15第十五章 黏膜免疫
医免答案
第一章绪论[参考答案]一、名词解释1．免疫：是指机体接触抗原性异物后所发生的一种在本质上属于生理性的反应。
其作用是识别和排除抗原性异物，以维持机体的生理平衡和稳定。
在正常情况下，对机体是有利的；但在某些情况下，则对机体产生有害的反应。
2．免疫防御：是机体排除外来抗原性异物的一种免疫保护功能。
该功能正常时，机体能抵抗病原体的入侵并清除已入侵的病原体及有害的生物性分子；在异常情况下，反应过高会引发超敏反应，反应过低或缺如可发生免疫缺陷病。
3．免疫监视：是机体免疫系统及时识别、清除体内突变细胞和病毒感染细胞的一种生理功能。
若该功能失调，可导致肿瘤的发生，或因病毒不能清除而出现病毒持续性感染。
4．免疫自稳：是机体免疫系统维持内环境稳定的一种生理功能。
正常情况下，免疫系统能及时清除体内损伤、衰老或变性的细胞或抗原抗体复合物，而对自身成分不发生免疫应答，处于免疫耐受状态；若免疫耐受功能失调，则可导致自身免疫性疾病。
二、填空题5．免疫器官免疫细胞免疫分子6．免疫防御免疫自稳免疫监视7．超敏反应免疫缺陷病8．Jenner 天花9．白喉抗毒素诺贝尔医学10．血清蛋白电泳抗体γ-球蛋白11．四肽链二硫12．克隆选择三、选择题13．DBEAB 18．DA EB E 23．D 24．C 25．A 26．E四、问答题1．免疫是指机体识别“自身”与“非已”抗原，对自身成分形成天然免疫耐受，对非已抗原发生排斥作用的—种生理功能。
正常情况下，对机体有利；免疫功能失调也会产生对机体有害的反应和结果。
免疫系统主要包括三大基本功能：(1)免疫防御：是机体防御病原微生物和外来抗原性异物侵袭的一种免疫保护功能，即通常指的抗感染免疫。
在异常情况下，如果防御反应过分强烈，引发超敏反应，反应过低(或缺如)则表现为易受感染或免疫缺陷病。
(2)免疫自稳：是机体免疫系统维持内环境稳定的一种生理功能。
正常情况下，免疫系统能及时清除体内损伤、衰老、变性的细胞或抗原抗体复合物，而对自身成分不发生免疫应答，处于免疫耐受状态；若免疫耐受功能失调，则可导致自身免疫性疾病。
粘膜免疫
肠道黏膜免疫抗寄生虫感染机制
胃肠道中不同的抗原诱导黏膜免疫反应或免疫耐受
黏膜免疫阻止机体对肠道正常菌群产生免疫应答
黏膜组织中DC的表型和功能
黏膜淋巴细胞归巢的分子调控机制
sIgA局部抗感染的免疫的主要机制
粘膜免疫
(Muc系统的组成 二、粘膜免疫系统的功能特征 三、粘膜免疫应答及其调节 四、粘膜免疫的意义
粘膜免疫系统的分布
胃肠道粘膜免疫系统
艰难梭菌入侵胃肠道
黏膜固有层和肠上皮层中的弥散免疫细胞
M细胞从肠腔摄取抗原、跨上皮转运至DC而活化T细胞
免疫耐受
均可诱导免疫耐受
T细胞耐受 低剂量Ag 持续时间长
B细胞耐受 大剂量Ag 持续时间短
TI-Ag 大剂量引起耐受
TD-Ag 大剂量小剂量均可引起耐受
2、抗原的性状（小分子、可溶性、非聚合单体物质、与机体遗传 背景接近的物质易诱导免疫耐受）
小分子可溶性、单体分子Ag易诱导免疫耐受 大分子颗粒性、多聚体分子Ag易诱导免疫应答
.
4、抗原决定簇
一些Ag决定簇能刺激Ts活化，引起免疫耐受； 另一些Ag决定簇能刺激Th活化，引起免疫应答。 如：鸡蛋溶菌酶（hen egg lysosome，HEL） N端的氨基酸表位 Ts活化，引起免疫耐受 C端的氨基酸表位 Th活化，引起免疫应答
二、宿主因素与免疫耐受
（一）宿主的发育程度与年龄 免疫系统越成熟，就越不容易形成耐受。 胚胎期最易诱导耐受，新生期次之，成年期最难。
.
二、获得性免疫耐受现象
Medawar(1953) 的实验证实：胚胎 期或新生期可诱导免疫耐受
黑CBA小鼠骨髓→胚胎期或新生白A系小 鼠
↓ 8周后移植CBA小鼠皮肤→移植成功
.
获得性耐受
CBA
.
二、后天接触抗原导致的免疫耐受
(一)抗原因素
1、抗原的剂量（过高、过低）
太低 不足以激活T和B细胞
太高 诱导Ts细胞活化
.
一、免疫耐受
免疫耐受（Immunological tolerance ）：对 抗原特异应答的T细胞与B细胞，在抗原刺激 下，不能被激活，不能产生特异免疫效应细 胞及（或）特异性抗体，从而不能执行正免 疫应答的现象，具有免疫特异性
天然耐受 获得性耐受
.
