试验菌株和培养基。
-第三周至第五周：进行实验，进行灌装试验并采集样品。
-第六周至第七周：进行微生物学检验，观察和分析实验结果。
-第八周：数据分析和结果评估，撰写验证方案报告。
-第九周至第十二周：根据结果调整灌装工艺，并制定相应的控制措施。
培养基模拟灌装方案..
******药业有限公司验证方案****生产线培养基灌装小组主要成员及职责根据《确认与验证管理规程》规定，组织成立***培养基灌装验证小组，验证小组成员及职责如下表：目录一、概述 (5)1.验证原因 (5)2.验证原理 (5)二、验证目的 (5)三、参考文件 (5)1.参考标准 (5)2.公司规程 (6)四、风险评估 (6)五、验证范围 (13)六、验证计划 (13)七、方案培训 (13)八、验证可接受标准 (13)九、验证内容 (14)1.配制 (14)2.冷藏、除菌过滤 (14)3.洗瓶 (15)4.灌封......................................................... 错误！未定义书签。
5.环境及人员卫生监测（动态） (17)6.培养 (17)7.培养基灌装后清洁确认......................................... 错误！未定义书签。
十、漏项与偏差处理 (19)十一、再验证周期 (19)十二、确立文件 (20)十三、附件 (20)附件1：....................................................... 错误！未定义书签。
一、概述1.验证原因公司****按照2010版GMP 附录1《无菌药品》的要求进行设计，洁净区级别分为A 级、B 级、C 、级、D 级，该线用于小容量注射剂非最终灭菌产品（****）生产使用。
现按2010版GMP 附录1要求对**生产线进行产品培养基灌装验证，以考察该线的无菌保证水平。
本次为第四次培养基模拟灌装（上次验证报告编号R.4-001/2015），故只进行一个批次的验证活动。
验证关键生产工艺流程图如下：将培养基暴露于设备、容器密封系统的表面和关键环境条件中，并模拟实际生产完成工艺操作。
对装有培养基的密闭容器进行培养以检查微生物的生长并评价结果，确定实际生产中产品污染的可能性。
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培养基模拟灌装方案******药业有限公司验证方案****生产线培养基灌装小组主要成员及职责根据《确认与验证管理规程》规定，组织成立***培养基灌装验证小组，验证小组成员及职责如下表：方案会签及审批目录一、概述 (9)1.验证原因 (9)2.验证原理 (10)二、验证目的 (11)三、参考文件 (11)1.参考标准 (12)2.公司规程 (12)四、风险评估 (14)五、验证范围 (27)六、验证计划 (27)七、方案培训 (28)八、验证可接受标准 (28)九、验证内容 (29)1.配制 (29)2.冷藏、除菌过滤 (31)3.洗瓶 (32)4.灌封 (34)5.环境及人员卫生监测（动态） (37)6.培养 (39)7.培养基灌装后清洁确认 (41)十、漏项与偏差处理 (44)十一、再验证周期 (44)十二、确立文件 (45)十三、附件 (45)附件1： (46)一、概述1.验证原因公司****按照2010版GMP附录1《无菌药品》的要求进行设计，洁净区级别分为A级、B级、C、级、D级，该线用于小容量注射剂非最终灭菌产品（****）生产使用。
现按2010版GMP附录1要求对**生产线进行产品培养基灌装验证，以考察该线的无菌保证水平。
本次为第四次培养基模拟灌装（上次验证报告编号R.4-001/2015），故只进行一个批次的验证活动。
验证关键生产工艺流程图如下：2.验证原理将培养基暴露于设备、容器密封系统的表面和关键环境条件中，并模拟实际生产完成工艺操作。
对装有培养基的密闭容器进行培养以检查微生物的生长并评价结果，确定实际生产中产品污染的可能性。
对于失败的验证进行菌种分析并调查，确认并解决可能造成失败的原因后，重新进行验证。
3.验证的先决条件参与培养基验证的人员经过培训。
涉及培养基灌装试验使用的配液系统、冷藏系统、除菌过滤系统、灌封系统、洗瓶机、杀菌干燥机、空调系统、水系统、压缩空气系统、纯蒸汽系统、脉动真空灭菌器均确认合格。
