2022肝衰竭和人工肝治疗研究进展(全文)

2022肝衰竭和人工肝治疗研究进展（全文）我国肝衰竭病因和流行病学的变化趋势：有升、有降肝衰竭的病因主要包括感染性和非感染性因素。

在我国，乙肝仍然是感染性因素中最常见的病因，不过近年来有下降趋势；而戊肝病毒感染所致重型肝炎和肝衰竭，近年来有上升趋势。

此外，感染性因素还包括肝硬化继发细菌感染或脓毒症以及EB病毒和巨细胞病毒等非嗜肝病毒感染等。

非感染性因素主要包括：药物性肝损伤、酒精性肝病、重症起病的自身免疫性肝病、遗传代谢性肝病、妊娠脂肪肝、高温热射、与血管因素相关的肝衰竭以及继发于手术或消化道大出血的并发症等。

另外，还有一些少见因素，例如脂肪肝直接导致肝衰竭比较少见，脂肪肝进展至终末期肝病，在肝硬化的基础上可以发生肝衰竭，出现各种并发症。

近年来，药物性肝损伤引起的肝衰竭呈现上升趋势，包括西药、中药、复方制剂或保健品等，尤其是肿瘤化疗药物或免疫抑制剂，治疗皮肤病、骨关节病或风湿免疫疾病的药物，抗结核药物以及抗甲状腺药物等，导致药物性肝损伤的风险相对较高，需要引起我们的重视。

总之，虽然乙肝引起的慢加急性肝衰竭仍然占我国肝衰竭的大多数，但是近年来呈现下降趋势，而戊肝引起的肝衰竭以及药物等非感染性因素引起的肝衰竭，呈现上升趋势，需要引起更多关注。

客观看待东西方在肝衰竭诊断方面的差异：根源与内涵在对慢加急性肝衰竭（ACLF）的认识和诊断方面，东西方尚存在一些差异，这些差异主要源于东西方不同的肝衰竭人群。

包括我国在内的亚太地区，慢加急性肝衰竭主要是在非肝硬化慢性肝病或者肝硬化的基础上，出现以黄疸、凝血功能障碍为表现的肝脏衰竭，这是亚太地区慢加急性肝衰竭人群的主要特点；而欧美等西方国家和地区的慢加急性肝衰竭主要是在肝硬化的基础上，出现急性失代偿以后，导致多脏器功能衰竭。

因此，亚太地区和西方地区的慢加急性肝衰竭人群有很大不同，但是均使用了慢加急性肝衰竭这同一个名称，难免引起概念上的混淆，导致诊断和理解上的一些差异。

在包括我国在内的亚太地区，慢加急性肝衰竭的关键词就是在非肝硬化慢性肝病或者肝硬化基础上出现的肝脏衰竭。

首先，慢性肝病的基础包括肝硬化，也包括非肝硬化；其次，关于脏器衰竭，我们强调的是肝脏衰竭，肝外器官衰竭并非诊断慢加急性肝衰竭的必备条件，但在疾病的发生发展过程中可以出现肝外器官衰竭。

我们对慢加急性肝衰竭的定义，是为了做到早期发现、早期预警和早期治疗。

反观西方的慢加急性肝衰竭定义，是在肝硬化基础上的多脏器功能衰竭，预后很差，病死率较高，多数需要进行肝移植。

西方慢加急性肝衰竭其实是强调脏器衰竭的数目，用于评判患者的严重程度和预后，确定是否适合进行肝移植。

所以，东西方的慢加急性肝衰竭是有本质区别的。

对慢加急性肝衰竭的预后进行评估时，我国主要应用胆红素、凝血功能指标和终末期肝病模型（MELD）评分等，对肝脏衰竭的严重程度进行判断，而西方则主要应用序贯器官衰竭评估（SOFA）评分以及慢性肝功能衰竭联盟-器官功能衰竭评分（CLIF-C OFs）、CLIF-SOFA、CLIF-C ACLF等改良的SOFA评分，对多脏器衰竭的严重程度进行判断。

我国的慢加急性肝衰竭，包括肝硬化基础上发生的慢加急性肝衰竭，多数是乙肝引起的，通过内科及人工肝治疗，相当比例的患者是能够恢复的，所以我们要对患者的严重程度进行判断，包括是否达到诊断标准，更重要的是通过内科及人工肝治疗等方法，使更多患者能够得到肝脏再生和恢复。