天然耐受
一、天然免疫耐受现象 Owen（1945）首 先报道，异卵双胎小 牛在胚胎期胎盘血管 融合，出生后，双方 均含有对方不同血型 的红细胞而不排斥。
黏膜免疫
当前常用OPV，俗称“糖丸”
改良型高效价廉IPV
口服减毒活疫苗的弊病
一、减毒活疫苗的不良反应。极少数人接种后会发生类似小儿麻 痹症的肢体瘫痪。这种接种脊灰减活疫苗后发生的肢体瘫痪，被 称为疫苗相关麻痹。据世界卫生组织估计，接种脊灰减活疫苗后 发生疫苗相关麻痹的概率是1/25万左右。
二、减毒活苗返毒。活的疫苗病毒在某些免疫缺陷者体内以及在 外环境中有基因突变的可能，突变后的疫苗病毒会返祖为致病力 强的脊灰病毒，对易感人群造成威胁。这种由疫苗病毒返祖的脊 灰病毒被称为“疫苗衍生病毒”（VDPV）。从长远的角度，人类 如果想要像消灭天花一样通过预防接种消灭脊灰，必须停止使用 脊灰减活疫苗。因为只要还在使用脊灰减活疫苗，疫苗衍生病毒 的阴影就挥之不去，就永远没有可能消灭脊灰。
抗原的摄取和提呈：M细胞，EC，DC和MΦ B、T细胞致敏 淋巴细胞归巢 / 共同黏膜免疫系统：致敏B、T细胞通过
淋巴管离开淋巴组织，经胸导管进行血液循环，达全身 黏膜组织，B细胞定居分化为IgA浆细胞 IEL和LPL的免疫应答
sIgA占黏膜组织产生的 所有抗体的80%以上。
sIgA 的功能
阻抑黏附作用 免疫排除作用 中和毒素 中和病毒 促进天然抗菌因子
三、疫苗应用
常见人类口服使用的黏膜疫苗
口服脊髓灰质炎疫苗 口服轮状病毒疫苗 口服霍乱弧菌疫苗
预防兽医应用
鸡新城疫疫苗 鸡传染性法氏囊病活疫苗
脊髓灰质炎(poliomyelitis)
是由脊髓灰质炎病毒引起的急性消化道传染病 以隐性感染多见 临床表现轻重悬殊，主要表现发热、咽痛及肢体疼痛；
一、粘膜免疫系统的构成
（一）黏膜上皮组织及其分泌物
生理屏障功能 在sIgA分泌中的作用 在黏膜免疫细胞的发生、分化及定居中作用 抗原提呈功能 在炎症反应中的作用
黏膜免疫系统
粘膜免疫系统（Mucosal immune system,MIS）是指广泛分布于呼吸道、胃肠道、泌尿生殖道粘膜下及一些外分泌腺体处的淋巴组织，是执行局部特异性免疫功能的主要场所。
1简介粘膜免疫系统是机体整个免疫网络的重要组成部分，又是具有独特结构和功能的独立免疫体系，它在抵抗感染方面起着极其重要的作用，粘膜表面与外界抗原（比如食物、共生菌、有害病原体等）直接接触，是机体抵抗感染的第一道防线。
而且，实验证明，通过粘膜免疫后，粘膜局部的抗体比血清抗体出现的早、效价高且维持时间长。
粘膜免疫系统构成了机体的第一道防线，它可以将外来病原微生物或其他外来抗原在侵入机体组织之前被消灭，不至于对机体组织造成损伤。
现将动物粘膜免疫系统作一简要概述，错误和不足之处请读者指正。
2构成与功能粘膜免疫系统由肠粘膜相关淋巴组织（GALT）、支气管粘膜相关淋巴组织（BALT）、眼结膜相关淋巴组织（CALT）和泌尿生殖道粘膜相关淋巴组织（UALT）四部分构成，它们在抗病毒免疫反应中起着非常重要的作用。
粘膜免疫系统主要由粘膜结合淋巴组织（MALT）构成。
所谓粘膜结合淋巴组织，即沿着呼吸道、消化道、泌尿生殖道粘膜上皮及某些外分泌腺（哈德氏腺、胰腺、乳腺、泪道、唾液腺分泌管等）分布并广泛存在于上皮下的淋巴组织，是粘膜接触并摄取抗原和最初免疫应答产生的部位。
粘膜免疫系统担负着哨兵的责任，区分无害与有害以决定是放过去（耐受）还是拦下来（免疫反应）。
粘膜免疫系统主要是通过产生分泌型IgA（sIgA）和IgM发挥作用， sIgA可以阻止微生物在粘膜上皮层驻扎繁殖，禁止它们进入上皮层。
特殊的位置、极其重要的作用使粘膜免疫系统形成与外周免疫系统迥然不同的解剖学结构、淋巴细胞和免疫反应分子机制。
从数量上说，粘膜免疫系统是免疫系统中最大的，这里淋巴细胞的数量比其他部分的总和还要多，60%T细胞的工作岗位在粘膜。
3解剖学性质粘膜免疫系统的淋巴组织有两个基本特征：一是接近抗原，二是诱导和效应位点的区域化，以消化道相关淋巴组织（GALT）为例：消化道相关淋巴组织由Peyer结（PP）、肠系膜淋巴结（MLN）以及分散在粘膜固有层(LP)和肠上皮中的大量淋巴细胞组成。
免疫学-黏膜免疫
黏膜免疫系统与免疫应答 黏膜免疫系统中的固有免疫应答 黏膜免疫系统中的适应性免疫应答 黏膜免疫中的免疫耐受和免疫调节 粘膜免疫与疾病
直接接触病原体的解剖部位并能够分泌粘液的上皮细胞所覆盖，构成粘膜免疫系统 （mucosal immune system）。包括启动和行使免疫应答的粘膜下固有层中各种散在 的免疫细胞和一些器官化的淋巴组织，还包括与此相关的多种内分泌腺体：胰腺、眼 结膜和泪腺、唾液腺以及乳腺。因而黏膜免疫系统亦称黏膜相关淋巴组织（mucosaassociated lymphoid tissue, MALT）。
TCR CD8 T
Pf,Gz,FasL
TCR CD8
IL-6, KGF TNF-
NK
NKT
TNF-, Pf, Gz, IFN- FasL
IFN-,IL-4
MAIT
?