用于培养基灌装试验使用培养基具备合格报告。
涉及培养基灌装试验使用的配液系统、冷藏系统、除菌过滤系统、灌封系统、洗瓶机、容器具清洁验证均合格。
用于培养基灌装试验使用设备、系统清洁检查项目的检验方法验证合格，取样方法验证合格。
各关键设备、系统及方法验证报告见附件1.二、验证目的1.通过该工艺验证活动证明小容量注射剂生产线（三）采用既定的无菌生产工艺能保证产品的无菌要求；2.通过该工艺验证活动证明无菌操作相关人员资格，降低人员带入无菌的风险；3.通过该工艺验证活动确保生产符合现行GMP法规要求。
三、参考文件1.参考标准2.公司规程运用失效模式风险管理工具，对培养基模拟灌装进行风险评估，确认本次验证活动主要项目及验证重点。
1.风险评估标准总风险评估系数（RPN=S×P×D）2.风险点及评估3.风险评估经风险评估，共计风险项15项，低风险项2项，中风险项4项，高风险项9项，极高风险项0项。
按风险评估结果进行本次培养基灌装验证活动，并确认所采取的风险控制措施有效。
根据风险评估确认的验证项目涉及的验证条件如下：3.1培养基选择首先培养基支持微生物生长的菌谱范围应宽，能促进革兰氏阳性、革兰氏阴性、酵母菌和霉菌的生长；其次培养基应澄明，便于观察由于污染导致的混浊和沉淀现象。
我公司已确定该生产线只用于参附注射液、生脉注射液的生产，该两个品种均不充氮，故培养基选取需氧培养基（大豆胰蛋白胨肉汤培养基）。
在培养结束后进行微生物促生长挑战试验。
根据我公司历年对环境监控和无菌检查中发现的菌均为普通菌，因此培养微生物促生长挑战试验选取药典规定菌种。
促菌生长试验的接种量应不超过 100CFU。
如促生长试验失败，应进行调查并重复培养基灌装试验。
3.2运行试验次数及频率根据《药品GMP指南》（无菌药品）要求，生产线初始验证时，培养基灌装应进行至少3批次，以确保结果的一致性和有效性。
初次验证后，为了评估无菌工艺的受控情况，每条生产线的培养基灌装每半年应进行一次，因本次为再验证故只进行一批次验证。
3.3规格选择***生产线可进行10ml、20ml规格的生产，初次验证时进行两次最大规格容器（20ml）和一次最小规格容器（10ml）的灌装挑战。
在以后的周期性半年度灌装可以轮换，每次挑战一种规格，本次验证10ml规格。
3.4运行持续时间根据《药品GMP指南》（无菌药品）要求，培养基灌装操作的持续时间是方案设计时必须考虑的重要问题。
尽管最准确方法是模拟全批量及全批量的操作时间，因为它最能反映实际生产运行，但也可有其它合理并适当的模式。
持续时间并不一定与一个完整批的实际生产操作时间相同。
根据我公司情况一批次灌封生产的最长时间为不超过****小时，综合考虑生产操作、各种干扰模式、实际无菌操作情况，决定本次培养基灌装操作的持续时间为**小时/批。
3.5干扰设计/最差条件设计培养基灌装必须模拟所有正常生产中的活动，体现最差条件的原则,如下表：表01 干预事件设计表02 干预时间设计及计算3.6 灌装体积根据经验每只容器的灌装体积不少于总容积的1/3，同样，灌装体积也不宜过大既要考虑到瓶倒转或旋转时，培养基能充分接触到容器和密封件的内表面，又要保证容器内有足够的氧气支持微生物生长。
本次培养基每支灌装体积按10.5ml灌装。
3.7运行速度小容量生产线（三）可进行10ml、20ml规格的生产，各规格灌封速度为20ml规格＜10ml规格。
各规格灌封速度均固定，故本次培养基灌装速度，按规格对应速度执行。
3.8批量3.8.1我公司参附注射液批量3.8.2本次培养基灌装批量选择模拟的批次量应足够大，以模拟正常生产的条件并正确评估常规生产的污染风险。
模拟灌装的瓶数基于具体工艺的污染风险，并应足以模拟正常生产那些有代表性的操作。
我公司小容量（三）采用进口洗、烘、灌设备（博世）自动化程度较高，灌封区与操作区隔离，没有人员直接干扰，其工艺设计所致的污染概率比较低，我公司注射剂为双班生产，为更好的反应两个班次灌封过程污染状况，结合人为干扰时间、灌封速度计算批量如下：根据上述计算，本次培养基批量定为90万ml/批、10ml 规格为约90000支/批。
3.9环境条件及监测培养基灌装试验的环境条件应充分体现生产操作的实际情况，对于环境最差条件的挑战需在工艺允许的苛刻条件范围内对环境受干扰程度，如生产现场人员最多、生产活动频率（人员走动）最高的挑战。
