青霉素提炼工艺流程图
青霉素的提取工艺ppt课件
生产原理：
发酵液的预处理
发酵液中的杂质很多，其中对提取影响最 大的高价无机离子（钙，镁，铁离子等）和 蛋白质。因此要先除杂。 1.单级萃取：包括一个混合器和一个分离器。 料液F和溶剂S加入混合器中经接触达到平衡 后，用来分离得到的萃取液F和萃余液R。 2.多级错流萃取：料液经萃取后，萃余液在 于新鲜萃取剂接触，在进行萃取。此方法萃 取较完全。 3.多级逆流萃取：在第一级中加入料液，并 逐渐向下一级移动，而在最后一级中加入萃 取液，并逐级向前一级移动。
提取过程中洗涤用水
青霉素G
36.0
9.8
0.0
10.4
中空纤维更新液膜提取工艺经济效益评价
优点： (1) 提取效率高、产量大：新工艺提取青霉素G总收率约 为 80%。 (2) 萃取剂损失量较少：新工艺中采用的混合萃取剂均微 溶于水，其损失量小于发酵滤液量的1.0%。 (3) 后续处理简单：新工艺所采用萃取剂 （7%DOA+30%异辛醇+煤油）中的3 种物质均微溶 于水，完成提取过程后，只需经过简单的分相处理即可重 复利用。 (4) 过程能耗低：可在常温条件下操作，可极大减少能量 消耗。且不需要对循环使用的萃取剂进行蒸馏提纯以及对 萃余液中的溶剂进行蒸馏回收过程，故能耗大大降低。
化学式
青霉素 化学本质：盐酸巴氨西林。其化学名 为1-乙氧甲酰乙氧6-〔D(-)-2-氨基-2-乙 酰氨基〕青霉烷酸盐酸盐。 分子式：C16H18N3O4S· HCl 分子量：384.5 青霉素它不能耐受耐药菌株(如耐药金葡)所 产生的酶，易被其破坏，且其抗菌谱较窄， 主要对革兰氏阳性菌有效。青霉素G有钾盐、 钠盐之分，钾盐不仅不能直接静注，静脉滴 注时，也要仔细计算钾离子量，以免注入人 体形成高血钾而抑制心脏功能，造成死亡。
青霉素的生产工艺流程PPT课件
pH：自然；
温度：25±1℃；
时间： 10-14h；
质量：菌丝浓度达40%，残糖1.0%以下，菌
丝粗壮，III期（脂肪粒，积累贮藏物），无
杂菌，效价在700u/ml左右。
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生产罐培养工艺
三级罐：生产罐；
培养基：
花生饼粉，葡萄
糖，尿素，硝酸铵，
硫代硫酸钠，苯乙酰胺，
知识目标：
掌握发酵生产青霉素的条件控
制，及青霉素提取与精制的控制点。
重点:掌握发酵生产青霉素的工艺流
程
难点:青霉素提取与精制的控制点
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什么是青霉素
青霉素 又被称为青霉素G、青霉
素钠、苄青霉素钠、青霉素钾、
苄青霉素钾等。青霉素是抗菌素
的一种，能破坏细菌的细胞壁
（革兰氏阳性菌）并在细菌细胞
预处理
青霉素的存在部位：发酵液
浓度较低：10－30Kg/M3
含有大量杂质：菌体细胞、核酸、杂蛋白
质、细胞壁多糖等、残留的培养基、色素、
盐离子、代谢产物等
目的：浓缩目的产物，去除大部分杂质，
改变发酵液的流变学特征，利于后续源自分离纯化过程。预处理:发酵液加少量絮凝剂沉淀蛋白
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过滤
鼓式真空过滤机过滤：草酸或黄血盐
甲磺酸乙酯、乙烯亚胺、亚硝酸、
X射线等。
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• 产黄青霉： Penicillium chrosogenum