功能
调节
Th1/Th2 功能
毒性
炎症, 修复， 炎症 毒性
Th1/Th2
？
毒性 抗炎
功能？
TL: 非经典MHC I 类分子 胸腺白血病抗原；MIC: MHC I 类链相关分子；CD1d/a-GalCel: 分化抗原CD1d分子提呈的 半乳糖神经 酰胺； MR1: MHC相关I 类分子；MAIT: MR1限制性粘膜相关恒定链T 细胞; Pf: 穿孔素；Gz: 颗粒酶。KGF: 角朊细胞生长因子。
肠道粘膜相关的固有免疫应答
➢ 肠道上皮细胞的免疫屏障功能 ➢ 肠道上皮细胞分泌的粘液防止微生物接近上皮细胞 ➢ 肠道上皮细胞产生的防御素和细胞因子具有抗菌活性 ➢ 肠道上皮细胞表达的TLR和NLR显示双重免疫功能 ➢ 固有层中的DC和巨噬细胞具有炎症反应抑制作用和免
北京大学《免疫学》 黏膜免疫
（２） LPL 功能 ： MIS 的LPL 既可有效抵御病原体侵袭 ，同时对共生
菌等无害抗原保持不应答或低应答 。
综上所述 ，MIS 参与的抗感染免疫中 ，具有胞毒活 性的效应／记忆 T 细胞（IEL ）和促炎 Th细胞亚群（LPL） 可针对病原体快速产生保护性应答 ，同时 Treg 和 B 型 IEL可参与维持 MIS 完整性和免疫自稳，限制过度的炎症 反应 。
（三） 共生菌与疾病发生
1. 针对共生菌的应答引发肠道疾病
黏膜免疫调控机制紊乱，对共生菌产生强 Th１ 细胞 应答，导致黏膜强烈炎症反应和肠道损伤，可引发炎性肠 道疾病
2. 共生菌异位激发全身性免疫应答
创伤、感染、内毒素性休克、重症肝炎等导致肠上皮 完整性受损，通常无害的共生菌（如大肠埃希菌）可穿越 上皮屏障而进入血流，引起致命性全身感染，诱导系统免 疫应答。
3. 黏膜体液免疫应答特点 体液免疫应答在黏膜免疫中发挥重要作用 ，其主要
效应分子是分泌型 Ig A ，其次是分泌型 Ig M 和 Ig G 。 （１） 分泌型 Ig A 产生和转运 ：
（２） 分泌型 Ig A 功能 MIS 针对TD 抗原刺激产生高亲和力分泌型 Ig A，在
抗感染免疫中发挥重要作用：① 阻断微生物黏附于黏膜； ② 与 Ig G 协同抵御穿越肠道上皮组织的致病菌；③ 中和 作用；④ 调节共生菌基因表达谱
第二节 黏膜免疫系统的屏障作用
（一） MIS 的物理屏障功能 1. 黏液层屏障：呼吸道和消化道黏膜的杯形细胞可分泌黏 液 ，覆盖于上皮细胞表面形成黏液层屏障 2. 上皮细胞屏障：黏膜上皮细胞间通过紧密连接而形成物 理屏障 ，可阻止病原体和大分子物质通过 （二） MIS 的化学屏障功能 1. 蛋白水解酶：MIS 产生各类蛋白酶 ，可在消化道不同 部位将食物抗原水解成肽 ，使之丧失免疫原性 2. 抗感染效应分子：黏膜局部可产生多种抗感染的效应分 子 ，如转铁蛋白 、溶菌酶 、防御素、胃酸等
粘膜免疫
儿童肠道微生态的特点
• 婴幼儿时期因为肠道免疫功能不健全, 而且 肠道菌群也处于生理性演替过程中, 其肠道 定植抗力等生理功能也处于相对不稳定时 期, 年龄越小, 特别是婴幼儿肠道微生态平衡 稳定性非常脆弱, 容易受到各种因素(如分娩 方式、喂养方式、年龄、生活习惯、卫生 环境、过敏、疾病和抗生素的应用等)的影 响, 导致严重的肠道微生态紊乱
• 肠道微生物群落可分为三大部分: ( 1)与宿主 共生的生理性细菌, 为专性厌氧菌, 是肠道的 优势菌群, 占到99% ~ 99. 9% , 如双歧杆菌、 类杆菌、优杆菌和消化球菌等是肠菌群的 主要构成者; ( 2)与宿主共栖的条件致病菌, 以兼性需氧菌为主, 为肠道非优势菌群, 如肠 球菌、肠杆菌, 在肠道微生态平衡时是无害 的, 在特定的条件下具有侵袭性, 对人体有害; ( 3)病原菌, 大多为过路菌, 长期定植的机会 少, 生态平衡时, 这些菌数量少, 不会致病,如 果数量超出正常水平, 则可引起人体发病, 如 变形杆菌、假单胞菌和韦氏梭菌等。
一、细胞因子的共同特性：
多源性、多效性、高效性、速效性、自分泌与旁分泌性、瞬时性
细胞因子作用的特点：多效性、重叠性、拮抗与协同效应。
二、主要的细胞因子及作用：
（一）白细胞介素（IL） （三）肿瘤坏死因子（TNF） （五）生长因子（GF）
（二）干扰素（IFN） （四）集落剌激因子（CSF） （六）趋化性细胞因子
• 所谓粘膜相关淋巴组织，即沿着呼吸道、 胃肠道、泌尿生殖道粘膜上皮，并存在于 上皮下的淋巴组织。粘膜免疫系统按功能 不同可分为两个部位：IgA诱导部位和粘膜 效应部位，前者主要以GALT中的Peyer's patches(PP）研究最多，BALT中也存在着 相似的结构，在上呼吸道具有类似功能，
固有免疫应答(第15章
道防线，也在清除体内衰老、损伤或畸变细胞，维持自身 稳定方面发挥重要作用。
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固有免疫
外部屏障:皮肤和粘膜 组织屏障
内部屏障:血脑屏障、血胎屏障
固有免疫细胞:中性粒细胞、单核/巨噬细胞、 NK、γδT、B1、NKT、肥大细胞
固有免疫分子:补体、细胞因子、防御素
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第一节 固有免疫系统的组成和作用 一、组织屏障及其作用
1. 屏障结构
皮肤与粘膜
血脑屏障
胎盘屏障
*机械性阻挡与排除作用
物理屏障
*分泌杀菌物质
