达托霉素介绍

禁忌：过敏
妊娠分级： B级 哺乳： 慎用 药物过量：透析可清除 血透：4小时可清除15%，高通量透析会增加清除量 腹透：48h可消除11%
说明书
不良反应
复杂性皮肤感染 不良反应发生率＞2% 金黄色葡萄球菌血症/心内膜炎 不良反应发生率＞5%
说明书
药物相互作用
• 协同作用（体外研究） – 氨基糖苷类 – Β-内酰胺类药物 – 利福平 • 不是细胞色素P450的阻滞剂或诱导剂
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• 非FDA批准的适应症：脾脓肿、外科伤口感染、肝脓肿、急性骨髓炎、慢性骨 髓炎、糖尿病足感染、社区获得性的脓毒性关节炎
药理作用
膜电位迅速去极化，抑 制蛋白、DNA、RNA合 成，造成细胞快速死亡
• 达托霉素具有独特的抗菌机制,即“分步作用”模式 • 第1步:当有游离钙离子存在时,达托霉素结合到G+菌的细胞膜上,其亲 脂尾不可逆地插入细胞膜中; • 第2步:通过寡聚化作用,达托霉素的亲脂尾在细菌细胞膜上起“离子通 道”的作用; • 第3步:细菌细胞内的钾离子(可能还有其他离子)通过该“离子通道” 大量外流,因而细菌细胞迅速除极,继而失去合成DNA、RNA及大分子蛋 白质的能力,导致细菌死亡。
• • • • 虽然细菌被杀死,但并未溶菌,因此引起炎性反应的活性最小。 达托霉素的杀菌作用速度快且具浓度依赖性。 由于其独特的作用机制,使其与其他抗生素无交叉耐药性。 对生长期和稳定期的细菌均有杀菌作用。
从天然产物到药物——达托霉素的发展历程，国外医药抗生素分册2009年第30卷第2期·
抗菌活性
• 体外活性：很强的广谱抗革兰阳性菌的活性，但对革兰阴性菌无效。
– – – – 葡萄球菌：包括MRSA、MRSE 链球菌：包括青霉素敏感和耐药的肺炎链球菌、化脓性链球菌、无乳链球菌和草绿色链球菌 肠球菌：包括万古霉素敏感和耐药的菌株 艰难梭状芽胞杆菌和痤疮丙酸杆菌
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体内活性:
– – – – – 艰难梭菌引起的仓鼠大肠验证模型，达托霉素比万古霉素强100倍 MRS引起的大鼠心内膜炎，优于万古霉素 金葡菌与肠球菌引起的小鼠骨感染，有效 肺炎链球菌和耐喹诺酮菌株引起的家兔脑膜炎模型，较好 肺炎链球菌引起的支气管肺泡肺炎模型，无效 由于肺部气道具有独特组织构造，其含有复杂的
蛋白和脂类混合物构成的表面活性剂，它们的存 在大大降低了达托霉素的疗效。
源自文库
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注意：
– MRSA和VRSA的耐药机制是兼容的，这2种强大的耐药机制组合使万古霉素在将来也可能 会被淘汰。 – 达托霉素在无钙离子的条件下几乎不具有抗菌活性，而在钙离子浓度为50 mg／L(为在人 血清中的正常浓度)时达到最大抗菌活性。注意血钙正常。
从天然产物到药物——达托霉素的发展历程，国外医药抗生素分册2009年第30卷第2期·
用 法
• 规格：0.5g （1780元/支，非中标药物，自费） • 用法： – 0.5g+10ml NS 静脉注射（ 2分钟） – 0.5g+50ml NS ivgtt（30分钟） • 剂量：
说明书适应症 正常剂量（＞ 肾功能不全（＜30ml/min， 30ml/min） 包括血液透析和CAPD）* * 4mg/kg· 24h 7-14天 4mg/kg· 48h 2-6周* 6mg/kg· 48h
不良反应
• 最常见：为胃肠道紊乱、注射部位反应、发热、头痛、失眠、晕眩和皮疹等。胃肠道反
应主要是其对肠道菌群的影响所致。
• 罕见
