药物设计学第四讲CADD理论与方法
计算机辅助药物设计(CADD)-药物信息学
ACToR: /
CTD: /
• 实验评价ADMET缺点：代价大、周期长，一般在临床前研究阶段 才开始进行，且动物数据与人体数据并不完全一致。
• 计算机预测ADMET优点：代价低、速度快，可以在化合物合成之 前进行，也可以与先导物优化一起进行，这样可将理论上具有不 良ADMET性质的分子尽早排除，从而降低失败率。
Cl Cl
化学结构
C = (TP*TN - FN*FP) / (TP+FN)(TP+FP)(TN+FN)(TN+FP) Receiver Operating Characteristic (ROC)
ADMET研究概述
Tetrahymena pyriformis toxicity Cheng et al., Chemosphere, 2011, 82: 1636
9
化学信息学在药物设计中的主要应用
• 虚拟组合化学库的设计； • 化合物数据库的相似性分析与多样性分析； • 化合物数据库的类药性分析、ADMET性质预测； • 化合物数据库的虚拟筛选； • 。。。
分子类药性
基于对药物开发失败原因的分析，人们认识到药物代谢动力学和毒 性应该在药物开发尽可能早期被考虑。Pfizer公司的Lipinski通过对数千个 已知药物进行分析，总结出著名的“5倍律”（Rule of Five），于1997年 发表即受到业界的高度重视。“5倍律”认为，一个口服有效的药物应 该具备如下的性质：
/
/
表示
cadd、aidd药物设计的相关参数
药物设计是一门涉及到多方面知识的学科，其中包括分子结构、化学反应、生物学特性等。
CADD（计算机辅助药物设计）和本人DD（人工智能辅助药物设计）是在药物设计中使用计算机和人工智能技术的两种重要方法。
在这篇文章中，我将详细介绍与CADD和本人DD相关的药物设计参数。
一、溶解度和渗透性溶解度和渗透性是药物分子在体内吸收的关键性质。
针对这两个参数，药物设计师通常会进行计算机模拟来评估候选化合物的溶解度和渗透性。
通过计算溶解度和渗透性，可以预测药物在体内的吸收速度和程度，为药物研发提供重要的参考依据。
二、毒性评估毒性是药物设计中必须要考虑的重要因素之一。
CADD和本人DD技术可以帮助研究人员通过模拟和预测来评估候选化合物的毒性。
毒性评估不仅可以减少动物实验的数量，还可以提前发现潜在的毒性问题，从而帮助加速药物研发的进程。
三、靶点亲和力药物设计的一个关键目标是寻找适当的靶点并设计能够与之产生良好亲和力的化合物。
CADD和本人DD技术可以通过对候选化合物与靶点的相互作用进行模拟和预测，从而评估化合物的靶点亲和力。
这对于筛选和优化候选化合物具有重要意义。
四、药代动力学参数药代动力学参数如药物的半衰期、药物代谢和排泄等对于药物在体内的活性和稳定性起着至关重要的作用。
CADD和本人DD技术可以帮助研究人员预测候选化合物的药代动力学参数，从而为药物研发提供参考依据。
五、构效关系构效关系指的是化合物的结构与其生物活性之间的关系。
CADD和本人DD技术可以通过模拟和预测来探索化合物结构与生物活性之间的关系，从而为药物设计提供指导。
通过深入理解构效关系，可以更好地设计具有目标活性的化合物。
六、多参数优化在药物设计过程中，往往需要考虑多个参数的优化，如生物利用度、溶解度、毒性等。
CADD和本人DD技术可以结合多种参数进行综合优化，帮助研究人员设计出具有良好整体性能的候选化合物。
在CADD和本人DD技术的辅助下，药物设计师可以更高效地设计出具有目标活性和良好药代动力学特性的化合物。
中国药科大学计算机辅助药物设计CADD整理
第1章概论一、药物发现一般过程新药的研究有三个决定阶段：先导化合物的发现，新药物的优化研究，临床与开发研究。
计算机辅助药物设计的主要任务就是先导化合物的发现与优化。
二、合理药物设计1、合理药物设计（rational drug design）是依据与药物作用的靶点，即广义上的受体，如酶、受体、离子通道、病毒、核酸、多糖等，寻找和设计合理的药物分子。
通过对药物和受体的结构在分子水平甚至电子水平的全面准确了解进行基于结构的药物设计和通过对靶点的结构、功能、与药物作用方式及产生生理活性的机理的认识基于机理的药物设计。
CADD通过内源性物质或外源性小分子作为效应子作用于机体的靶点，考察其形状互补，性质互补（包括氢键、疏水性、静电等），溶剂效应及运动协调性等进行分子设计。
2、方法分类（1）合理药物设计有基于靶点结构的三维结构搜索和全新药物设计等方法。
后者分为模板定位法、原子生长法、分子碎片法（碎片连接法和碎片生长法）。
（2）根据受体是否已知分为直接药物设计和间接药物设计。
前者即通过结构测定已知受体或受体-配体复合物的三维结构，根据受体的三维结构要求设计新药的结构。
受体结构测定方法：同源模建（知道氨基酸序列不知道空间结构时），X射线衍射（可结晶并得到晶体时），多维核磁共振技术（溶液状态）。
后者通过一些配体的结构知识（SAR，计算机图形显示等）推测受体的图像，提出家乡受体，采用建立Pharmacophore模型或3D-QSAR和基于药效团模型的三维结构搜索等方法，间接进行药物设计。
三、计算化学计算化学包括分子模型、计算方法、计算机辅助分子设计（CAMD）、化学数据库及有机合成设计。
计算方法包括很多种，但基本上可以分为两大类：分子力学和量子力学（分为从头计算方法和半经验方法）。