化学屏障
*正常菌群的拮抗作用
微生物屏障
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二、固有免疫细胞
▽吞噬细胞：中性粒细胞、单核/巨噬细胞 ▽树突状细胞
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外周血细胞
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三、固有免疫效应分子及其主要作用
▽补体系统 ▽细胞因子 ▽抗菌肽及酶类物质
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第二节 固有免疫与适应性免疫应答的关系
1. 启动适应性免疫应答
Mφ、 DC→MHCI、MHCII→递呈Ag→T淋巴细胞
2.影响适应性免疫应答的类型
(2)Th1细胞：
Th1→IFN-r、CD40L → 活化巨噬细胞→使其吞噬杀伤 功/27
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第三节 固有免疫应答的作用时相
1. 瞬时固有免疫应答阶段
▽感染后0~4小时内； ▽依靠屏障、吞噬细胞、补体激活等起作用。 ▽绝大多数病原体感染终止于此时相。
医学免疫学笔记汇总(1~15章)
第一章 免疫学概论医学免疫学（medical immunology ）：是研究人体免疫系统的结构和功能的科学免疫系统包括：免疫器官、免疫细胞、免疫分子机体的免疫功能可以概括为：①免疫防御（immune defense ）：能力过弱可发生免疫缺陷；过强可导致超敏反应 ②免疫监视（immune surveillance ）：监视功能低下可导致肿瘤和持续性病毒感染 ③免疫自身稳定（immune homeostasis ）：通过免疫耐受和免疫调节实现免疫应答（immune response ）：是指免疫系统识别和清除“非己”物质的整个过程。
分为固有免疫和适应性免疫两大类。
适应性免疫具有三大特点：特异性、耐受性、记忆性。
免疫学发展时期可分为：经验免疫学时期、科学免疫学时期、现代免疫学时期。
第二章 免疫器官和组织2.1 中枢免疫器官一、骨髓（bone marrow ）{ 血窦造血组织{ 造血细胞 基质细胞：提供造血诱导微环境（HIM ）造血诱导微环境（HIM ）：由基质细胞产生的造血生长因子（GM-CSF, SCF, IL-3、4、6、7）与细胞外基质共同构成了造血细胞赖以生长发育和成熟的环境，称为造血诱导微环境。
HSC {髓样SC →RBC 、PLT 、粒细胞、单核细胞 淋巴样SC →B 细胞、T 细胞、NK 细胞人HSC 表面标志：CD34、CD117【骨髓的功能：】①产生各类免疫细胞和血细胞②B 细胞、NK 细胞分化成熟的场所③再次体液免疫应答和抗体产生的主要部位二、胸腺（thymus ）{ 胸腺细胞：处于不同分化阶段的T 细胞胸腺基质细胞(TSC )：TEC 、DC 、M∅皮质内多为胸腺细胞（85~90%）；髓质内多为上皮细胞，常见胸腺小体。
胸腺微环境——决定T 细胞增殖、分化和选择性发育的重要条件【胸腺的功能：】①T 细胞分化成熟的场所②自身免疫耐受的建立和维持③免疫调节作用（胸腺基质细胞产生的细胞因子等可调节外周免疫器官）2.2 外周免疫器官和组织一、淋巴结（lymph node ）{ 浅皮质区（B 细胞区）副皮质区（T 细胞区）髓质：髓索+髓窦：有DC 、HEV淋巴结的功能：①T 、B 细胞的定居场所（T ：75% B ：25%）②免疫应答发生的场所：接受抗原刺激、发生适应性免疫应答主要部位之一③参与淋巴细胞再循环④过滤作用（滤淋巴液）二、脾（spleen ）{ 白髓：中央动脉+（PALS 、脾小结、边缘区）红髓：脾索+脾血窦脾的功能：①T 、B 细胞的定居场所（T ：40% B ：60%）②免疫应答发生的场所：主要对血源性抗原产生应答③合成生物活性物质（如补体成分和细胞因子等）④过滤作用（滤血）三、黏膜相关淋巴组织（MALT ）黏膜相关淋巴组织（MALT ）：主要指呼吸道、消化道、泌尿生殖道黏膜固有层和上皮细胞下散在的淋巴组织，以及含有生发中心的淋巴组织，如扁桃体、阑尾等，是发生黏膜免疫的主要部位。
粘膜免疫
鸡黏膜免疫对经粘膜途径感 染的禽病的抗感染作用
人的IGA分为血清IgA和外分泌液SIgA（唾液，泪液， 鼻汁，气管分泌液，消化道分泌液，尿，胆汁，子宫 颈管液），体液中的免疫球蛋白以IgG为主，而外分 泌液中的免疫球蛋白以SIgA为主，85%的IgA产生细胞 来自呼吸道和消化道黏膜下固有层的淋巴组织。
疫苗与黏膜免疫的关系
slgA细胞的产生与抗原直接刺激黏膜有关。灭 活苗接种后能比弱毒活苗产生更高水平的循环 抗体,但因机体缺乏局部的黏膜免疫,不能有效 地抵抗外界野毒的侵袭。在进行免疫时,应以 弱毒活苗作基础,配合油乳剂灭活苗。对于弱 毒疫苗的选择要注意其对黏膜的亲噬性，传统 的疫苗如L系等，属于对呼吸道黏膜亲噬性较 强的疫苗，可以刺激呼吸道黏膜免疫的效应。 而有些疫苗对消化道黏膜有特殊的亲噬性，可 以刺激消化道的局部黏膜免疫
日龄
气雾 滴鼻点眼 饮水 肌肉注射 对照
早期粘膜免疫对免疫器官的 激活和启动作用
检测雏鸡1-5日龄期间，局部免疫器官包 括眼结膜和哈氏泪腺内，缺乏免疫活性 细胞和黏膜抗体，而当1日龄接受疫苗免 疫后，该部位的免疫活性细胞开始增多， 说明早期免疫对免疫器官的活化至关重 要。