• 深层培养
菌丝形态
•
黄孢子丝状菌
丝状菌 绿孢子丝状菌：发酵单位85000U/mL
绿孢子球状菌
球状菌 白孢子球状菌：发酵单位高，对原材
青霉素生产工艺.ppt
2020/12/20
（A）、理化性质： 1、溶解性：受pH影响
游离酸：易溶于有机溶剂，难溶于水 盐：易溶于水，几乎不溶于有机溶剂，当有 机溶剂中含少量水时，溶解度增大。
2、酸碱性：有机弱酸
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3、稳定性：干燥纯净的盐固体稳定；纯有机溶剂溶液稳定；遇酸
碱易分解；в-内酰胺环易为亲核或亲电试剂作用而打开失活；青霉素 的水溶液不稳定。
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控制要点：
1）加糖控制：一般残糖降至0.6%左右、pH上升后可开始 加糖。
2）补料及添加前体：丝状菌发酵于接种后8～12小时，发
酵液中残余苯乙酰胺浓度为0.05～0.08%。球状菌在 发酵10h后加入尿素、氨水和苯乙酸的混合料， 每3h加入一次，加入量视生长状况。
3）pH控制：主要通过加葡萄糖控制pH，在PH大于6.5时 可以加入硫酸铵
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2、发酵工艺流程
1）丝状菌发酵工艺流程
[孢 子 培 养 ]
[孢 子 培 养 ]
[种 子 培 养 ]
砂 土 管 — → 斜 面 母 瓶 — — — — → 大 米 孢 子 — — — — → 种 子 罐 — — — — — — — — — — — — — → 繁 殖 罐
大米茄子瓶
28度，50-60h，1.5v/(v*min)
种子液
发酵罐培养
•
发酵罐
26度，PH6.7-7.0，6-7d，0.8-1.0v/(v*min)
发酵液
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3、发酵工艺要点
• 1）丝状菌：种子：砂土孢子接入斜面上，25℃培 养6～7天，制成悬液，接入大米茄子瓶内，经25℃ 培养6～7天，制成大米孢子，真空干燥。
青霉素工艺流程图
青霉素工艺流程图青霉素是一种广泛应用于医药领域的抗生素，其工艺流程主要包括发酵培养、提取纯化、结晶干燥等步骤。
下面将介绍青霉素工艺流程图。
一、发酵培养1. 发酵菌株的培养：首先将青霉属菌株经过预培养，然后在发酵罐中进行大规模培养。
2. 发酵培养基的配制：将适量玉米粉、葡萄糖、麦粉等原料按一定比例混合，加入水中搅拌均匀，然后进行高温高压灭菌。
3. 发酵罐的装填：将培养基倒入发酵罐中，然后接种青霉属菌株，控制好温度、湿度和氧气供给等条件。
4. 发酵过程的控制：对培养罐中的温度、pH值、氧气流速等进行实时监测和调控，确保菌体的合理生长。
二、提取纯化1. 发酵液的分离：将发酵罐中的发酵液与菌体分离，一般采用离心分离的方法。
2. 青霉素的析出：将分离得到的发酵液加入一定量的酸，使其pH值降至4以下，青霉素即可析出。
3. 青霉素的提取：将得到的青霉素溶液经过萃取、浓缩等步骤，逐渐提高青霉素的纯度。
4. 青霉素的沉淀：将纯化后的青霉素溶液与醚类溶剂进行混合，使青霉素生成颗粒状物质并沉淀下来。
三、结晶干燥1. 青霉素的结晶：将沉淀下来的青霉素颗粒与一定量的溶剂混合，通过控制温度和湿度等条件，使青霉素结晶成大颗粒。
2. 结晶过程的控制：对结晶过程中的温度、湿度、搅拌速度等进行严格控制，以保证结晶的质量。