当然，部分患者的病情进展，内科及人工肝治疗的效果不好，要判断是否适合进行肝移植。

总之，东西方在认识和诊断慢加急性肝衰竭方面的一些差异，包括应用不同的诊断标准，应用不同的预后模型，应用不同的治疗策略，主要是基于东西方不同的人群特点。

我们不用纠结东西方在诊断慢加急性肝衰竭方面的这些差异，而是要看定义的内涵。

慢加急性肝衰竭的药物治疗进展：病因治疗、营养干预、综合治疗慢加急性肝衰竭占所有肝衰竭的70%-80%以上，病情复杂危重、进展快、预后差。

如上所述，中国和亚太标准诊断慢加急性肝衰竭患者的结局有很大异质性，或者说存在多种可能性。

通过内科及人工肝治疗，部分患者能够完全恢复，部分患者虽然出现肝硬化，但是仍能存活；也有部分患者可能会发生死亡，或者需要接受肝移植。

慢加急性肝衰竭患者的这种异质性、各种结局的不确定性或多样性，给治疗带来很大挑战，开展新药治疗的临床研究非常困难。

指南推荐的治疗包括病因治疗、对症支持治疗、营养干预治疗、并发症的治疗以及人工肝血液净化治疗等，要加强这些内科综合治疗，期望挽救更多的患者，避免肝移植或者死亡的结局，这是我们追求的目标。

在病因治疗方面，针对乙肝引起的慢加急性肝衰竭，有文献报道早期应用恩替卡韦或替诺福韦等口服抗病毒治疗，在2-4周内病毒量可以明显下降，并且能够改善患者的预后。

丙酚替诺福韦（TAF）上市较晚，现有一些小样本研究应用TAF治疗乙肝相关慢加急性肝衰竭，患者也有明显获益。

此外，还有一些研究尝试应用两种药物进行联合抗病毒治疗，尤其是对于病毒载量较高的患者，以期在更短时间内使病毒量下降。

而针对其他病因引起的慢加急性肝衰竭，诸如酒精性肝病需严格戒酒，药物性肝损伤则停用肝毒性药物，重症起病的自身免疫性肝炎早期应用激素治疗效果也比较理想，这些都属于积极的病因治疗。

关于肝衰竭的其他治疗，近年来进展较大的是营养干预治疗。

对肝衰竭患者进行个体化的营养干预，可以改善呼吸商和预后。

肝衰竭患者有高达1/3的比例存在高代谢状态，这个比例高于肝硬化人群和正常人群，如果仅仅根据患者的体重，按照公式计算热量，患者的营养摄入很可能不足。

此外，无论是肝硬化患者，还是肝衰竭患者，普遍存在肌肉减少症或少肌症，应用诸如L3骨骼肌指数等评价指标，可以判断肌肉减少症及患者的预后。

我们团队陆续发表了一些文章，倡导重视肝衰竭患者的高代谢状态和个体化营养干预，期望进一步改善患者的预后。

在并发症的治疗方面，诸如门冬氨酸鸟氨酸、利福昔明和精氨酸谷氨酸，对于治疗肝性脑病都有重要价值。

对于肝衰竭并发急性肾损伤（AKI）或肝肾综合征，除了考虑血容量和血管等肾前性因素，应用白蛋白和特利加压素等治疗之外，还要考虑到可能存在更重要的肾性因素，例如肾小管或肾小球的损伤参与了AKI的发生，所以我们要重视抗炎治疗，阻断全身炎症反应综合征（SIRS）的进展。

关于治疗肝衰竭的新药，诸如粒细胞集落刺激因子（G-CSF）可以促进肝脏再生，之前一些小样本的研究显示G-CSF有一定治疗效果，能够降低肝衰竭患者的病死率、脓毒症发生率和MELD评分等。

2021年Journal of Hepatology杂志发表了德国一项临床研究，该项研究总共纳入176例根据欧洲标准定义的慢加急性肝衰竭患者，随机分组至标准治疗或标准治疗联合G-CSF治疗，结果表明G-CSF没有改善患者的预后，为阴性结果。