母源抗体与粘膜免疫
近年研究认为母源抗体是循环抗体，在胚 胎后期约15胚龄才被吸收，且存在于血液 循环中，有试验证明，雏鸡在 1 日龄时， 从局部的分泌液中如泪液，气管液，消化 液和胆汁中都检测不到抗体，所以认为母 源抗体对早期局部感染无保护作用，同时 对早期局部免疫无明显影响。
粘膜免疫
免疫系统概述
母源抗体对雏鸡的保护
抗
原
抗原
与抗体来自抗体鸡独特的免疫器官法氏囊
1. 是禽类特有的淋巴器官，是诱导B细胞分化成熟的场所， 参与体液免疫；
第十五章 免疫耐受
举例：淋巴细胞 （CD25＋CD4＋T细胞， 免疫耐 受小鼠） 转 输给正常小鼠 引起 对相同抗原（同耐受小 鼠）的耐受。
独特型（抗抗体）网络
可能机制： ①大量抗id抗体能造成独特型阳 性B细胞耗尽。 ②独特型抗体可作用于T、B细 胞上的独特型抗原决定簇，使 T、B细胞耐受。 ③自身抗id抗体可不B细胞上的 抗原受体结合而抑制抗体产生。 ④大量抗id抗体的存在可诱导 Treg产生抑制性细胞因子。
直接原因 特异性免疫细胞被 清除或不能被活化 诱生机理 免疫系统未成熟、 免疫力减弱，抗原 性状改变 特异性 针对特异抗原
免疫细胞发育缺损或增 殖分化障碍 先天免疫缺损，应用X射线、免疫抑制药物、 抗淋巴细胞抗体等 无
免疫耐受的分类
根据抗原的不同可分为： 自身耐受（self tolerance）：对自身成分耐受 诱导性耐受（induced tolerance）：对非己异物耐 受，需特定条件诱导
1）Owen 的观察 1945年 异卵双生牛： 血型嵌合体 (chimeras)，皮片移 植互不排斥，无关 牛皮片排斥
owen等设想，可能 是在胚胎期接触同 种异型抗原诱导而 诱导了免疫耐受的 产生。
二、人工诱导免疫耐受
2）Medawar等---实验性免疫耐受 Medawar的实验证实：当体内免疫细胞处于早期 发育阶段，人工可诱导其对非己抗原的耐受.
中枢耐受丌能解释所有自身耐受问题
在正常成年动物体内已发现存在能够识别 自身组织抗原的B细胞或T细胞。
DC及MΦ必须合成 所有的自身抗原
所有的自身抗原必 须由它们带到胸腺
某些抗原丌在胸腺表达 某些抗原只在成年期表达
以胸腺为例
二、外周耐受形成机制
耐受原：自身抗原、非自身抗原 产生机制：
粘膜免疫概述
粘膜免疫耐受的形成机制
抗原的呈递和识别机制 Tr e g 细 胞 的 调 节 机 制 Th细胞的分化机制 B细胞的分化和记忆机制
粘膜免疫耐受的维持和打破
打破：饮食、药物、感染和 过敏等
粘膜免疫原性的概念
定义：指抗原物质进入机体的一种方式 特点：具有免疫原性，可引起免疫反应 类型：天然抗原、人工抗原 作用：刺激机体产生免疫应答，防御病原微生物侵袭
粘膜免疫原性的分类
食物抗原：来自食物的抗原
共生微生物抗原：来自共生微 生物的抗原
吸入性抗原：来自吸入性抗原
来自血液的抗原：来自血液的 抗原
粘膜免疫概述
汇报人：小无名
Contents / 目录
01
粘膜免疫系统组 成
02
粘膜免疫应答
03
粘膜免疫原性
04
粘膜免疫耐受
05
粘膜免疫与疾病 的关系
06
粘膜免疫治疗与 预防策略
粘膜免疫系统的组成
粘膜上皮细胞层
粘膜固有层
粘膜肌层
粘膜相关淋巴组织
粘膜免疫系统的功能
防止病原体入侵 调节免疫应答 参与免疫调节 促进肠道健康
免疫耐受失衡导致炎症性疾 病和自身免疫病等
维持：正常肠道菌群、黏膜 屏障、免疫细胞和抗炎因子 等
在疫苗、移植和肿瘤免疫治 疗中具有重要意义
粘膜免疫与感染性疾病的关系
粘膜免疫系统能够抵御病毒 感染
粘膜免疫系统能够预防细菌 感染
粘膜免疫系统能够防止病原 体入侵
粘膜免疫系统能够减少寄生 虫感染
粘膜免疫与自身免疫性疾病的关系
第15章 免疫耐受(1).ppt
单体抗原 不能使BCR交联
B克隆无能
病原体感染可经分子模拟或旁路活化激活处于免疫 忽视的自身应答性T 细胞，而导致自身免疫。
Clonal anergy in T cells
高带和低带耐受
3. T细胞耐受和B细胞耐受
诱导 Ag剂量 持续
T
B
易
难
低
高
长
短
医学免疫学
上海第二医科大学免疫教研室
抗原类型及剂型
蛋白单体 ----不易被APC吞噬和提呈，不能活化T 细胞，不易产生抗体。
蛋白聚体 ----容易被APC吞噬和提呈。
抗原免疫途径
静脉注射及口服抗原----易导致全身耐受
一、中枢耐受（不完全） 机制：克隆清除
二、外周耐受 机制：克隆清除、免疫忽视、克隆无能 Treg、 TGF-β/IL-10 免疫隔离部位
一、中枢耐受（不完全）
克隆清除 T、B在中枢免疫器官的阴性选择
自身抗原 不成熟自身反应性T、B
凋亡
BCR受体编辑 B细胞不应答
不完全耐受: 有些外周器官的组织特异性抗原，不 在胸腺及骨髓基质细胞表达，相应的自身反应性T、 B克隆不被清除，而可发育成熟输至外周，但处于 克隆无能或克隆不活化状态。
的变异，均会导致免疫耐受 --T细胞活化缺乏第二信号；缺乏生长及分化
因子，使T细胞不能克隆扩增、分化，可导 致免疫耐受
1. 抗原因素
抗原剂量
抗原剂量过低，不 足以激活T及B细胞
低带耐受
抗原剂量过高
诱导凋亡或Ts细胞活化
高带耐受
抗原剂量太低或太高引起的免疫耐受，分别称为低 带耐受（low-zone）和高带耐受(high-zone).