常用的计算应用有：（1）单点能计算：根据模型中原子的空间位置给出相应原子坐标的势能；（2）几何优化：系统的修改原子坐标使原子的三维构象能量最小化；（3）性质计算：预测某些物理化学性质，如电荷、偶极矩、生成热等；（4）构象搜索：寻找能量最低的构象；（5）分子动力学模拟：模拟分子的构象变化。
药物设计学第四讲CADD理论与方法
药物设计学第四讲CADD理论与方法CADD的理论与方法主要涵盖了药物分子结构的预测与优化，药物-靶标相互作用的模拟与预测，以及药物分子的筛选与优化等内容。
其中，药物分子结构的预测与优化是CADD的核心内容之一、通过计算方法，我们可以预测药物分子的结构、物理性质和活性，进而优化药物分子的合适性和可行性。
常用的方法包括分子力学方法、量子力学方法、药物代谢物预测等。
CADD的另一个重要内容是药物-靶标相互作用的模拟与预测。
药物与靶标之间的相互作用是药物发现过程中的关键环节。
CADD的目标是通过计算模拟方法揭示药物与靶标之间的相互作用机制，以此为基础来进行药物设计和优化。
常用的方法包括分子对接、药物分子动力学模拟、药物物理化学性质预测等。
此外，CADD还涉及到药物分子的筛选与优化。
在药物研发过程中，为了筛选出具有潜在药物活性的化合物，需要进行大规模的化合物筛选。
CADD利用计算模拟方法，可以对化合物库进行高效、快速的筛选，并找出潜在的药物候选化合物。
此外，CADD还可对药物分子进行优化，提高药物分子的活性、选择性和药代动力学等性质。
CADD在药物设计与发现中有着广泛的应用。
首先，CADD能够加速药物发现过程，提高药物研发的效率。
通过计算方法，可以进行大规模的药物分子筛选和优化，加快了药物研发的步伐。
其次，CADD可以提供对药物分子和药物-靶标相互作用的深入理解。
通过计算模拟方法，可以揭示药物与靶标之间的相互作用机制，为药物设计和优化提供依据。
最后，CADD还可以降低药物研发过程中的成本和风险。
通过计算模拟方法，可以预测药物分子的性质和活性，从而减少了实验的次数和成本。
总的来说，CADD作为药物设计与发现过程中的重要理论与方法，对于加速药物研发、提高药物活性和选择性等方面均具有重要作用。
随着计算机技术和计算方法的进步，CADD的应用将会越来越广泛，为药物研发带来更多的机遇和挑战。
因此，对CADD的深入研究和探索具有重要意义。
中国药科大学cadd重点概括
第1章概论一、药物发现一般过程新药的研究有三个决定阶段：先导化合物的发现，新药物的优化研究，临床与开发研究。
计算机辅助药物设计的主要任务就是先导化合物的发现与优化。
二、合理药物设计1、合理药物设计（rational drug design）是依据与药物作用的靶点，即广义上的受体，如酶、受体、离子通道、病毒、核酸、多糖等，寻找和设计合理的药物分子。
通过对药物和受体的结构在分子水平甚至电子水平的全面准确了解进行基于结构的药物设计和通过对靶点的结构、功能、与药物作用方式及产生生理活性的机理的认识基于机理的药物设计。
CADD通过内源性物质或外源性小分子作为效应子作用于机体的靶点，考察其形状互补，性质互补（包括氢键、疏水性、静电等），溶剂效应及运动协调性等进行分子设计。
2、方法分类（1）合理药物设计有基于靶点结构的三维结构搜索和全新药物设计等方法。
后者分为模板定位法、原子生长法、分子碎片法（碎片连接法和碎片生长法）。
（2）根据受体是否已知分为直接药物设计和间接药物设计。
前者即通过结构测定已知受体或受体-配体复合物的三维结构，根据受体的三维结构要求设计新药的结构。
受体结构测定方法：同源模建（知道氨基酸序列不知道空间结构时），X射线衍射（可结晶并得到晶体时），多维核磁共振技术（溶液状态）。
后者通过一些配体的结构知识（SAR，计算机图形显示等）推测受体的图像，提出家乡受体，采用建立Pharmacophore模型或3D-QSAR和基于药效团模型的三维结构搜索等方法，间接进行药物设计。
三、计算化学计算化学包括分子模型、计算方法、计算机辅助分子设计（CAMD）、化学数据库及有机合成设计。
计算方法包括很多种，但基本上可以分为两大类：分子力学和量子力学（分为从头计算方法和半经验方法）。
常用的计算应用有：（1）单点能计算：根据模型中原子的空间位置给出相应原子坐标的势能；（2）几何优化：系统的修改原子坐标使原子的三维构象能量最小化；（3）性质计算：预测某些物理化学性质，如电荷、偶极矩、生成热等；（4）构象搜索：寻找能量最低的构象；（5）分子动力学模拟：模拟分子的构象变化。
计算机辅助药物设计
晶体结构测定理论的发展和测定、计算方法 的计算机化，使生物学等学科真正地进入分 子水平，在计算机辅助三维药物分子设计中 起到关键作用。
蛋白质晶体学除了能得到蛋白质结晶外，也 能得到蛋白－配基复合物的结晶。通过共结 晶和结晶浸润技术，X射线晶体学可以测定 配基－受体复合物的晶体结构，如酶与酶抑 制剂的复合物，这样可了解到药物和受体相 互作用的三维模型，对药物设计提供详细和 确实的论据。
(1). 天然氨基酸
L-氨基酸和二肽在体内可被主动转运。
O
O
R= COCHCH3 枯草杆菌溶素
H
NH2
CH2 C COOH
H
NHR
抗芽孢菌素
(2). 磷酸基
磷酸基是构成核酸的组分之一。药物分子 中含磷酸或膦酸基团可有助于向细胞内 转运。
NH2
O
N
N
H3C
P OH
O OH
NN
O
O P OH
磷霉素
阿地弗韦
例：钙离子通道拮抗剂—硝苯地平
苯环邻位取代基的位阻效应使苯环处于 同二氢吡啶环呈垂直构象。
H3COOC H3C
NO2 COOCH3
N H
CH3
N H