3. 青霉素的干燥：将结晶得到的青霉素颗粒经过过滤、干燥等操作，除去余液，获得干燥的青霉素产品。
4. 产品的包装：将干燥的青霉素产品进行包装，通常采用铝塑复合袋或玻璃瓶等容器进行包装、封装。
青霉素工艺流程图主要包括发酵培养、提取纯化和结晶干燥等步骤。
通过合理控制各个步骤中的参数和条件，能够高效地生产出高纯度的青霉素产品，从而满足医药领域对该药物的需求。
10.4青霉素提取精制工艺过程ppt课件
微生物制药工艺及反应器（第十章）
⑵ 提取
10℃以下 pH值1.8-2.2 加1/3体积BA
1．二次滤液 ———————————————
卧式离心机（POD）分离
————→一次醋酸丁酯（BA）萃取液（青霉素）
5
微生物制药工艺及反应器（第十章）
10℃以下 pH值6.8～7.4
2．一次（BA）萃取液————————————
卧式离心机（POD）分离
————→NaHCO3缓冲溶液（青霉素）
6
微生物制药工艺及反应器（第十章）
10℃以下 10%H2SO4 调pH2.0
3． NaHCO3缓冲溶液————————————
再加1/3体积BA
————→二次（BA）萃取液（青霉素）
7
微生物制药工艺及反应器（第十章）
⑶ 脱色
萃取液中添加活性炭，除去色素、热源，过滤除去 活性炭。
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微生物制药工艺及反应器（第十章）
① 结晶液的pH： 应控制在6．5—7．0之间较适宜， 因为青霉素钠盐水溶液的稳定性与pH值很大关系，当 pH值在5．8—7．0之间较稳定，破坏程度小。为了 使结晶液有较稳定的pH值，必须加入由磷酸氢二钠和 磷酸二氢钠组成的缓冲液，其pH值应为6．8—7．0。 缓冲液同时还能络合重金属离子使青霉素钠盐结晶液 在放置时尽量减少破坏损失。
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微生物制药工艺及反应器（第十章）
当反应液中已生长了许多晶体后，由于过饱和度较 结晶开始阶段要小，所以要加快反应剂的速度，才能 维持结晶所需要之过饱和度，促使晶核能顺利地生长 为有规则的晶体，从而使晶体的形态也得到了保证。
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微生物制药工艺及反应器（第十章）
⑷ 结晶液的质量控制 结晶液质量的好坏直接影响 到成品的质量。因此要控制好青霉素钠盐结晶水溶液 质量还必须掌握好以下几点：
青霉素的生产工艺PPT
三、青霉素发酵过程
• 青霉素发酵时，青霉素生产菌在合适的培养基、PH、 温度和通气搅拌等发酵条件下进行生长并合成青霉素。 • 发酵开始前，有关设备和培养基（主要是碳源、氮源、 前体和无机盐等）必须先经过灭菌，后接入种子。 • 在整个过程中，需要不断通气和搅拌，维持一定的罐 温和罐压，在发酵过程中往往要加入泡沫剂，假如酸 碱控制发酵液的PH，还需要间歇或连续的加入葡萄糖 及铵盐等化合物以补充碳源及氮源，或补进其他料液 和前体等以促进青霉素的生产。
可以用青霉素的疾病
• • • • • • • • • 1．流行性脑脊髓膜炎 2．放线菌病 3．淋病 4．奋森咽峡炎 5．莱姆病 6．多杀巴斯德菌感染 7．鼠咬热 8．李斯特菌感染 9．除脆弱拟杆菌以外的许多厌氧菌感染
青霉素生产工艺过程