➢ Differentiation state of cells
黏膜免疫
Th2细胞
• 位置：肠粘膜的集合淋巴管 • Th2 CIL-5 IgA 双体 +分泌小体
sIgA 局部粘膜免疫应答 或全身系统免疫应答
公共黏膜免疫系统
当抗原刺激某一粘膜部位，机体其他粘膜
• 在小肠和结肠黏膜上皮细胞中存在一类T细 胞称上皮内淋巴细胞（IEL），其中除αβ+ T 细胞外，γ β+ T细胞较多。
• 目前已发现，肠道某些细菌感染或疱疹病 毒感染能直接活化γ β+ T细胞，表现细胞毒 作用，杀伤靶细胞。
• 其他详情尚待研究。
黏膜免疫
• 黏膜：在人体与外界接触的表面（口腔、 器官、胃、肠、尿道等器官里面）， 由上 皮和结缔组织构成的膜状结构，内有血管 和神经，能分泌黏液。属于人体免疫系统 的第一道防线。
黏膜免疫
人体与外界接触的黏膜表面，是病原微 生物侵入的主要门户，分布在消化道、呼 吸道及其他部位黏膜下的淋巴样组织，构 成了机体局部黏膜防御系统，称为黏膜免 疫系统（MIS）。
部位也将发生同样的特异性sIgA反应。
MIS效应结构
• • • • 肠壁集合淋巴结（派伊尔结） M细胞 上皮内淋巴细胞（IEL） γ β+ T细胞
肠壁集合淋巴结（派伊尔结） 位 于肠道中，在诱导黏膜免疫应答中起重要 作用。
M细胞 位于黏膜上皮，抗原转运细胞。
抗原 抗原
M细胞
APC
T、B淋巴细胞
Payer集合淋巴结
粘膜免疫细胞的功能及其在疾病中的作用
粘膜免疫细胞的功能及其在疾病中的作用粘膜免疫细胞是一种重要的免疫细胞类型，分布于人体的黏膜表面，包括鼻腔、喉咙、口腔、肺部等。
它们的主要功能是识别和消灭病原微生物，以及从外部环境中排除病原体的入侵。
在本文中，我们将探讨粘膜免疫细胞的具体功能及其在疾病中的作用。
一、粘膜免疫细胞的功能粘膜免疫细胞具有以下几个主要功能：1. 识别病原体粘膜免疫细胞通过表面上的识别受体，能够识别不同类型的病原体。
这些识别受体可以识别病毒、细菌、真菌等不同类型的微生物，以便及时做出反应，保护人体免受外部环境的危害。
2. 释放细胞因子粘膜免疫细胞可释放多种细胞因子，例如干扰素、趋化因子等，以促进其他免疫细胞的活化和增殖。
这些细胞因子对病原体的消除具有重要作用。
3. 吞噬病原体粘膜免疫细胞也具有吞噬病原体的能力，通过吞噬细菌、病毒等微生物，加速它们的消除过程。
这有助于防止病原体在人体内大量繁殖，并引发更严重的疾病。
4. 产生抗体粘膜免疫细胞还能产生一定量的抗体，促进人体对某些病原微生物建立更为有效的免疫防御。
这部分抗体会暂时停留在黏膜表面，形成局部免疫保护屏障，防止病原体继续进一步繁殖，从而减轻疾病症状。
二、粘膜免疫细胞在疾病中的作用粘膜免疫细胞在许多疾病的防治中都扮演着重要角色。
以下是其中的几种常见疾病：1. 感冒感冒是一种常见的呼吸系统传染病，常常由多种病毒引起，例如流感病毒等。
粘膜免疫细胞能够识别并发挥抗病毒作用，从而减轻感冒症状。
2. 哮喘哮喘是一种慢性呼吸系统疾病，表现为气道炎症和阻塞。
这种疾病通常由多种因素引起，例如遗传因素、环境污染等。
粘膜免疫细胞能够识别并消灭呼吸道中的病原微生物，从而减轻炎症反应，缓解哮喘症状。
3. 肠炎肠炎是一种肠道感染，可能由病毒、细菌、真菌等不同类型的微生物引起。
粘膜免疫细胞在该疾病的防治中起着重要作用，能够识别和消灭病原微生物，从而减轻肠道炎症反应。
4. 肺炎肺炎是一种由细菌、病毒等微生物引起的肺部感染。
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1.肠相关淋巴组织（GALT）是肠黏膜免疫细胞识别抗原 和活化的部位
M细胞 • M细胞是一种特化的对抗原具有胞吞转运作用的上皮细
胞，其肠腔面有很多皱褶，无微绒毛，不能分泌消化酶 和黏液，M细胞基底膜向细胞内凹陷形成口袋。
（四）肠道菌群失调
• 抗生素不当使用致菌群失调引起肠道感染性疾病
共生菌与MIS的平衡打破可诱发疾病
一、黏膜免疫系统的组成和特征 二、黏膜免疫系统的固有免疫特性 三、黏膜免疫系统的适应性免疫应答特性 四、黏膜稳态的维持及黏膜免疫耐受 五、黏膜免疫系统与疾病
