HCV感染-抗病毒治疗进展

便利
已经来临？
NS3/4A蛋白酶
❖ 由NS3氨基末端180个氨基酸及辅助因子NS4A组成的异源 二聚体
❖ NS3/4A SP在病毒多聚蛋白前体的加工成熟作用重要
❖ 在4个连接区域切割多聚蛋白前体: NS3/NS4A、NS4A/NS4B、 NS4B/NS5A、NS5A/NS5B
❖ NS3/4A SP抑制细胞内抗病毒因子IRF-3的活性
NS3/4A蛋白酶抑制剂
❖ 第一代：Telaprevir（Vertex）、Boceprevir（默克）
❖IL28B基因编码IFN-3，为Ⅲ型干扰素， 位于19号染色体上，属于IFN-λs家族 ❖IFN-λ通过JAK-STAT信号途径， 诱导 STAT1 和STAT2 的磷酸化,使ISGF3复合 物产生，且使2‘，5 ’-寡腺苷酸合成 酶(OAS)基因家族和MxA蛋白的表达明显 提高，发挥抗病毒效应 ❖基因多态性与 GT1 感染时干扰素+利巴 韦林治疗的SVR存在显著相关
2013EASL指南推荐的GT1,4型RGT策略
2014WHO指南推荐的GT1,4型RGT策略
2013EASL指南推荐的GT2,3,5,6型RGT策 略
2014WHO指南推荐的GT2,3,5,6型RGT策略
影响治疗应答的宿主因素：IFNL3和IFNL4, 等
干扰素λ3（IFNL3， 又称 IL28B）
Nat Genet . 2013 February ; 45(2): 164–171.
急性丙肝的抗病毒治 疗
HEPATOLOGY 2014;59:2101-2109
间接抗病毒药物的毒 副作用
❖ 22-65% 的患者会经历严重的副作用
❖ 流感样症状
血液学不良反应
发生频率和严重程度
❖ 贫血、中性粒细胞减少、血小乏力 板减少
干扰素
宿主在感染时产生的蛋白
利巴韦林
口服鸟苷类似物
抗病毒、抗增殖及免疫调 节
对数种RNA 及DNA 病毒具 有抗病毒活性
与其受体结合（尤其是Ⅰ 型干扰素）诱导细胞表达 大量干扰素激活相关基因， 触发广泛细胞抗病毒效应
抗HCV具体机制尚不清楚
抑制病毒复制 消耗细胞内 GTP 免疫调节效应 诱导病毒突变
NATURE| Vol 461| 17 September 2009
NATURE| Vol 461| 17 September 2009
影响治疗应答的宿主因素：IFNL3和IFNL4, 等
干扰素λ3（IFNL3，
又称 IL28B）
❖ IL28B基因编码IFN-λ3，为Ⅲ型干扰 素，位于19号染色体上，属于IFNλs家族
Hadziyannis S, et al. Ann Intern Med 2004; 140: 346-55.
抗病毒治疗方案的优 化
优化
•48W固定疗程
•基因型 •EVR
更优化
•基因型 •治疗期间的病 毒学应答 •HCV载量
2013EASL指南：
应HCV基因型检测，以确定治疗方案、RBV剂量和疗程 应用蛋白酶抑制剂的三联方案前，要明确HCV基因亚型1a/1b检测
❖ 聚乙二醇干扰素α联合利巴韦林是长期以来治疗 HCV 的标准方案
70
60
50
40
30
20
10
6
0 干扰素
24 周 *ITT 分析 1998 年
13
干扰素 48 周 1998 年
41
干扰素 + RBV 1998 年
75 取得
EVR
61
并坚
持全
量的
病人
39
Pegasys Pegபைடு நூலகம்sys Pegasys
❖ 乏力 ❖ 抑郁
流感样症状
抑郁/焦虑症状
❖ 自身0 免疫病2 及甲4状腺功6 能障碍8 。 10
12
干扰素治疗时间(周)
❖ 即使是控制很好的临床试验，也有 9-15%
HCV生命周期
HCV基因组、蛋白产物和抑制剂
❖ 在过去的 10-15 年
间，HCV 的体外培
养系统为发展直接
抗病DA毒A药：物丙提供肝了抗病毒治疗的春天
干扰素λ4（IFNL4）
❖与 HCV 的自发清除下降相关 ❖与干扰素+利巴韦林的应答相关 ❖与Telaprevir+聚乙二醇干扰素+利巴 韦林增加持续病毒学应答相关 ❖无干扰素方案预测价值可能会大大削 弱
❖ Sofosbuvir+Ledipasvir 的 ONESTAR 研究，无论是否与利巴 韦林联用，85% 的患者携带不利 的 IFNL3 基因型，但 100 名患 者中仅有 2 例没有获得SVR
2000 年 + RBV + RBV 2002 年 2002年
影响治疗应答的因素
影响治疗应答的病毒因素：基 因型
❖ HCV 有 7 个基因型（GT）67 个亚型 ❖ GT1-4 临床常见， GT7 罕见
❖ 基因型与自然史相关 ❖ GT3 较 GT1 清除率高 ❖ GT3 与肝脏脂肪变性关系密切
❖ 基因分型主要用于规划治疗方案和疗程 ❖ GT2 或 GT3 患者（治疗 24 周）的持续病毒学应答率为 66-80% ❖ GT1 或 GT4 患者（治疗 48 周）为 45%
HCV感染的自然史
❖ HIV 共同感染、酗酒、肝脂肪变性，进展为肝硬化、肝癌速度更快
HCV感染的抗病毒治疗
❖ 治疗目标：获得持续病毒学应答，意味着 HCV 再活动及进展为肝硬化、肝细胞癌的风险降低 ❖ HCV RNA 水平变化是 HCV 治疗指示预后最重要的因素
2011EASL指南
间接抗病毒药—干扰素和利巴韦林
HCV感染：抗病毒治疗进展
HCV感染的流行率
❖ HCV全球感染率约为3%,感染者1.8亿人，导致死亡35万/年（WHO数据）
WHO2014丙肝指南
HCV感染的筛查
HCV感染的发病率
❖ 大多数 HCV 感染者无 明显临床症状, 估计其 发病率存在困难
❖ 美国，仅有约50% HCV 感染者接受检测并得到 诊断
❖ IFN- λ通过JAK-STAT信号途径， 诱 导STAT1 和STAT2 的磷酸化,使 ISGF3(IFN-stimulated gene factor 3)复合物产生，而且使2 ‘， 5 ’-寡腺苷酸合成酶(OAS)基因家 族和MxA(也称Mx1)蛋白的表达明显 提高，发挥抗病毒效应
❖ 基因多态性与 GT1 感染时干扰素+ 利巴韦林治疗的SVR存在显著相关