第33章 肾上腺皮质激素类药物

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病例分析 1. 机体免疫功能下降，抵抗力降低，并发
真菌感染 —— 白色念珠菌败血症。
2. 肾上腺皮质萎缩 3. 明显出现类肾上腺皮质亢进症状
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李某某，男，25岁，风湿性关节炎
处方 地塞米松片 0.75mg×40 S. 0.75mg t.i.d. p.o. 消炎痛片 25mg×30 S. 25mg t.i.d. p.o. 结果 腹痛，胃镜检查发现胃溃疡。 分析 1. 地塞米松促进胃酸和胃蛋白酶分泌，降低胃 黏膜抵抗力 ，诱发或加重溃疡病。 2. 消炎痛对消化道刺激作用明显，另外可抑 制PG 合成酶，使PG合成减少，可诱发或 加重溃疡病。 3. 两药合用，更易诱发或加重溃疡病。
肾上腺皮质激素类药物
三峡大学医学院
赵海霞
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肾上腺皮质激素合成与分类
肾上腺
球状帯 15
盐皮质激素
球状帯 束状帯 网状帯
束状帯 78
糖皮质激素
皮 质
髄質
网状带 7
性激素
肾上腺结构与功能示意图
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第一节 糖皮质激素类药
糖皮质激素(glucocorticoids，GCs)是 体内重要的内分泌激素，具有广泛的生理作 用： ① 调节机体的主要物质代谢； ② 调控机体器官的发育和功能； ③ 参与机体的应激反应，维持机体内环境 的平衡 体内GCs的合成和分泌受HPA轴的调节
抗炎
免疫抑制
干减干 扰少扰 补淋巨 体巴噬 作细细 用胞胞 诱 发 或 加 重 感 染
抗毒
减耐 少受 致内 热毒 原素
抗休克
稳改 定善 溶微 酶循 体环 膜
其他
骨中造 质枢血 脱兴改 钙奋变
脂细 移 抑 增 稳 稳 酶胞 行 制 血 定 定 合、巨管肥溶 活成 成 噬 敏 大 酶 性、 纤 细 感 细 体 磷维胞性胞膜
一般剂量长程疗法：慢性疾病反复发作，肾病综合征、 支气管哮喘、结缔组织病等；
隔日疗法：根据肾上腺皮质激素分泌的昼夜节律性，将一 日或 两日的总药量在隔日早晨一次给予。 小剂量替代疗法：用于垂体前叶功能减退，阿狄森氏病等 局部应用：用于皮肤病、眼病，可用氢化可的松及泼尼松龙等
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[药物]
氢化可的松：天然激素，已可人工合成，短效类，可 口服，静脉注射，也可制成软膏、霜剂、 滴眼液等。 泼尼松（强的松）：人工合成，中效类， 有片剂、注 射剂 泼尼松龙（强的松龙）：人工合成，中效类，口服易 吸收，可静脉注射和滴注。 地塞米松：人工合成，长效类，口服易吸收，静脉给 药多用于危重病人。
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3.氢化可的松 80%与 CBG 结合。 CBG在肝中 合成，肝病时CBG合成受损，游离GC增多， 较易产生不良反应。人工合成品与 CBG 结 合较少。
4. 肝肾功能不良延长氢化可的松半衰期，甲 亢或妊娠则缩短半衰期。
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GCs临床应用
1. 替代疗法：治疗急性或慢性肾上腺皮质功能 减退症，脑垂体功能减退症和肾上腺次全切 除术后的补充。 2. 急性严重感染：（中毒性或伴休克者） • 必须与有效、足量、敏感的抗菌药物合用 • 病毒性感染一般不用，严重者也可考虑 • 防止重要器官粘连或形成瘢痕
*内毒素剂量20mg/kg；甲基泼尼松在给内毒素前1小时给予
内毒素剂量 对照组 可的松组
对抗内毒素的致死作用 小鼠死亡数 0.5 2 10 50 15/20 17/20 20/20 10/10 0/20 0/19 3/17 14/20
100 — 13/20
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可的松：1mg/鼠/d×8
GCs药理作用
脂细 移 抑 增 稳 稳 酶胞 行 制 血 定 定 合、巨管肥溶 活成 成 噬 敏 大 酶 性、 纤 细 感 细 体 磷维胞性胞膜
局 部 应 用
A2
替 代 疗 法
严 重 感 染 或 炎 症
过自 敏身 性免 疾疫 病性 疾 病
抗 休 克
血 液 病
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GS药理作用与不良反应
物质代谢
升蛋 脂 保 血白 肪 钠 糖质 分 排 分解钾 解
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诊断：支气管哮喘；类Cushing综合征。 治疗：二丙酸氯地米松气雾吸入：400μg，gd。 泼尼松：15mg，gd。 治疗二个月，哮喘基本控制，体重下降15kg。 将泼尼松用量降至10mg，每日一次，二丙酸氯地米 松继续按原量吸入。又经一月，体重降至90kg ，哮 喘偶有发作，于发作时加服泼尼松5mg 即可控制症 状。后将泼尼松改为15mg ，隔日一次，二丙酸氯地 米松继续吸入。 一个月后，到某医院就诊，该院医生不了解将 泼尼松改为隔日疗法用意，认为集中给药不利于保 持血中药物有效浓度，将泼尼松改为10mg，每日3次。
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GCs临床应用
5. 血液病：可用于治疗急淋、再障、血小板 减少等，停药后易复发 6. 皮肤病：可用于治疗接触性皮炎、湿疹等
7. 眼部疾病：结膜炎、角膜炎等
8. 退热作用：稳定溶酶体膜、内热原释放↓、 体温中枢对内热原反应↓
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取决于疗程和剂量
影响儿童！
（三高两低：高蛋白、 高钾、高钙、低糖、 低钠）
7. 骨骼肌