二氢吡啶类的构象图
R H
维甲酸及其类似物的构象
维甲酸类诱导细胞分化作用，必需满足以 下条件：
a. 分子的一端为疏水性部分，并有一定位 阻
b. 分子的另一端为极性基团 c. 疏水性部分和极性基团由共轭多烯连接
利用拓扑学原理描述反映化合物分支程 度的分支指数与化合物某些性质的线性关系 。
4).模式识别法(图像识别）
即通过运用统计方法、数值计算、决策理 论和几何图形分析等手段，对样本的性质、 行为或归属进行鉴别和分类。
药物设计的原理及方法
基于已知的生物活性分子结构特征、生物靶标结构特征以及 药效团模型，采用计算机辅助药物设计（CADD）和基于片 段的药物设计（FBDD）等手段，预测和设计新的可能具有药 理活性的分子结构。
药物设计的目的和意义
目的
通过药物设计，可以预测和设计出具有特定药理活性的新分子结构，以满足临 床治疗的需求，提高药物的疗效、降低副作用、改善药物的代谢性质等。
04
CATALOGUE
药物设计的应用
新药研发
靶点发现与验证
通过基因组学、蛋白质组学等技 术手段，发现并验证潜在的药物 作用靶点，为新药研发提供目标
。
药物筛选
利用高通量筛选技术，从大量化合 物中筛选出具有潜在活性的候选药 物，进一步降低新药研发成本和时 间。
结构生物学方法
利用X射线晶体学、核磁共振等技术 ，解析药物作用靶点的三维结构， 为新药设计提供结构基础。
基于片段的药物设计
将已知活性片段作为药物设计的起点，设计和筛选能够与靶标结合 的小分子化合物。
02
CATALOGUE
药物设计原理
药物作用靶点
靶点选择
选择与疾病相关的靶点，如蛋白 质、酶、受体或离子通道等，是 药物设计的关键步骤。
靶点验证
验证靶点的生物学功能和药理学 特性，以确保所选靶点是有效的 治疗目标。
计算机辅助药物设计
利用计算机模拟技术，预测药物与靶点的相互作 用，为药物改造和优化提供理论支持。
3
合成生物学方法
利用合成生物学技术，设计和构建具有特定功能 的基因线路或细胞工厂，生产具有特定活性的药 物分子。
05
CATALOGUE
药物设计的挑战与展望
药物设计的挑战
CADD
CADD（Computer Aided Drug Design）:计算机辅助药物设计，依据生物化学、酶学、分子生物学以及遗传学等生命科学的研究成果，针对这些基础研究中所揭示的包括酶、受体、离子通道及核酸等潜在的药物设计靶点，并参考其它类源性配体或天然产物的化学结构特征，以计算机化学为基础，通过计算机的模拟、计算和预算药物与受体生物大分子之间的相互作用，考察药物与靶点的结构互补、性质互补等，设计出合理的药物分子。
它是设计和优化先导化合物的方法。
CADD利用了计算机的快速计算功能、全方位的逻辑推理功能、一目了然的图形显示功能，将量子化学、分子力学、药物化学、生物科学、计算机图形学和信息科学等学科交叉融汇结合，从药物分子的作用机制来进行设计，减少了盲目性，节省了大量的人力和物力。
CADD有两类方法。
一种是基于机制的药物设计(Mechanism-Based Drug Design)。
另一种是基于结构的药物设计(Structure-Based Drug Design)。
基于结构的药物设计方法有两种，一类是基于受体结构的药物设计，另一类是基于小分子的药物设计。
根据受体的结构是否已知，分为直接药物设计和间接药物设计。
计算机辅助药物设计的方法始于1980年代早期。
当今，随着人类基因组计划的完成、蛋白组学的迅猛发展，以及大量与人类疾病相关基因的发现，药物作用的靶标分子急剧增加；同时，在计算机技术推动下，计算机药物辅助设计在近几年取得了巨大的进展。
计算机辅助药物设计的一般原理是，首先通过X－单晶衍射技等技术获得受体大分子结合部位的结构，并且采用分子模拟软件分析结合部位的结构性质，如静电场、疏水场、氢键作用位点分布等信息。
然后再运用数据库搜寻或者全新药物分子设计技术，识别得到分子形状和理化性质与受体作用位点相匹配的分子，合成并测试这些分子的生物活性，经过几轮循环，即可以发现新的先导化合物。
因此，计算机辅助药物设计大致包括活性位点分析法、数据库搜寻、全新药物设计。
现代药物设计中的计算机辅助药物设计技术分析
现代药物设计中的计算机辅助药物设计技术分析随着科学技术的进步，计算机辅助药物设计（Computer-Aided Drug Design, CADD）作为一种重要的药物研发手段被广泛运用于现代药物设计。
CADD利用计算机模拟、数据分析及机器学习等技术，加速了药物发现和设计的过程，提高了药物研发的效率和成功率。
本文将就计算机辅助药物设计的原理、方法和应用进行分析，并展望其未来发展的趋势。
首先，计算机辅助药物设计的原理是基于分子的模拟和计算。
它通过预测药物与靶点之间的相互作用，从而加速药物筛选和设计的过程。
计算机辅助药物设计主要包括两个方面的工作：虚拟筛选和药物优化。
虚拟筛选利用计算机模拟对大量化合物进行筛选，筛选出具有潜在生物活性的分子；药物优化则通过计算机模拟的方法对已有药物进行改进，提高其药效和药代动力学性质。
其次，计算机辅助药物设计中常用的方法包括分子对接、药效团搜索、定量构效关系（QSAR）分析等。
分子对接是一种广泛应用的方法，它通过计算分子之间的结合自由能来评估药物与靶点的亲和力。
药效团搜索则是通过分析活性化合物的共同特征，寻找出具有生物活性的结构片段，为设计新药提供指导。
而QSAR分析则是通过建立定量模型来预测药物与靶点之间的结合亲和力，从而为药物设计提供理论依据。
计算机辅助药物设计的应用范围广泛。
