双胎之一葡萄胎研究进展

双胎之一葡萄胎研究进展

李新,姜洁

(山东大学齐鲁医院妇产科,济南250012)

【关键词】双胎之一葡萄胎;细胞遗传学分析;产前诊断;妊娠终止

双胎之一葡萄胎主要指完全性葡萄胎(complete hydatidiform mole,CHM)或部分性葡萄胎(partialhydatidiform mole, PHM)合并一个正常胎儿,其发病少见。一般认为,与单纯的葡萄胎相比,它的诊断可能会延迟,子宫更大,HCG更高,并发症更多,发生恶变的几率也更高[1]。双胎之一完全性葡萄胎(a twin pregnancy consisting ofa completemole andcoexisting fetus, CMCF)的发生率为1/20000 ~1/100000[2]。目前文献报道CMCF 200多例,推测近年来促排卵药物和辅助生殖技术的广泛应用可增加CMCF发生率[3-5]。由于CMCF和PHM的临床表现和预后显著不同,二者的临床处理也完全不同,二者的鉴别诊断尤为重要。双胎之一部分性葡萄胎(partialhydatidiform mole and co-existent fetus, PHM-CF)的发生十分罕见,但是能通过超声探查到2个胎儿从而较易鉴别[6],其相关文献报道较少。

1 葡萄胎及CMCF的细胞遗传学特点

妊娠中CHM和PHM的发生率分别是1/1000和3/1000。CHM的染色体核型为二倍体,均来自父系,其中90%为46XX,由1个细胞核基因物质缺失或失活的空卵与1个单倍体精子(23X)受精,经自身复制为二倍体(46XX);另有10%核型为46XY,认为系由1个空卵分别和2个单倍体精子(23X和23Y)同时受精而成。显微镜下表现为弥漫性滋养细胞增生、间质水肿、无胚胎及胎儿组织。PHM的核型90%以上为三倍体,如果胎儿同时存在,其核型一般也为三倍体,最常见的核型是69XXY,其余为69XXX或69XYY,为1个卵子和2个精子受精所致,或单个卵子与二倍体精子受精,但也有存在非三倍体PHM的报道。镜下可见部分绒毛水肿,滋养细胞增生程度较轻,且常局限于合体滋养细胞,间质内可见胎源性血管。此外,还可见胚胎和胎膜的组织结构。Huteau等对CMCF进行遗传学分析发现,所有CMCF的葡萄胎和胎儿均为二倍体。

2 双胎之一葡萄胎的产前诊断及鉴别诊断一旦怀疑是CMCF,应立即行产前诊断。相对于PHM合并活胎,CMCF发生母体并发症的几率要高很多[4]。CMCF有更大的风险发展成为持续性滋养细胞疾病(persistent gestational trophoblastic dis-ease,PGTD),但可能会有健康的新生儿,而PHM有存活胎儿的可能性很小[7]。因此,产前明确诊断对决定是否继续妊娠及判断预后十分重要。用于产前鉴别诊断的辅助检查包括超声、磁共振、母亲血清HCG

水平、细胞遗传学分析等[3]。CMCF超声常显示为一个和孕周相符无结构异常的活胎及正常的胎盘与葡萄胎胎块相邻。CMCF患者血清HCG水平会明显升高,但这对产前鉴别诊断是不可靠的,因为PHM也会出现同样的情况[3]。相比之下,PHM超声常显示一些三倍体胎儿的特征,如对称性的胎儿生长受限,结构缺陷(如巨脑室,心脏畸形,面部和四肢的异常)[4]。Dolapcioglu等[6]报道,超声仅能诊断68%的CMCF,这一结果与Massardier等[3]报道一致。随着超声技术的显著提高,超声用于孕中期的产前鉴别诊断是可靠的[3],但在孕早期尚不能辨认胎儿结构的异常[4]。因此,胎儿染色体核型分析(通过羊膜腔穿刺或绒毛膜活检)用于产前诊断是必不可少的[4]。染色体核型分析技术难度大、耗时长,而且葡萄胎组织培养困难,FISH技术可以解决这一问题,即采用X、Y和任一染色体的着丝粒探针对羊水和葡萄胎进