2.食物成分对黏 膜免疫应答具 有调节作用
（三）共生菌与黏膜免疫
1. 机体的黏膜免疫系统与共生菌互利共存 2. 共生菌可促进机体黏膜免疫系统的发育、成熟及调控免
疫功能 3. 机体黏膜免疫系统对共生菌呈耐受状态
一、黏膜免疫系统的组成和特征 二、黏膜免疫系统的固有免疫特性 三、黏膜免疫系统的适应性免疫应答特性 四、黏膜稳态的维持及黏膜免疫耐受 五、黏膜免疫系统与疾病
五、黏膜免疫系统与疾病
（一） 病原微生物感染 肠道菌群失调
（一）病原微生物感染
1. 机体抗寄生虫感染的黏膜免疫应答类型取决于寄生虫的 大小及寄生的环境
2. 黏膜免疫应答在机体抗细菌感染的防御中至关重要 3. MIS的多重免疫机制参与了机体抗病毒的免疫应答
1.经黏膜进入的抗原可诱导黏膜免疫系统的免疫耐受 2.食物成分对黏膜免疫应答具有调节作用
1.经黏膜进入的抗原可诱导黏膜免疫系统的免疫耐受
• 正常肠道黏膜对食物抗原呈现出无应答状态，这种MIS 对经黏膜进入的抗原的无应答状态统称为黏膜耐受 （ mucosal tolerance）
免疫防御和口服耐受是机体对抗原的两种不同应答结果
医学免疫学
第十五章 黏膜免疫
中国科学技术大学 田志刚
• 黏膜免疫（mucosal immunity） 指机体与外界相通的胃 肠道、呼吸道、泌尿生殖道等黏膜组织及某些腺体的局 部免疫。
• 其主要功能是清除通过黏膜表面入侵机体的病原微生物。 • 人体黏膜表面积巨大，是与外界抗原直接接触的门户，
是病原体等抗原性异物入侵机体的主要途径，因此黏膜 免疫构成机体防御外来有害物质入侵的第一道防线。
黏膜SIgA在黏膜上皮表面和固有层的效应功能
（三）MIS DC具有独特的抗原摄取途径
黏膜免疫系统的抗原摄取途径
（四）健康肠道的“生理性炎症”状态
（五）MIS淋巴细胞在MIS内的再循环
• 黏膜组织局部受抗原刺激产生的抗原特异性效应和记 忆淋巴细胞可再循环归巢至机体黏膜组织的不同部位 发挥效应。这种现象称为共同黏膜免疫系统。
一、黏膜免疫系统的组成和特征 二、黏膜免疫系统的固有免疫特性 三、黏膜免疫系统的适应性免疫应答特性 四、黏膜稳态的维持及黏膜免疫耐受 五、黏膜免疫系统与疾病
一、黏膜免疫系统的组成和特征 二、黏膜免疫系统的固有免疫特性 三、黏膜免疫系统的适应性免疫应答特性 四、黏膜稳态的维持及黏膜免疫耐受 五、黏膜免疫系统与疾病
3.MIS特定的免疫抑制微环境 ① MIS存在抑制性巨噬细胞、诱导耐受的DC以及大量的
抑制性T细胞和抑制性的分子; ②对食物、共生菌等无害物质处于低应答或无应答状态。
一、黏膜免疫系统的组成和特征 二、黏膜免疫系统的固有免疫特性 三、黏膜免疫系统的适应性免疫应答特性 四、黏膜稳态的维持及黏膜免疫耐受 五、黏膜免疫系统与疾病
黏膜固有层T细胞的特异性归巢
（二）MIS B淋巴细胞及抗体特点
1.归巢到黏膜固有层的黏膜B细胞主要为IgA+B细胞 2.SIgA是黏膜免疫系统的主要抗体 3.SIgA在肠道黏膜组织的免疫防御中发挥重要作用 4.机体IgA缺陷时可以被IgM取代
1.归巢到黏膜固有层的黏膜B细胞主要为IgA+B细胞
黏膜B细胞的归巢和再循环
2.SIgA是黏膜免疫系统的主要抗体
分泌型IgA向肠腔的转运
• SIgA是MIS占主导地位 的抗体，在正常肠道有 超过75000个IgA产生的 浆细胞，每天可产生3 ～ 4g SIgA，在黏膜组 织的不同区域分布不同， 主要存在于胃肠道和支 气管分泌液、乳汁、唾 液和泪液中。
3.SIgA在肠道黏膜组织的免疫防御中发挥重要作用
一、黏膜免疫系统的组成和特征 二、黏膜免疫系统的固有免疫特性 三、黏膜免疫系统的适应性免疫应答特性 四、黏膜稳态的维持及黏膜免疫耐受 五、黏膜免疫系统与疾病
四、黏膜稳态的维持及黏膜免疫耐受
（一）MIS对黏膜稳态的维持与调节 （二）食物与黏膜免疫 （三）共生菌与黏膜免疫
（一）MIS对黏膜稳态的维持与调节
1. 上皮间淋巴细胞是存在于上皮细胞之间的效应或记忆淋 巴细胞
2.黏膜aIEL通过TCR特异性识别MHC-抗原肽发挥抗黏膜 感染的作用
图15-5 上皮间淋巴细胞的功能