首先，它可以在药物库中高通量筛选出候选化合物，缩小研发方向，节省时间和资源。
其次，它可以辅助结构优化，通过计算模拟来预测化合物的活性、代谢性质和毒性，减少实验测试的次数。
此外，计算机辅助药物设计还可以用于药物再利用，即通过计算方法发现已上市药物的新适应症和新靶点，提高药物的利用效率。
随着技术的进一步发展，计算机辅助药物设计领域仍有许多挑战和发展方向。
首先，需要提高对生物体的理解，探索更加精准的靶点和模型，以使得计算结果更加可靠和准确。
其次，需要结合大数据和人工智能等技术，利用已有数据进行深度学习和模型优化，以提高药物设计的成功率。
第04讲-药物设计理论与方法
神经化学信使胆囊收缩素拮抗剂
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注
意
• 1、随着分子简化，分子体积变小，有可能与其他靶分子 作用，因此每一步简化都要跟踪其活性。
• 2、分子简化必须适度。过于简化的分子往往会导致活性 和选择性的降低，以及毒副作用的增多。
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4、柔性结构的构象限制
有些先导化合物含有多个可旋转键（柔性键），分子构 象数目多，则分子难于以正确的构象与靶分子结合，降 低了结合亲和力。同时，同一个分子的不同构象可能与 不同的靶分子结合，缺乏选择性，带来副作用。 限制构象的方法： 成环固定 引入双键，三键、酰胺、芳环等刚性官能团 立体位阻
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1、已有药物-靶结合作用的增强
通过研究先导化合物与靶分子的作用模式可以发现，先导化
合物的重要官能团可能不是出于最佳的位臵，或者与靶分子
的相互作用较弱。 可以通过各种结构修饰方法来增强先导化合物与靶分子的相 互作用，提高先导化合物对靶分子的亲和力和选择性。
7
结合基团的替换
变换结合基团是一种简单的增强药物-靶标相互作用的 方法，通过分子对接等方法可以预测最佳的结合基团。在 变换结合基团的过程中，需要考虑合成的可行性，一般避 免对原合成路线有大的改动。
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与阿片受体形成新的疏 水相互作用。
与血管紧张素转化酶形成 新的疏水相互作用。
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3、复杂分子的结构简化
• 通过研究天然产物中得到的先导化合物与靶分子的相互作 用模式，找出它们结构中对产生活性必须的部分，然后将 不必要的部分删除，简化结构，提高先导化合物合成的可 行性，而且有可能减少因多余基团带来的毒副作用。
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安定药
选择性地作用于多 巴胺D3，避免与D2 的副作用
具有更高的抗肿瘤活性 引入双键 在分子的构象限制 过程中，往往会使 分子结构更为复杂， 因此在构象限制过 程中必须同时考虑 合成的可行性。
计算机药物辅助设计
计算机药物辅助设计药物辅助设计（Computer-Aided Drug Design, CADD）是一种利用计算机科学和生物信息学技术来加速药物研发过程的方法。
它结合了分子建模、计算机模拟和数据库挖掘等技术，可帮助药物研究人员预测分子的活性，优化药物设计以及筛选潜在药物候选。
CADD主要包括以下几个方面的内容：1. 分子建模和计算机模拟分子建模是指通过化学信息学方法来描述和生成分子结构的过程。
在药物研发中，可以使用分子力学、量子力学等计算方法来预测分子的物理性质和反应行为。
计算机模拟是指通过计算机程序模拟和预测分子在生物体内的行为和相互作用。
常用的计算方法包括分子动力学模拟、蒙特卡罗模拟等。
这些方法可以帮助研究人员了解药物分子与生物体的相互作用机制，进而指导药物设计和优化过程。
2. 三维药物靶点结构预测与识别药物研发的关键是找到适合的药物靶点，以实现药物与生物体的特异性相互作用。
计算机辅助技术可以通过基于序列相似性、结构模拟和数据库挖掘等方法，预测药物靶点的三维结构或识别潜在的药物靶点。
这有助于研究人员更好地理解药物与靶点之间的相互作用，并设计更具方向性的药物分子。
3. 药物分子库的建立与筛选在药物研发过程中，建立一个可靠、多样性的药物分子库非常重要。
计算机辅助技术可以通过分析已知的活性药物分子结构，设计新的药物分子或改造现有的药物结构，进而建立药物分子库。
同时，计算机辅助筛选（Virtual Screening）技术可以通过预测工具，快速筛选大规模的化合物库，从中筛选出具有潜在活性的合适候选分子。
4. 量化构效关系（QSAR）与定量构效关系（QSPR）研究量化构效关系（QSAR）和定量构效关系（QSPR）是一种通过数学和统计的方法，建立药物分子结构与其生物活性或物化性质之间的关系。
通过分析已有的实验数据，建立模型，可以预测和优化化合物的性质和活性。
这种方法可以在早期药物设计中预测药物的活性，加速药物筛选和开发过程。
第四章-基于结构的药物设计PPT优质课件
肾上腺素能激动α- 和β- 肾上腺素受体 而异丙肾上腺素仅能激.动β-肾上腺素受体
立体因素的影响
药物多种对应异构体中只有一个能与受体发生 特异性结合。
β-OH的立体结构对活性影响显著，β-碳为R构型的肾上 腺素左旋体是β-碳为S构型的右旋体的12倍。
.