菌种→孢子制备→种子→发酵→提取→ 精制→成品检验→包装→分装→（应用 →跟踪→质量分析） 1．菌种的选育技术： （1）杂交育种（2）原生质体融合 （3）基因工程（4）新抗生素产生菌获得 2．菌种保藏： （1）定期移植保存法 （2）液体石蜡封藏法 （3）真空冷冻干燥保藏法 （4）液氮超低温保藏法 （5）沙土管保藏法 （6）麦皮保藏法
•
四、生产原理
（1）发酵过程的工艺控制
•
•
基质浓度：在分批发酵中，常常因为前 期基质量浓度过高，后期基质浓度低， 对生物合成酶系产生阻遏或对菌丝生长 产生抑制。为了避免这一现象,在青霉 素发酵中通常采用补料分批操作法,即 对容易产生抑制和限制作用的基质维持 一定的最适浓度。 温度：青霉素发酵的最适温度一般认为 应在25 °C 左右。温度过高将明显降 低发酵产率,同时增加葡萄糖的维持消 耗, 降低葡萄糖至青霉素的转化率。
• 6.发酵过程控制：
青霉素提炼工艺流程图
青霉素提炼工艺流程图：发酵液———————→预处理液——→板框过滤——→滤液——→储罐——→BA提取——→脱色——→过滤——→BA脱色液——→结晶——→离心分离——→含１％水重液回收溶媒的异丙醇洗涤——→甩滤——→无水异丙醇洗涤——→甩干——→摇摆机粉碎——→烘干——→工业钾盐成品发酵液是一个混合液，其中有菌丝、未用完的培养基、生产菌的代谢产物，一些杂质，青霉素的含量仅为0.1～4.5％。
而且，溶液中的青霉素很不稳定，温度的变化、pH的变化都能引起青霉素的分解。
提炼工艺要围绕时间，温度，pH，和去除杂质这四个基本点来改进。
提炼的第一步是发酵液的预处理。
预处理的目的是为了改善发酵液性质，以利于下一步固液分离。
发酵液中含有铁、镁、钙等无机离子和蛋白质，这些对提炼影响很大：不利于离子交换，蛋白质很容易引起萃取时的乳化－使溶媒和水相分离困难。
生产中常用的方法是：加黄血盐去铁离子；加磷酸盐去钙，镁；加絮凝剂去蛋白质。
固液分离这一工序中，把发酵液中的固相的物质如菌丝、未用完的培养基和含有有效成分的液相分离来。
常用的设备是板框过滤机和真空转鼓过滤机。
印象中板框的处理能力比转鼓小？我个人比较喜欢转鼓。
过滤下来的固相物质主要是菌丝，未用完的培养基，黄乎乎的，软软的，好在没有异味，要不发酵车间就成了那个啥了。
过滤后得到的液相中含有我们想得到的青霉素。
文章开头的工艺流程我看有点不完全准确。
在提取过程中就用BA提取含胡过去了。
其实这有三步。
从溶液中提取有效物质常用的方法有萃取法，离子交换法和沉淀法。
青霉素生产中用的是萃取法。
具体的三步包括一次萃取，然后用离心机将重相和轻相分开；然后将轻相反萃取，再用离心机分离重相和轻相；把重相进行二次萃取，再用离心机分开重相和轻相。
最后得到的轻相是经过处理的溶液，其中含有高浓度的青霉素。
BA是指醋酸丁脂，采用它的原因是青霉素在醋酸丁脂中的溶解度很小。
反萃取的作用我记得是去杂质。
二次BA液中含有色素和热原质。
青霉素的纯化工艺PPT课件
较大的杂质，为后道精制工序创造有利条件 （萃 取、吸附、沉淀、蒸发）
• （3）高度纯化 ：去除与产物的物理化学性质
比较接近的杂质（层析、膜分离、离子交换、沉 淀、电泳）。
• （4）产品的最后加工：成品形式由产品的最
终用途决定（结晶、干燥、蒸馏）。
2020/10/13
• 2、利用等电点结晶 当将某一抗生素溶液的pH调 到等电点时，它在水溶液中溶解度最小，则沉淀 析出。
• 3、加成盐剂结晶 在抗生素溶液中加成盐剂使抗 生素以盐的形式从溶液中能够沉淀结晶。
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谢谢您的指导
THANK YOU FOR YOUR GUIDANCE.