允许浓度→生理所需 不 足→软弱、无力 过 量→类固醇肌病
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GCs药理作用
8. 消化系统
促进胃酸和胃蛋白酶分泌，可诱发或加重溃疡病。
9. 增强对应激的抵抗力
通过提高血糖水平，使机体有足够的能量对抗 创伤、感染、出血、恐惧等的应激。
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GCs药理作用
10. 允许作用 (permissive action)
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眼压升高
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应用注意事项
缓慢减量、隔日给药等
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GCS药理作用与临床应用
物质代谢
升蛋 脂 保 血白 肪 钠 糖质 分 排 分解钾 解
抗炎
免疫抑制
干减干 扰少扰 补淋巨 体巴噬 作细细 用胞胞
抗毒
减耐 少受 致内 热毒 原素
抗休克
稳改 定善 溶微 酶循 体环 膜
其他
骨中造 质枢血 脱兴改 钙奋变
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GCs临床应用
3. 自身免疫性疾病和过敏性疾病：抑制免疫， 缓解症状，不是首选药 （1）自身免疫性疾病 （2）过敏性疾病 （3）抑制异体皮肤或脏器移植后的排斥反应 （4）支气管哮喘
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GCs临床应用
4. 休克：适用于各种休克，但必须同时采 用综合性治疗措施。
感染中毒性休克（合用足量抗生素） ，及早、短 时、大剂量突击治疗；
过敏性休克为次选药，可与首选药肾上腺素合用；
心源性休克，须结合病因治疗；
低血容量性休克，补液补电解质等效果不佳时， 合用超大剂量皮质激素
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Q&A: 1. 中毒性感染用糖皮质激素作辅助治疗时必须 合用什么?停药时先停什么药后停什么药?
用糖皮质激素作辅助治疗，利用其抗炎、 抗毒、抗休克作用，迅速缓解症状，有助 于病人渡过危险期。但必须合用有效而足 量的抗生素，以免感染病灶扩散。症状好 转后，先停用糖皮质激素，直至感染完全 控制，再停用抗生素。
受力，对外毒素无防御作用）
感染原或细菌的内毒素
刺激中性粒细胞
释放内热原 进入中枢
影响体温调节中枢
糖皮质激素
糖皮质激素
发热
①稳定溶酶体膜而减少内源性致热源的释放 ②抑制下丘脑体温调节中枢的反应性。
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糖皮质激素的抗毒素作用* 组别 内毒素组 内毒素＋甲基泼尼松组 18小时内大鼠死亡率 100％ 0％
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化学结构及构效关系
共同的结构特点为 C4-5 有 双 键 ， C3 有 酮基，C17上的二 碳侧链（即C20羰基 和C21羟基）为生理 活性所必需。
肾上腺皮质激素基本结构
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可的松 可的松
CH2OH O= CH3 CH3 C O OH
O
氢化可的松 氢化可的松
可的松C11位羟化
OH CH3
4. 抗休克 抗炎、免疫抑制、抗毒作用的综合结果，也与
以下因素有关：
①加强心肌收缩力，心输出量↑； ②扩张痉挛血管，降低血管对某些缩血管物质的 敏感性，改善微循环；
③稳定溶酶体膜，减少心肌抑制因子（MDF）的 形成；
④抑制某些炎症因子的产生，减轻全身炎症反应 综合征及组织损伤
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糖皮质素用量对抗休克疗效的影响
A2
心停功 血药能 管反亢 系应进ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ统 综 并 合 发 征 症
消骨神 化质经 系疏兴 统松奋 并 发 症
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当适应症和禁忌症同时存在时，全 面分析，权衡利弊、慎重决定。一 般病情危急的适应症，虽有禁忌症 存在，仍不得不用，待危急情况过 去后，尽早停药或减量。
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[疗程与用法]
大剂量突击疗法：危重病人的抢救；
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患者第三次就诊时体重增至100kg以上，建议 隔日用药，但没有被接受。 第四次就诊时因严重阻塞性睡眠呼吸暂停综 合征住院，泼尼松用量为每日40mg左右，必要时 加服5mg ，血糖明显升高，精神状态不佳，于一 日夜间突然死亡。 尸检 全身脏器满布大小不等的脓肿，脓肿内 细菌培养为白色念珠菌感染。 诊断 1. 白色念珠菌败血症 2. 双侧肾上腺皮质萎缩 3. 类cushing综合征 分析？
促进靶基因表达 减少IL-2、IL-4、IL5等表达
减少炎细胞因子、 趋化因子、粘附因 子等表达
抗炎、抗免疫等效应
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体内过程 1.吸收:口服、注射均可吸收 在肝内，可的松→氢化可的松、泼 尼松→泼尼松龙而生效，故严重肝功 能不全的病人只宜用氢化可的松或泼 尼松龙。 2.肝药酶诱导剂苯巴比妥、苯妥因钠、 利福平等可加速糖皮质激素的分解。

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[药物]

丙酸倍氯美松：气雾剂，吸入， 用于支气管哮喘，过敏性鼻炎。