– – – – – 速发过敏反应/超敏反应 肌病和横纹肌溶解：肌痛、肌无力、CPK↑（＞1000或5倍）、肾功能↓，剂量相关 嗜酸粒细胞性肺炎：有报道2-4周出现，发热、咳嗽、气短、呼吸困难。 周围神经病变 国际标准化比值（INR）升高/凝血酶原时间延长
复杂性皮肤感染 金黄色葡萄球菌菌血症及伴 6mg/kg· 24h 发的右侧感染性心内膜炎
* 超过28天安全性数据有限 * * 如可能，应在血液透析后再给予本品
肝功能不全：4mg/kg qd（ABX指南）
例：90kg 感染心内膜炎菌血症（MRSA）患者，男，27岁，肾功能正常。 6×90=540mg 实际给药：500mg qd + 50ml NS ivgtt （30min） 说明书
• 一项回顾性观察，美国，1160 例中49 例被确诊为感染性心内膜炎 – 31例(63% ) 有效 – 4例( 8%)无效 – 14例患者( 29%)无法评价 一项感染性心内膜炎比较 – 120例达托霉素 – 115例标准疗法（ β内酰胺类或万古霉素+庆大霉素） – 结果：
• • • • • • • 有效性：疗效相当 MRSA所致的感染性心内膜炎：达托霉素的成功率高于标准疗法 MSSA所致的感染性心内膜炎：达托霉素的成功率略低于标准疗法 MSSA 及MRSA 合并感染：达托霉素的成功率与标准疗法相当 安全性： 达托霉素肌酸激酶水平升高的患者数多于接受标准疗法的患者 标准治疗的患者中,肾功能损坏的患者数,远远超过接受达托霉素
药代动力学
•线性代谢 •非时间依赖性 •3天达稳态波谷浓度
•动物研究口服吸收差 •Cmax（血药浓度峰值）：58mcg/ml,药时曲线下面积494mcg hr/ml •分布：Vd（表观分布容积）=0.096L/KG；不透过血脑屏障（动物）。骨组织透过性差 （动物） •蛋白结合率：92% •代谢/排泄：主要以药物原型自肾脏排泄（78%），极少量代谢为无活性代谢产物。 •半衰期：8.1h
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感染性心内膜炎治疗新药———达托霉素,中 国 临 床 药 理 学 杂 志 第26卷 第6期 2010年6月(总第128期)
手术指征
协和住院医师手册 第二版
– 2003年，FDA批准：复杂皮肤和软组织感染 – 2005年，FDA批准：金黄色葡萄球菌感染的菌血症和心内膜炎 – 2007 年在中国开发和销售
• 目前尚未批准系统用药。
适应症进展
• 复杂皮肤和软组织感染(包括创伤感染、脓疮、感染性糖尿病和非糖尿病溃疡等)与标准 治疗法(万古霉素、苯唑西林或萘夫西林)疗效相当。2003年，FDA批准达托霉素治疗上 述适应证。 在对金黄色葡萄球菌感染的菌血症和心内膜炎的临床治疗中，达托霉素的治愈率与庆 大霉素或青霉素+万古霉素联用的标准疗法相当。2005年，FDA批准达托霉素治疗上述 适应证。 开展了评价达托霉素对社区获得性肺炎住院患者疗效的Ⅲ期临床试验，未发现其疗效优 于头孢曲松，因此不能作为治疗肺炎的药物(达托霉素在治疗肺内感染时由于表面活性剂 的存在而降低其疗效)。 对于复杂性尿路感染的Ⅲ期临床研究结果显示其与环丙沙星疗效相当，但是由于试验样 本过小而不具有统计意义，需要进行进一步的研究。
ABX指南
肾功能不全患者的药代动力学
•肥胖：不用调整剂量 •儿童：＜18岁无数据 •老人：无调整剂量的依据，＞65岁有效率低，不良反应高
感染性心内膜炎-天然瓣膜-培养阳性
桑德福抗微生物治疗指南 43版
感染性心内膜炎-天然瓣膜-培养阳性
桑德福抗微生物治疗指南 43版
治疗感染性心内膜炎的临床研究
达托霉素介绍
达托霉素
• 属于环状脂肽抗生素，分子式1620.67。玫瑰孢链霉菌+正癸酸 • 20世纪80年代末由美国礼来公司发现。1997年cubist制药 公司从礼来公司获得了达托霉素的全球独家开发、生产及 销售权。经过6年的研发，2003年美国FDA相继批准了达托 霉素注射剂（商品名: Cubicin 克必信）。