一个对映体完全占据受体结合部位
.
另一个对映体仅能部分匹配
： 药效构象 药物分子与受体结合时所采取的
实际构象，并不一定采取它的优势构象，实际构 象为药效构象。
.
药效构象(pharmacophoric conformation)
.
1.3 基于结构的药物设计
间接药物设计
.
直接药物设计
第二节 计算机辅助药物设计 Computer-Aided Drug Design
力场总能量，即分子总能量= 键合作用+ 非键作用
.
键合能的构成:
.
力场的总能量，即分子总能量Etotal： Etotal = Ec + Eb + Et + Ev + Eh + Ee + Ed
Ec 键的伸缩能(compression energy) Eb 键角的弯曲能(bending energy) Et 键的二面角扭转能(torsional energy) Ev 范德华作用能（van de Waals energy） Eh 氢键作用能( hydrogen bonding energy) Ee 静电作用能(electrostatic energy) Ed 偶极作用能(dipole energy)
量子力学——研究微观粒子（电子、原子、分 子）运动规律的理论。它用波函数描写粒子的 运动状态，以薜定谔方程确定波函数的变化规 律并对各物理量进行计算。
CADD和AIDD的药物化学刍议
CADD和AIDD的药物化学刍议CADD（计算机辅助药物设计）和AIDD（人工智能在药物设计中的应用）是现代药物化学领域中重要的研究和发展方向。
这两个方法在药物发现和设计中发挥着重要作用，为药物研发提供了新的思路和技术手段。
本文将对CADD和AIDD的原理、应用和发展进行综述，以期能够更好地理解和探索药物化学的前沿领域。
一、CADD的药物化学应用CADD是利用计算机与生物、化学等相关学科的交叉研究，旨在通过计算机模拟和分析，加速药物发现和设计的过程。
CADD在药物化学中的主要应用包括以下几个方面：1. 药物靶标辅助设计CADD可以通过模拟药物与靶标之间的相互作用，预测和分析药物与靶标之间的结合模式和亲和力，为药物研发者提供靶点辅助设计的依据。
通过对药物与靶标之间的相互作用进行模拟和优化，可以更准确地设计出具有高效作用的药物分子。
2. 药物分子构效关系研究CADD可以通过构建结构相似性和药效学关系等模型，预测化合物的药效活性和毒副作用，为药物开发的初期筛选提供指导。
通过对不同结构化合物的计算和比较，可以找到影响其生物活性的关键基团和取代基，为合成新型药物提供理论依据。
3. 药物合成路径优化CADD可以通过分子动力学模拟与量子力学计算，预测和优化化合物的物理性质、药代动力学和毒副作用等指标，为合成新药提供合适的合成路径和优化方案。
二、AIDD的药物化学应用AIDD作为计算机科学和药物化学的交叉领域，利用人工智能和大数据技术来加速药物发现和设计过程。
AIDD在药物化学中的应用主要体现在以下几个方面：1. 药物活性预测AIDD可以利用机器学习和深度学习等方法，通过分析药物分子特征和结构与活性的关系，预测新药分子的药效活性。
这种预测方法可以帮助药物研发者快速筛选具有潜在活性的化合物，提高研发效率。
2. 药物分子优化设计AIDD可以利用进化算法和智能优化方法，通过不断模拟和生成新的药物分子结构，筛选出具有理想药效和物理性质的药物分子。
药物设计学第四讲CADD理论与方法
CMC（comprehensive medicinal chemistry database）
最常出现的取代基：非芳香杂环出现的频率是芳香杂环的两倍。 最常出现的功能团是脂肪叔胺、醇羟基、酰胺基。
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药物设计学
兰州大学药学院，李加忠
（2）Linpinski五倍率法
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药物设计学
兰州大学药学院，李加忠
有些先导化合物含有多个可旋转键（柔性键），分子构 象数目多，则分子难于以正确的构象与靶分子结合，降 低了结合亲和力。同时，同一个分子的不同构象可能与 不同的靶分子结合，缺乏选择性，带来副作用。 限制构象的方法： 成环固定 引入双键，三键、酰胺、芳环等刚性官能团 立体位阻
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药物设计学
兰州大学药学院，李加忠
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药物设计学
兰州大学药学院，李加忠
烷基替换最为常见：甲基、乙基、丙基、丁基、 异丙基、异丁基、叔丁基等的变换来考察链的长度和 体积对结合的影响。 对于有些能同时作用于多个同类受体的药物，可 以通过烷基的改变，提高药物选择性。
烷基替换
可作用于α和β肾上腺素受体
仅作用于β肾上腺素受体
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药物设计学
兰州大学药学院，李加忠
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药物设计学
兰州大学药学院，李加忠
一、基于药物-靶标相互作用的药物设计
•基于先导化合物和靶分子结合模式的先导化合物的结构优化
已有药物-靶结合作用的增强 增加新的药物-靶结合作用 复杂分子的结构简化 柔性结构的构象限制
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药物设计学
兰州大学药学院，李加忠
1、已有药物-靶结合作用的增强
• 通过研究先导化合物与靶分子的作用模式可以发现，
线型模型 Sticks model With Hydrogen Atoms
计算机辅助药物设计的理论与应用
计算机辅助药物设计的理论与应用计算机辅助药物设计（Computer-Aided Drug Design, CADD）是一个将计算机技术应用于药物研究和开发的领域。
CADD通过计算机模拟、分析和评价药物与靶点之间的作用，从而加速药物发现和设计的过程。
本文重点介绍CADD的理论基础和应用研究现状。
一、CADD的理论基础CADD的理论基础主要包括分子建模、分子对接和虚拟筛选。