行FISH分析,具有准确、直观、灵敏度高、特异性强等优点,而且快速、简便。细胞遗传学分析是三倍体可提示PHM,虽有胎儿、胎盘发育,但胎儿几乎不可能存活到妊娠中晚期,建议终止妊娠。二倍体染色体核型提示CMCF,妊娠可以继续并有很大可能产生健康的新生儿[4]。然而很多学者认为,传统的诊断方法如超声、大体和病理结果,胎儿染色体核型的细胞遗传学分析对CMCF的正确诊断是不够的,还需要基因诊断如DAN多态性分析,尤其是合并正常胎儿时。Sumigama等报道1例需要DAN多态性分析的CMCF,超声、大体外观和病理学误诊其为PHM,最

终只有DAN多态性分析显示是CMCF。他们认为,常规的诊断方法不足以正确诊断CMCF。DAN多态性分析应该应用于诊断CMCF,并有可能成为标准的诊断方法[8]。在组织学检查同时检查染色体倍数或DNA多态性,能提高葡萄胎诊断的准确性。最近,Wee等也报道,绒毛膜标本的DAN多态性分析对孕早期产前CMCF和PHM的鉴别诊断是有用的[5]。当然,终止妊娠或是分娩后的DAN多态性分析有利于证明其是父源性的CHM,因为进展为PGTD的风险CMCF和PHM大不相同。

终止妊娠或是分娩后对葡萄胎状胎盘进行组织病理学检查能够明确诊断CMCF[7]。最近一些研究表明, p57KIP2的免疫组化分析能鉴别CHM和PHM。免疫组化发现p57KIP2在CHM 的绒毛滋养细胞和绒毛间叶细胞中不表达,在绒毛间滋养细胞岛和蜕膜中表达, PHM则是正常表达。p57KIP2免疫组化分析有望成为鉴别CHM和PHM的工具,特别是早期妊娠[9]。

PHL-DA2是另一母源性印迹基因,在PHM中存在,而在CHM中缺如,因而有助于鉴别诊断[1]。Koyama等[10]报道,根据染色体近端着丝粒短臂的变异诊断了1例CMCF患者,即对染色体变异多态性进行仔细的细胞遗传学分析,而未进行DAN多态性分析,提示其有可能成为CMCF妊娠的产前诊断工具之一。

PHMCF的超声可显示2个胎儿,一个结构正常,另一个有对称性的生长受限和结构缺陷,主要为肢体异常、脑积水、心脏异常和小颌畸形。PHM大都在14~20周被诊断,比CHM要晚[5]。1例诊断为PHMCF者经阴超声显示2个孕囊,一个是符合10+3周妊娠的正常活胎和正常胎盘,另一孕囊显示:羊水和多回声的大胎盘(提示葡萄胎样变性),但是未探见胎儿。

β-HCG的值是276079mIU/ml[11]。

3 双胎之一葡萄胎的处理

与单纯CHM相比,CMCF孕期的临床诊断可能会延迟(孕20. 1周vs孕13周),更容易发展成为PGTD(55% vs 14% )[12]。Steller等[12]报道, CMCF患者发展成为PGTD的几率可达55%,与Massardier(50% )及Matsui等报道(50% )的一致,单纯CHM发展为PGTD的几率为14%,而PHM患者发展为PGTN的几率仅为4%。而有些学者对此持不同意见, Sebire等报道77例(迄今样本量最大的研究)CMCF患者,发展为PGTD的几率为19%,和Nie-mann等报道一致,见表1。

表1 CMCF后进展为PGTD的情况

妊娠(n) PGTD[n(% )]

Steller, et al[12]22 12(55)