但是，如前所述，东西方慢加急性肝衰竭的人群特点不同，病因不同，而且我国的慢加急性肝衰竭患者中，有一部分不是肝硬化，肝脏还有再生的潜力。

此外G-CSF治疗的时机也很重要，应在平台期以及感染得到控制的情况下应用。

因此，胡瑾华教授团队和我们等国内专家也做了一些多中心研究，探讨G-CSF对肝衰竭的治疗效果。

期待我国开展更多的多中心研究，按照亚太标准纳入慢加急性肝衰竭患者队列，对G-CSF治疗的价值进行评估，提供更多的循证医学证据，这样的研究结果可能更适合我国的人群。

在2021年美国肝病研究学会（AASLD）年会上，有研究报道他汀类药物对慢加急性肝衰竭具有一定治疗价值。

我们也在《国际肝病》平台发表了一篇述评文章，从更客观的角度对这项研究进行了评判。

我们再次强调了不能只看西方研究的结论，而是要结合我国患者自身特点进行更多的临床研究进行验证。

既往研究表明，白介素-22可以促进肝脏再生，谢青教授和我们等国内专家正在启动白介素-22治疗慢加急性肝衰竭的临床研究，期待研究结果。

另一方面，由于肝衰竭有潜在的可逆性，干细胞可以充分发挥促进肝脏再生的“过渡”作用，以及抗炎和免疫调节作用，因此干细胞用于治疗肝衰竭的前景巨大，韩英教授和我们将要启动一项干细胞治疗肝衰竭的多中心临床研究。

此外，我们也在不断推动人工肝，包括生物型人工肝治疗慢加急性肝衰竭的临床研究。

人工肝治疗肝衰竭的现状和发展趋势：治疗模式与规范人工肝支持系统分为非生物型和生物型，目前临床主要应用非生物型人工肝，将不同的非生物型人工肝方法结合起来，能够提高疗效，降低不良反应，通过不断优化，组合式人工肝治疗方法也在不断发展，越来越成为主流。

此外，我们也在不断探讨新的治疗模式。

在今年《中华肝脏病杂志》的一篇约稿中，我们提出了一些应用非生物型人工肝不同组合的新的治疗模式。

关于人工肝治疗，包括适应证的选择、抗凝剂的应用以及人工肝治疗的操作和管理等，仍有待进一步规范。

因此在2022年，中华医学会肝病学分会重型肝病与人工肝学组将发布《人工肝血液净化临床应用专家共识》，对我国人工肝治疗的规范将发挥积极的作用。

此外，应用人工肝血浆置换治疗的临床研究证据较多。

近年来，吸附治疗，包括置换和吸附联合治疗也在不断发展。

目前，国内正在进行一些多中心临床研究，包括应用双重血浆分子吸附系统（DPMAS）治疗模式等，将给我们带来更多的循证医学证据。

目前，生物型人工肝也在不断进展，主流基本上都是采用干细胞作为生物型人工肝的细胞来源，生物反应器也在不断改进，国内外正在进行一些生物型人工肝治疗的临床试验，期待这些研究结果的发表，给我们带来包括生物型人工肝治疗时间、治疗次数等方面更多的研究证据。

总的来说，未来生物型人工肝治疗肝衰竭的前景广阔。

慢加急性肝衰竭的预后：预后模型与分型我国常用的胆红素、凝血功能指标和MELD评分、欧洲常用的CLIF-C、CLIF-ACLF评分等经典的预后评分模型以及中国重型乙型肝炎研究组（COSSH）-ACLF评分和亚太肝病研究学会ACLF研究联盟- ACLF （AARC）评分等新型的预后评分模型，对于判断慢加急性肝衰竭的预后都有一定价值。

应用预后模型时，应考虑到其临床实用性。

我国的慢加急性肝衰竭主要是单纯的肝衰竭，对患者的病情和预后进行判断时，胆红素和凝血功能是其中最重要的指标，通过评估胆红素和凝血功能的动态变化，可以评判患者的预后。

此外，MELD评分也非常适合我国慢加急性肝衰竭疾病严重程度的评判，并且肝移植的优先顺序也是按照MELD评分进行评判的。

相比而言，亚太地区常用的AARC评分（包括5个指标，分为1-3级）更为复杂。

而欧洲等西方慢加急性肝衰竭的患者出现多脏器功能衰竭，对患者的预后进行评估时，应用SOFA、CLIF-C、CLIF-SOFA、CLIF-ACLF等评分的评估性能较高。

慢加急性肝衰竭患者恢复后，不但要重视3个月的存活率，还要重视长期预后。