1. 分子建模分子建模是将药物分子、受体分子或蛋白质分子化学结构转化为计算机可处理的三维空间模型的过程。
主要分为基于结构的建模和基于压缩的建模两种方法。
基于结构的建模依赖于已知的三维结构信息。
例如，基于X射线晶体学或核磁共振数据得到的蛋白质结构。
基于压缩的建模则是利用统计学方法，对大量化合物库进行分析，建立相应的结构活性关系（SAR）模型。
2. 分子对接分子对接是研究分子之间相互作用的过程。
其主要目的是确定药物分子和受体分子结构之间的距离、朝向和结合强度，从而预测它们之间可能的结合模式。
分子对接主要分为刚性对接和柔性对接两种。
在刚性对接中，药物分子和受体分子被视为不可变形的刚体，其互相作用只由它们之间的空间位置关系决定。
而在柔性对接中，药物分子和受体分子都被视为可以发生形态改变的分子，其互相作用不仅由它们之间的空间位置关系，还受到分子结构自身的影响。
3. 虚拟筛选虚拟筛选是借助计算机技术，在大量化合物库中，通过计算物质与生物靶标之间的互作关系，筛选出具有生物活性的小分子药物候选物。
虚拟筛选通常采用分子对接或药物分子相似性分析等方法进行。
二、CADD的应用研究现状CADD已经被广泛应用于药物研究和开发的各个环节，包括药物发现、药物设计、药物优化和药物安全性评价等。
1. 药物发现CADD在药物发现中的主要应用包括构建化合物库、分子对接、分子动力学模拟和药物分子相似性分析等。
CADD的虚拟筛选方法为药物发现提供了一种快捷、可靠的方式。
同时，CADD对有效分子活性的预测也大大缩短了药物筛选的时间和成本。
计算机辅助药物设计方法综述
计算机辅助药物设计方法综述药物设计是一个复杂而关键的过程，旨在发现和开发出具有疗效和安全性的新药物。
计算机辅助药物设计（Computer-Aided Drug Design，CADD）方法是近年来得到广泛应用的一种方法，以计算机技术为基础，结合化学、生物学和计算机科学的知识，通过模拟和预测药物与靶标之间的相互作用，加速药物发现和优化的过程。
在过去的几十年中，计算机辅助药物设计方法已经成为药物研发领域的重要工具之一。
它能够帮助研究人员在更早的阶段筛选候选化合物，减少实验成本和时间，并提高新药物的成功率。
下面将详细介绍几种常见的计算机辅助药物设计方法。
1. 虚拟筛选（Virtual Screening）：虚拟筛选是通过计算机模拟方法从大规模数据库中筛选出与靶点结合能力较好的化合物。
这种方法可以大大缩小候选化合物范围，提高筛选效率。
常见的虚拟筛选方法包括分子对接、形状匹配和药物相似性计算等。
2. 分子建模（Molecular Modeling）：分子建模是利用计算机模拟方法研究分子的结构和性质。
通过构建药物与靶标的三维结构模型，可以预测它们之间的相互作用以及可能的结合模式。
分子建模方法包括分子力学模拟、量子力学计算、蒙特卡罗模拟等。
3. 量化构效关系（Quantitative Structure-Activity Relationship，QSAR）：QSAR是通过建立化合物的结构特征与其活性之间的数学关系，预测新化合物的活性。
通过分析已知化合物的结构和活性数据，建立模型来预测未知化合物的活性。
QSAR方法在药物设计中有广泛应用，并且已经衍生出许多变种方法，如3D-QSAR和CoMFA等。
4. 蛋白质结构预测（Protein Structure Prediction）：蛋白质结构预测是利用计算机模拟方法推测蛋白质的二级和三级结构。
准确的蛋白质结构预测对于药物设计至关重要，因为药物与蛋白质之间的相互作用通常发生在特定的结构区域。
药物设计学课件 第四章 药物设计原理和方法
降低共轭体系电子 云密度的基团：
同时具有负诱导效应
第四节 生物电子等排原理（ Bio-isosterism Principles ）
4.1 生物电子等排的基础
电子等排 （isosterism） 最先是作为化学概念用来比较分子或基团的相似 性，通常认为两个分子之间若含有相同数目和相同 排布的电子，则互为电子等排
例
向内源性活性物质分子中引入大体积基团，使分子和受体作用变化，甚至由激动剂变 为拮抗剂。 用异丙基取代α-肾上腺素受体激动剂去甲肾上腺素的N上氢原子，得到的异丙 肾上腺素为β-肾上腺素受体激动剂，再将3，4-二羟基苯基基团用萘环取代并 稍加修改后得到的普萘洛尔为β-肾上腺拮抗剂。
OH HO HO 去甲肾上腺素 α-肾上腺素受体激动剂 NH2 HO HO 异丙肾上腺素 β-肾上腺素受体激动剂 OH H N O OH N H
生物电子等排 当分子或基团的外层电子相似、或电子密度有相似 （bio-isosterism） 的分布，分子的大小或形状相似，均可认为是生物 电子等排体，它们的理化性质可能有较大的差异， 但对同一受体发生相互作用，产生大致相似或相关 的生物效应。
4.1.1 生物电子等排修饰结果分析 在药物分子设计中，基团或片断的电子等排变换应考虑如下方面：基 团的大小和形状，包括键角、两面角、在空间的位置和杂化的相似性；电 性的分布，如可极化性、偶极、电荷的离域性和氢键的形成能力；分子的 分配性、化学反应性、代谢转化的异同性等。
H2N N H
肼基哒嗪
N
N
O OH
N H
普萘洛尔
血管舒张作用
β-受体阻断作用
普其他洛
利用具有血管扩张功能的肼基哒嗪骨架与普萘洛尔结合得到普其他 洛，既可以作用于β-受体具有强的β-受体阻断作用，同时具有扩血 管作用，二者结合，降压作用明显。
CADD-4-药物潜伏化
二元酸：硫酸；
OH
三元酸：磷酸； 氨基酸
阿糖腺苷磷酸酯钠盐 R=PO3NaH
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改善水溶解性
OH O O 2N NH ROH 2C
氯霉素 R＝H 氯霉素琥珀酸单酯钠盐 R=COCH2CH2COONa 青蒿琥酯
CHCl2
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延长药物作用时间的前药
易被机体迅速清除的 药物，需要经常给予 常规剂量
到有关酶系的攻击，使半衰期缩短。
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பைடு நூலகம்