感谢阅读！为了方便学习和使用，本文档的内容可以在下载后随意修改，调整和打印。欢迎下载！
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（4）高度分离纯化技术
以20世纪40年代出现的青霉素产品为代表。
小分子物质一般可通过离子交换、脱色和结晶、重 结晶等方法获得纯度很高的产品。
2020/10/13
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脱色和去热原质
• 脱色和去热原质是精制注射用青霉素中不可缺少 的一步。
• 萃取液中添加活性炭，除去色素、热源，过滤， 除去活性炭。
• 色素是在发酵过程中所产生的代谢产物，它与菌 种和发酵条件有关。
• 热原质是在生产过程中由于被污染后色时 间等因素，还应考虑它对抗生素的吸附问题，否 则影响收率。
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结晶
• 抗生素精制常用结晶法来制得高纯度成品。常用 的几种结晶方法有：
• 1、改变温度结晶 利用抗生素在溶剂中的溶解度 随温度变化而显著变化的这一特性来进行结晶。
下游加工一般工艺流程
青霉素提取工艺
青霉素提取工艺(总5页) --本页仅作为文档封面，使用时请直接删除即可----内页可以根据需求调整合适字体及大小--青霉素的提取工艺青霉素（Benzylpenicillin / Penicillin）又被称为青霉素G、peillin G、盘尼西林、配尼西林、青霉素钠、苄青霉素钠、青霉素钾、苄青霉素钾。
青霉素是抗菌素的一种，是指从青霉菌培养液中提制的分子中含有青霉烷、能破坏细菌的细胞壁并在细菌细胞的繁殖期起杀菌作用的一类抗生素。
青霉素类抗生素是β-内酰胺类中一大类抗生素的总称。
（图1.青霉素分子式）化学特性青霉素又称盐酸巴氨西林。
其化学名为1-乙氧甲酰乙氧6-〔D（-）-2-氨基-2-乙酰氨基〕青霉烷酸盐酸盐。
是一种有机酸，性质稳定，难溶于水。
可与金属离子或有机碱结合成盐，临床常用的有钠盐、钾盐。
青霉素盐如青霉素钾或钠盐为白色结晶性粉末，无臭或微有特异性臭，有引湿性。
干燥品性质稳定，可在室温保存数年而不失效，且耐热。
遇酸、碱、重金属离子及氧化剂等即迅速失效。
极易溶于水，微溶于乙醇，不溶于脂肪油或液状石蜡。
其水溶液极不稳定，在室温中效价很快降低10%，水溶液pH 为～。
青霉素价格较为便宜，因而也证明了生产并提取青霉素是有着较为成熟的工业方法的。
（图2青霉素的售价）青霉素的提纯青霉素提纯工艺流程简图：（图3）因为青霉素水溶液不稳定，故发酵液预处理、提取和精制过程要条件温和、快速，防止降解。
在提炼过程中要遵循下面三个原则：○时间短○温度低○pH适中1.预处理发酵结束后，目标产物存在于发酵液中，浓度较低，只有10－30kg/m3，并且含有大量杂质，如高价无机离子（Ca,Mg,Fe离子），菌丝，未用完的培养基，易污染杂菌，产生菌的代谢产物，蛋白质等。
因此必须对其进行的预处理，其目的在于浓缩目的产物，去除大部分杂质，利于后续的分离纯化过程，是进行分离纯化的第一个工序。
2.过滤发酵液在萃取之前需预处理，可在发酵液加少量絮凝剂沉淀蛋白（比如明矾），或者调解发酵液pH至蛋白质的等电点以沉淀蛋白，然后经真空转鼓过滤（以负压作过滤推动力）或板框过滤（浮液用泵送入滤机的每个密闭的滤室，在工作压力的作用下，滤液透过滤膜或其它滤材，经出液口排出，滤渣则留在框内形成滤饼，从而达到固液分离目的），除掉菌丝体及部分蛋白。
