基因检测指导个体化用药整理版本

K-ras基因检测与结直肠癌治疗
K-ras基因检测与结直肠癌治疗
K-ras基因野生型患者才能从这类药物治疗中获益。 >90% K-ras mutations are codon 12,13 (6:1)
1. Lièvre A, Bachet J-B, Boige V, et al.. J ClinOncol. 2008;26:374-379. 2. Eberhard DA, Johnson BE, Amler LC, et al. J Clin Oncol. 2005;25:5900-5909.
临床背景
PI3Ks
脂类激酶家族 三型：Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ型
P110催化亚基 异
Ⅰ型PI3K
源 二
P85调节亚基 聚
体
临床意义
➢ PIK3CA基因突变可引起乳腺癌患者对HER2 靶向药物Herceptin的治疗耐药，从而导致疗 效欠佳。
➢ PIK3CA基因突变检测可为结直肠癌及乳腺癌 患者的预后评估或合理用药提供参考依据。
A haplotype map of the human genome. •Nature 2005: 437(7063):1299-1320
•Encyclopedia of DNA Elements project in 2007
Identification and analysis of functional elements in 1% of the human genome by the ENCODE pilot project.
Source: U.S. DOE (), Human Genome Project Information
技术平台
static
dynamic
风险评估 诊断
预后 治疗
监测
个体化用药 个体化医学的先行领域
药物基因组学
药物基因组学 遗传药理学 ……
药物基因组
从基因组出发，研究药物与基因组结构之间 的关系，指导临床用药，达到个体化治疗 目标。
K-ras基因检测与结直肠癌治疗
K-ras基因突变检测
Erbitux
其它治疗方式
Erbitux
治疗成功
Langreth, R. (2008), ‘Imclone’s Gene Test Battle’, Forbes.com, 16May
Herceptin的可能作用机制
ASCO/CAP HER-2检测指南
842例标本检测结果
•
Sauter G. et al J Clin Oncol 27(8):1323-1333 2009
HER2检测的结论及建议
• IHC法检测HER2基因引起的Her2蛋白水平异常
组织蛋白受到太多因素的影响而不能保持恒定（组织固定、切片保存、 抗原修复与暴露、抗体种类与批次、效价、试验程序、质量控制、判 读标准）
基因检测 指导个体化用药
金域分子病理
个性化医学
个体化医学
•Human Genome Project in 2003
Finishing the euchromatic sequence of the human genome. •Nature 2004; 431 (7011): 931-945.
•Phase I HapMap project in 2005
• FISH法检测的是DNA基因，组织DNA状态
基本不受上述因素的影响而能保持恒定（成功率在44个国家的实验室 均达到98%以上）
• IHC检测法在准确性、可重复性、严谨性上均不 及FISH法
临床背景
➢ PIK3CA
• 一个细胞原癌基因； • 定位于人类3q26.3上； • 含20个外显子； • 编码Ⅰ型PI3K的P110α催化亚基。
个体化用药
• 以FDA批准药物说明书中遗传变异检测指南为准。 1类检测(要求检测）： EGFR、Her/neu表达；Ph+染色体阳性反应等 2类检测(推荐检测）： TPMT、UGT1A1、CYP2C9、VKORC1变异等 3类检测（有报告）Baidu Nhomakorabea c-KIT、PML/RARa表达；CYP2C19突变、 CYP2D6、 NAT突变等 >120个基因检测
•Nature 2007; 447(7146):799-816
•1000 Genomes Project in 2008
DNA sequences. A plan to capture human diversity in 1000 genomes. •Science 2008; 319(5863):395
浸润性乳腺癌的HER-2基因检测
HER-2是一种原癌基因,该基因编码一种跨膜糖蛋白HER-2,参与调控 细胞的生长、增殖及分化，是公认的重要肿瘤分子标志之一，大 约18%-20%的乳腺癌中有HER2基因的扩增。因此现在被广泛用于 乳腺癌的预后评价和指导治疗。
Herceptin（贺赛汀）是一种针对HER-2/neu原癌基因产物的人/鼠嵌合 单抗，能特异地作用于HER-2受体过度表达的乳腺癌细胞。
Berns K, et al. Cancer Cell. 2007;12: 395-402.
K-ras基因检测与结直肠癌治疗
• Cetuxamab(西妥昔单抗)
– 抑制酪氨酸激酶活性和其后的肿瘤生长 – 2004年获得FDA审批资格治疗结直肠癌
• Panitumumab（帕尼单抗）
– 靶向作用于表皮生长因子受体（EGFR） – 2005年7月获得FDA快速通道审批资格治疗结直肠癌
K-ras基因检测与结直肠癌治疗
• 2009年7月FDA批准了对西妥昔单抗和帕尼单 抗说明书标签的修改：
1、使用妥昔单抗和帕尼单抗前必须进行K-ras基因 codon12和codon13突变检测。 2、 K-ras基因突变的转移性结直肠癌患者不推荐使 用妥昔单抗和帕尼单抗进行治疗。
K-ras基因检测与结直肠癌治疗
药物
个体中毒风险
毒副反应
华法林
14-28%
出血
巯基嘌呤 0.3%
骨髓毒性
琥珀胆碱 1.5%
呼吸暂停延长
氟脲嘧啶
0.1%
神经毒性
普鲁卡因胺 10-20% (亚洲) 药源性红斑狼疮
Cellular Signals and Their Pathway
靶向药物基因检测
• 抗癌靶向用药 严格的定义（政府监管）：药物使用说明 书标明用药前或用药同时必须进行相关诊 断检测以确定病人是否合格用药。