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前药
定义：用化学方法将具有活性的原药与某 活性
种基团相连接，转变成无活性的新化合 无活性 物。
前药经吸收代谢到达受体作用部位才产生
药效。
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前药的设计方法
提高生物利用度 增强水溶性 延长药物作用时间 利用特异酶降低药物毒副作用 定位到靶器官
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前药设计原则
选择最合适的官能团进行化学修饰； 确定机体内能使前药发挥所需的生物活性机制 和酶系统； 合成和纯化应简易可行； 在大量存放时化学性质必须稳定，并可与各种 制剂辅料配伍； 母药分子在体内必须能从前药得到释放； 必须考虑前药和与母药相连的载体基团的毒 性。
利用药物代谢动力学知识改变化合物的结构从而改变其理化性质调节分子在体内的代谢途径该过程称为利用药物代谢动力学知识改变化合物的结构从而改变其理化性质调节分子在体内的代谢途径该过程称为药物潜伏化
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药物潜伏化
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药物潜伏化
利用药物代谢动力学知识，改变化合
物的结构，从而改变其理化性质，调 节分子在体内的代谢途径，该过程称 为药物潜伏化。
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畸形
肿瘤
血液
肺
突变
血管
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心脏
皮肤
腺体
泌尿系统
神经失控
肠胃
脑和中枢神经
肝
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（3）与已知药物的骨架和侧链比较
11.80%
2.50%
3.80%
2.30%
2.30%
2.80%
2.30%
4.80%
CMC数据库中药物最常见骨架及出现概率
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（2）
• 可测定溶液中分子结构优势构象，更好代表生物 环境下的分子，还能研究动力学特征。 • 可得到蛋白质或核酸与药物相互作用的构象。
先导化合物的重要官能团可能不是出于最佳的位臵，
或者与靶分子的相互作用较弱。
• 可以通过各种结构修饰方法来增强先导化合物与靶分
子的相互作用，提高先导化合物对靶分子的亲和力和 选择性。
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结合基团的替换
变换结合基团是一种简单的增强药物-靶标相互作用的 方法，通过分子对接等方法可以预测最佳的结合基团。在 变换结合基团的过程中，需要考虑合成的可行性，一般避 免对原合成路线有大的改动。
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一、基于药物-靶标相互作用的药物设计
•基于先导化合物和靶分子结合模式的先导化合物的结构优化
已有药物-靶结合作用的增强 增加新的药物-靶结合作用 复杂分子的结构简化 柔性结构的构象限制
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1、已有药物-靶结合作用的增强
• 通过研究先导化合物与靶分子的作用模式可以发现，
VdW Surface Excluded Volume
Probe
Solventaccessible Surface
Connolly surface
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Examples
VdW Surface
Solvent Accessible Surface
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第三章 基于结构的药物设计
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基于结构的药物设计 （计算机辅助药物设计）
• 第一节 计算机辅助药物设计的基本理论和方法 • 第二节 基于配体的药物设计方法（定量构效关系方法， 药效团模型） • 第三节 基于受体的药物设计方法（分子对接，虚拟筛选， 全新药物设计）
芳香环和杂环的替换：通常可以改变环的大小和杂原子 来增强药物与靶分子的结合相互作用。
抗真菌药
芳基替换
三唑环用氟代嘧啶环替代后，大大增强了与唑类抗真菌药物作 用靶点羊毛甾醇14α-去甲基化酶的相互结合作用。
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结合基团位臵的变化
在研究先导化合物 与靶分子的作用模 式时发现，有时结 合基团并不处于一 个最佳的位臵，通 过调整结合基团的 位臵，可以增强先 导化合物与靶分子 的结合相互作用。
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三、分子三维结构表示
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1、分子结构表示； 2、分子三维结构信息的获得； 3、能量最小化和构象搜索。
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1、分子结构的表示
OH
C8H9NO3
H2N
CH2 CH
O OH
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第一节 计算机辅助药物设计的基本 理论和方法
一、基于药物-靶标相互作用的药物设计 二、类药性预测方法与初步虚拟筛选 三、分子三维结构表示
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思考题
• 类药性预测方法有哪些？各自的主要内容 是什么？