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青霉素提炼工艺流程图：
发酵液———————→预处理液——→板框过滤——→滤液——→储罐——→BA提取——→脱色——→过滤——→BA脱色液——→结晶——→离心分离——→含１％水
重液回收溶媒
的异丙醇洗涤——→甩滤——→无水异丙醇洗涤——→甩干——→摇摆机粉碎——→烘干——→工业钾盐成品
发酵液是一个混合液，其中有菌丝、未用完的培养基、生产菌的代谢产物，一些杂质，青霉素的含量仅为0.1～4.5％。
而且，溶液中的青霉素很不稳定，温度的变化、pH的变化都能引起青霉素的分解。
提炼工艺要围绕时间，温度，pH，和去除杂质这四个基本点来改进。
提炼的第一步是发酵液的预处理。
预处理的目的是为了改善发酵液性质，以利于下一步固液分离。
发酵液中含有铁、镁、钙等无机离子和蛋白质，这些对提炼影响很大：不利于离子交换，蛋白质很容易引起萃取时的乳化－使溶媒和水相分离困难。
生产中常用的方法是：加黄血盐去铁离子；加磷酸盐去钙，镁；加絮凝剂去蛋白质。
固液分离这一工序中，把发酵液中的固相的物质如菌丝、未用完的培养基和含有有效成分的液相分离来。
常用的设备是板框过滤机和真空转鼓过滤机。
印象中板框的处理能力比转鼓小？我个人比较喜欢转鼓。
过滤下来的固相物质主要是菌丝，未用完的培养基，黄乎乎的，软软的，好在没有异味，要不发酵车间就成了那个啥了。
过滤后得到的液相中含有我们想得到的青霉素。
文章开头的工艺流程我看有点不完全准确。
在提取过程中就用BA提取含胡过去了。
其实这有三步。
从溶液中提取有效物质常用的方法有萃取法，离子交换法和沉淀法。
青霉素生产中用的是萃取法。
具体的三步包括一次萃取，然后用离心机将重相和轻相分开；然后将轻相反萃取，再用离心机分离重相和轻相；把重相进行二次萃取，再用离心机分开重相和轻相。
最后得到的轻相是经过处理的溶液，其中含有高浓度的青霉素。
BA是指醋酸丁脂，采用它的原因是青霉素在醋酸丁脂中的溶解度很小。
反萃取的作用我记得是去杂质。
二次BA液中含有色素和热原质。
生产中用活性碳来去除色和热原质。
有专门的一个脱色罐。
具体操作简单来说就是把一定量的二次BA液和一定量的活性碳在脱色罐中混合，开搅拌一定时间后将青霉素溶液经过滤器排出。
脱色后的溶液转入结晶罐结晶。
在青霉素溶液中加入成盐剂并控制温度，青霉素盐晶体就可析出。
对晶体再用丁醇洗涤干燥后就能得到青霉素工业盐。
工业盐一般为钾盐。
一般用来获取中间体6－APA。
6－APA可用来深加工：生产阿莫西林、氨苄西林等产品。
青霉素钾盐常用于肌注，青霉素钠盐可用于肌注和静脉注射。
这些注射盐和工业盐不一样，结晶和干燥这些工序都要在无菌室中完成。
加入的成盐剂的不同，能得钠盐或钾盐。
还有的文献说钠盐是钾盐通过钠型离子交换树脂而制成的。
同样，也有文章说二次BA中加入成盐剂后和三～四倍的体积的丁醇一起真空蒸馏也能制得晶体。
提炼和发酵相比一样重要。
不过原来的观念中，一说青霉素生产人们往往联想的就是发酵。
早先在青霉素的研究中，似乎对提炼的研究关注也不多，大多都集中中发酵这个方面。
近期随着认识的深入，提炼的重要性得到了承认。
这方面的投入也多起来。
提炼工艺的改进，对最后的成品质量的提高有很大的好处。
举例来说，去热原方面的改进对成品的质量就很显著。
还有就是结晶方法的改进。
当年兄弟在实验帮过几天忙。
听工艺员说外国生产的青霉素的晶体就很一致，在显微镜下一看都是一个样。
而国产的就有点缤纷多样了。
晶型不一致，在溶解这个环节就很不好操作，国产的就不好溶。
这从一个侧面反映结晶的研究还要深入，我们还有很多工作要做。