在培养基灌装过程中也应进行环境监测，灌封A级区、B级区采取在线监测包括尘埃粒子、沉降菌、浮游菌、表面微生物（在进行干预时监测结果应做明确说明，以区别于正常生产情况。
），同时对人员卫生进行监测，包括手指、袖口微生物监测（采用接触碟取样）。
3.10 参与人员根据《药品GMP指南》（无菌药品）要求，所有被授权在生产时进入无菌灌装间的人员，包括观察人员和维修人员，每年至少应参加一次培养基灌装试验。
所有实际生产中将在关键区域进行操作的人员都应参加每次的培养基灌装。
参与人员应按常规生产的职责模拟与其相关的活动。
参与培养基灌装试验人员包括操作人员、QA人员、计量人员、维修人员，所有参与培养基灌装的人员应当经过适当培训以保证他们对方案和实际实施有足够的了解，生产操作人员及现场QA人员每次培养灌装均需参加，验证QA、计量人员及设备维修人员每年至少参加一次。
3.11容器的完整性测试我公司安瓿采用高温熔封，采取灭菌后抽真空检漏，公司正调研高压放电检漏设备，本次不进行容器的完整性测试，如果培养后出现长菌，经外观检查无法判定为破损原因引起时需采用抽真空检漏的方式予以排除。
3.12培养基灌封后系统、容器具的处理在完成1批次培养基灌封后，接触过培养基的系统、容器均应经过清洁，并经确认合格后方可用于生产产品。
3.13培养与检查培养温度先在20-25℃最少培养7 天，然后在30-35℃的范围继续培养 7 天。
每天观察温度，并且第3天时人工翻动培养基以保证培养基液体与整个安瓿内壁充分接触，更充分的反应污染状况。
每个培养周期到期后由灯检人员对样品进行逐个目视检查。
检查过程由QA人员负责观察、监督。
在检查中，所有被怀疑受到污染的样品，应立即交给微生物专业人员进行鉴定处理。
在培养过程中，任何发现损坏的样品也应列入培养基灌装的批记录数据中。
如果要将这类已培养的样品从最后的结果判定计算中剔除，则必需充分说明理由，并在培养基灌装报告中对偏差做出解释。
假如难以判断微生物污染是由损坏引起还是本身就存在，则应进行调查以确定原因。
3.14培养周期结束后培养基处理培养周期结束后培养基应按《培养基管理规程》（P.ZL.103-010）进行销毁。
五、验证范围本验证方案适用于小容量注射剂生产线（三）注射剂无菌生产工艺培养基模拟灌装验证活动。
验证涉及设备、仪器、培养基统计见附件1；验证取样计划见附件2。
六、验证计划实施本方案的所有人员均应接受本文件的培训，培训采取分级培训，由确认组负责培训至小组成员级，各小组成员负责培训至相应班组级（操作人员、QA人员、QC人员、设备人员）培训记录见附件3。
八、验证可接受标准按照《药品生产质量管理规范2010版》附录无菌药品第47条相关规定：培养基灌装容器的数量应当足以保证评价的有效性。
培养基灌装容器的数量应当足以保证评价的有效性。
批量较小的产品，培养基灌装的数量应当至少等于产品的批量。
培养基模拟灌装试验的目标是零污染，应当遵循以下要求：（一）灌装数量少于5000支时，不得检出污染品。
（二）灌装数量在5000至10000支时：有1支污染，需调查，可考虑重复试验；有2支污染，需调查后，进行再验证。
（三）灌装数量超过10000支时：有1支污染，需调查；有2支污染，需调查后，进行再验证。
（四）发生任何微生物污染时，均应当进行调查。
综合上述标准，本次验证数量定为每批约90000支（10ml规格），其污染数不得超过1支。
九、验证内容本次验证模拟**生产线在工艺允许最差条件下进行1批10ml规格培养基的灌装（90万ml/批）。
1.配制评价与小结:评价人：日期：复核人：日期：2.冷藏、除菌过滤μm 聚砜先后串联除菌过滤，待灌封。
最差条件模拟：容器具、除菌过滤系统按相关SOP 要求进行清洁消毒及储存，储存时限超过日常生产状态。
容器具、除菌过滤系统清洁灭菌后储存时间**小时。
评价与小结: 3.洗瓶评价人： 日期： 复核人： 日期：评价与小结:评价人：日期：复核人：日期：4.灌封评价与小结:评价人：日期：复核人：日期：5.环境及人员卫生监测（动态）评价与小结:评价人：日期：复核人：日期：6.培养评价与小结:评价人：日期：复核人：日期：7.培养基灌装后清洁确认评价与小结:评价人：日期：复核人：日期：十、漏项与偏差处理按照以上方法进行的确认所规定的要求和实际结果进行对比，在确认过程中出现的不符合要求的情况，应及时报告验证小组长，验证小组长组织进行分析，找出原因经验证小组讨论，并形成处理方案。