3.黏膜bIEL通过KG2D受体识别抗原发挥抗黏膜感染的作用
图15-5 上皮间淋巴细胞的功能
4.黏膜固有层T细 胞是归巢到黏膜 固有层的效应或 记忆性T细胞
一、黏膜免疫系统的组成和特征
（一）黏膜免疫系统的组成 （二）黏膜免疫系统具有不同于其他免疫组织的独特的特征
（一）黏膜免疫系统的组成
• 黏膜免疫系统（MIS），也称黏膜相关淋巴组织 （MALTs）, 主要由分布在呼吸道、胃肠道及泌尿生殖 道等黏膜组织中的免疫组织、免疫细胞、免疫分子组成。
• MIS的作用是执行免疫功能，是黏膜免疫应答发生的主 要部位。
• Th2应答倾向于保护性应答， 产生一个不利于蠕虫的环 境，导致寄生虫被排出并产生保护性免疫。
蠕虫感染的肠道MIS呈现保护性免疫应答
• Th1免疫应答和补体活化造成组织损伤并导致蠕虫持续 性感染和慢性肠道病变。
对蠕虫不适的免疫应答导致肠道免疫病理损伤
（二）黏膜免疫系统对肠道共生菌的异常免疫应答
小肠黏膜上皮在抗病原微生物感染的固有免疫防御作用
小肠黏膜上皮在抗病原微生物感染的固有免疫防御作用
一、黏膜免疫系统的组成和特征 二、黏膜免疫系统的固有免疫特性 三、黏膜免疫系统的适应性免疫应答特性 四、黏膜稳态的维持及黏膜免疫耐受 五、黏膜免疫系统与疾病
三、黏膜免疫系统的适应性免疫应答特性
（一）MIS T淋巴细胞特点 （二）MIS B淋巴细胞及抗体特点 （三）MIS DC具有独特的抗原摄取途径 （四）健康肠道的“生理性炎症”状态 （五）MIS淋巴细胞在MIS内的再循环
2.鼻咽相关淋巴组织（NALT）和支气管相关淋巴组织（ BALT）主要是抵御经空气和食物传播的病原微生物的感染
• “Waldeyer”氏环，属于 NALT，位于消化道和呼 吸道的交会处，含有组织 化的淋巴结构，大量淋巴 滤泡和弥散的免疫细胞， 是接触抗原引起局部免疫 应答的部位。
• BALT主要分布于呼 吸道、各肺叶的支气 管上皮下，由淋巴细 胞聚集而成的滤泡所 构成。在感染情况下 可产生相应的黏膜免 疫应答。
• MIS对肠道共生菌的异常免疫应答导致炎症性肠病 • 发病的免疫学主要机制为
① 肠道共生菌群失调，是IBD的主要免疫病理成因； ② Th17和Th1应答异常，导致肠道炎症反应的发生； ③ Trg功能缺陷。
（三）食物过敏
1.黏膜免疫系统对麦胶蛋白的不适免疫应答导致乳糜泻 2.黏膜免疫系统对食物抗原的耐受被打破引起食物过敏
二、黏膜免疫系统的固有免疫特性
（一）MIS的屏障作用 （二）MIS抗感染的固有免疫应答
（一）MIS的屏障作用
（二）MIS抗感染的固有免疫应答
• 黏膜固有层含有多种固有免疫细胞，包括M、DC及少 量嗜酸性粒细胞和肥大细胞。当病原微生物突破黏膜屏 障入侵机体时，MIS的固有免疫细胞、效应分子迅速应 答，引起局部炎症反应，并启动适应性免疫应答，最终 清除病原微生物。
（一）MIS T淋巴细胞特点
1. 上皮间淋巴细胞是存在于上皮细胞之间的效应或记忆 淋巴细胞
2. 黏膜aIEL通过TCR特异性识别MHC-抗原肽发挥抗黏 膜感染的作用
3.黏膜bIEL通过KG2D受体识别抗原发挥抗黏膜感染的 作用
4.黏膜固有层T细胞是归巢到黏膜固有层的效应或记忆性T 细胞
5.处于耐受状态的黏膜固有层T细胞在感染时呈现保护性免 疫应答
1.黏膜组织中特有的DC调控黏膜免疫应答 2.黏膜抑制性巨噬细胞可诱导黏膜免疫耐受 3.黏膜调节性T细胞在黏膜稳态的维持中发挥重要作用 4.黏膜固有层效应性淋巴细胞通过产生免疫分子负调黏膜
免疫应答 5.黏膜上皮细胞参与黏膜稳态的维持
1. 黏膜组织中特有的DC调控黏膜免疫应答
（二）食物与黏膜免疫
（二）黏膜免疫系统具有不同于其他免疫组织的独 特的特征
1.MIS的解剖学特征 ①主要组成为器官化的及散在的淋巴组织和细胞； ②具有独特的抗原摄取机制，如：M细胞； ③通过黏膜上皮及淋巴组织间密切的相互作用发挥效应。
2.MIS的效应机制特征 ① MIS具有强大的屏障作用； ②对抗原选择性的应答； ③ 持续性生理炎症状态； ④ 效应性细胞及调节性细胞互相制约； ⑤ SIgA为MIS的主要抗体； ⑥ MIS的效应淋巴细胞只在黏膜组织中再循环，发挥作用。