• 一般的分子力场包含哪几项？
• 如何通过理论计算方法得到一个小分子的 最低能量结构？
类药分子 环数≥3 刚性键数≥18 非类药分子 环数≤2 刚性键数≤17
可旋转键数≥6
可旋转键数≤5
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（4）类药指数法
• 类药指数（drug-like index, DLI）是通过分析CMC数据库中
4836个化合物的25个结构参数，构建了“类药”簇中心。
• 计算化合物的DLI，需计算这25个参数值，然后与类药簇 中心的分布进行比较，若化合物的每个参数值都与类药簇 中心非常接近，则化合物的DLI就会很高。
有些先导化合物含有多个可旋转键（柔性键），分子构 象数目多，则分子难于以正确的构象与靶分子结合，降 低了结合亲和力。同时，同一个分子的不同构象可能与 不同的靶分子结合，缺乏选择性，带来副作用。 限制构象的方法： 成环固定 引入双键，三键、酰胺、芳环等刚性官能团 立体位阻
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CMC（comprehensive medicinal chemistry database）
最常出现的取代基：非芳香杂环出现的频率是芳香杂环的两倍。 最常出现的功能团是脂肪叔胺、醇羟基、酰胺基。
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（2）Linpinski五倍率法
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• 多种类药性预测方法已经用于化合物合成前的类药性评价 、类药性化合物的广泛收集、类药组合化学库的设计、高 通量筛选前化合物的类药性预测等方面。
• 对提高筛选化合物的质量，降低人力物力财力消耗，提高 先导化合物发现的几率、促进药物发展的进程具有重要意 义。
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神经化学信使胆囊收缩素拮抗剂
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注
意
• 1、随着分子简化，分子体积变小，有可能与其他靶分子 作用，因此每一步简化都要跟踪其活性。
• 2、分子简化必须适度。过于简化的分子往往会导致活性 和选择性的降低，以及毒副作用的增多。
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4、柔性结构的构象限制
五规则对一些化合物的预测
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兰州大学药学院Biblioteka 李加忠一些药物化学家还仿照里宾斯基五规则提出了用于 筛选类先导化合物的五规则：
化合物的分子量在100至380道尔顿之间
化合物中有尽可能少的氢键受体
化合物中有尽可能少的芳香环
化合物脂水分配系数的对数值在1到3之间 化合物能够与靶受体相结合
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（3）Ghose法和Oprea法
• Ghose分析了CMC数据库中的6304个化合物，发现80% 符合以下规则： -0.04≤AlgP ≤5.6（平均2.52） 160≤相对分子质量≤480（平均357） 40≤摩尔折射率≤130（平均97） 20≤原子总数≤70（平均48） • Oprea研究了许多类药库和非类药库，发现三个性质对于 区分类药分子和非类药分子非常重要：
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烷基替换最为常见：甲基、乙基、丙基、丁基、 异丙基、异丁基、叔丁基等的变换来考察链的长度和 体积对结合的影响。 对于有些能同时作用于多个同类受体的药物，可 以通过烷基的改变，提高药物选择性。
烷基替换
可作用于α和β肾上腺素受体
仅作用于β肾上腺素受体
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安定药
选择性地作用于多 巴胺D3，避免与D2 的副作用
具有更高的抗肿瘤活性 引入双键 在分子的构象限制 过程中，往往会使 分子结构更为复杂 ，因此在构象限制 过程中必须同时考 虑合成的可行性。
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二、类药性预测方法与初步虚拟筛选
• 类药性指化合物与已知药物的相似性。具有类药性的化合 物并不是药物，但是具有成为药物的可能，这一类化合物 称为类药性分子或药物类似物分子。 • 类药性是一个模糊的概念，在药物研发中，可以说类药性 分子是高质量的先导化合物。 • 先导化合物在化学上容易合成，并且具有ADME的性质。在 药物研发过程中，测定活性是确认化合物作为先导物的直 接指标，而许多特性在先导化合物的优化过程中无法测量 。为了降低研发的风险，类药性被更多用于评估化合物可 能存在的导致失败的特性。
Tryptophan: Molecular Surface
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Hierarchy Model of Protein Structure
The secondary structure is the basic structure unit
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2、初步虚拟筛选方法
一般可根据分子性质的计算值和分子中可能存在的反应 活性子结构和毒性子结构来区分类药和非类药化合物。 • （1）五倍率法 • （2）排出含有不利官能团的分子
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常见的毒性骨架结构和毒性部位或类型
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对氢键的影响。如当羰基作为氢键受体时，其氧原子 上的电子云密度越高，形成氢键的能力越强。