药物分析芳酸类非甾体抗炎药物的分析
《药物分析》杭太俊第8版 第6章 芳酸类非甾体抗炎药物的分析
第六章 芳酸类非甾体抗炎药物的分析
• 2）红外分光光度法 • 阿司匹林IR特征吸
收峰
COOH OCOCH3
峰位
3300 ～ 3200
1760,1690
1610,1570, 1480,1460
1310,1230, 1180, 775
归属 νO-H (羧基) νC-O(羧酸酯和羧基) νC=C(苯环)
第六章 芳酸类非甾体抗炎药物的分析
• 2）高效液相色谱法： • 方法：供试验品溶液主峰的保留时间应与对照品溶液主峰
的保留是将相同。 • 适用于：阿司匹林、吲哚美辛、对乙酰氨基酚、布洛芬、
萘普生等药物。
第六章 芳酸类非甾体抗炎药物的分析
药物名称 阿司匹林 双水杨酯
甲芬那酸
第三节 特殊杂质及检查方法
表6-3 典型非甾体抗炎药物的主要有关物质
第六章 芳酸类非甾体抗炎药物的分析
第三节 特殊杂质及检查方法 三、 二氟尼柳中有关物质的检查
(一) 合成工艺 多种苯或联苯类中间体及副产物
F
F
NH2 +
2,4-二氟苯胺,Ⅰ
偶联 Cu
F F
2,4-二氟联苯, Ⅱ
乙酰化 (CH3CO)2O,AlCl3
F
氧化
F
COCH3 H2O2
4-(2',4'-二氟苯基)苯乙酮, Ⅲ
遇醋酸铅生成硫化铅黑色沉淀，如美洛昔康。
第六章 芳酸类非甾体抗炎药物的分析
• 7、光谱法 • 1）紫外可见光光度法： • ①最大吸收波长法：如规定双氯芬酸钠水溶液在276nm有
最大吸收；吡罗昔康的水溶液在276nm波长处有最大吸收。
• ②最大与最小吸收波长法：如布洛芬0.4%的氢氧化钠溶液， 最大吸收：265nm和273nm的波长处；最小吸收： 245nm和 271nm的波长处。
(完整版)六章芳酸类非甾体抗炎药物的分析习题及答案模板
六章芳酸类非甾体抗炎药物的分析一、基本要求1．掌握：芳酸类非甾体抗炎药物的结构和性质；主要芳酸类药物的鉴别、检查和含量测定的原理与特点。
2．熟悉：主要芳酸类非甾体抗炎药物杂质的结构、危害、检查方法与含量限度。
3．了解：影响芳酸类非甾体抗炎药物稳定性的主要因素，体内样品与临床监测。
二、基本内容非甾体抗炎药( Non-steroidal Anti-inflammatory Drugs，NSAIDs)是一类不含有甾体骨架的抗炎药，是目前临床使用最多的药物种类之一。
本类药物具有不同的化学结构，但多数具有芳酸基本结构，即芳基取代羧酸结构。
根据芳基在羧酸的取代位置及芳基上的取代基的不同，芳酸类药物可分为水杨酸（邻羟基苯甲酸）、邻氨基苯甲酸、邻氨基苯乙酸、芳基丙酸、吲哚乙酸及苯并噻嗪甲酸等六类。
尼美舒利和对乙酰氨基酚在结构上不属于芳酸类，但作为较常用的非甾体抗炎药将在本章一并介绍。
本类药物的结构特点为同时具有游离羧基和苯环，其酸性特征可作为原料药的含量测定基础，即在中性乙醇或其他水溶性有机溶剂中，用氢氧化钠滴定液直接滴定；苯环的紫外光吸收特性常被用于本类药物的鉴别、定量检查及部分制剂的含量测定。
本类药物的酯类易子水解的特性决定了其特殊杂质检查的项目与方法，如阿司匹林中游离水杨酸的检查，ChP 曾采用三价铁比色法检查。
但由于在供试品溶液制备过程中阿司匹林的继续水解使检查结果不稳定。
所以ChP2010采用1%冰醋酸甲醇溶液制备供试品溶液，以增加阿司匹林的稳定性，同时采用高效液相色谱法( HPLC)检查，以提高检查结果的可靠性。
基于药物结构中游离羧基的酸性和芳环的紫外吸收特性，本类药物原料药的含量测定主要采用酸碱滴定法，制剂的定量检查，如溶出度（释放度）、含量均匀度等主要采用紫外一可见分光光度法，而制剂的含量测定则采用紫外一可见分光光度法和高效液相色谱法。
本类药物的分析方法见表6-1。
三、习题与解答（一）最佳选择题1．阿司匹林与碳酸钠试液共热后，再加稀硫酸酸化，产生的白色沉淀是A．苯酚B．乙酰水杨酸C．水杨酸D．醋酸E．水杨酰水杨酸2．下列药物中，不能发生三氯化铁反应的是A．二氟尼柳B．阿司匹林C．吡罗昔康D．吲哚美辛E．对乙酰氨基酚3．两步滴定法测定阿司匹林片剂的依据是A．剩余滴定法B．羧基的酸性C．酸水解定量消耗碱液D．其酯水解定量消耗碱液E．利用水解产物的酸碱性4．芳酸类药物的酸碱滴定中，常采用中性乙醇作溶剂，所谓“中性”是指A．pH =7 B．对所用指示剂显中性C．除去酸性杂质的乙醇D．对甲基橙显中性E．对甲基红显中性5．柱分配色谱一紫外分光光度法测定阿司匹林胶囊含量时，以加有碳酸氢钠的硅藻土为固定相，用三氯甲烷洗脱的是A．阿司匹林B．水杨酸C．中性或碱性杂质D．水杨酸和阿司匹林E．酸性杂质6．下列药物中，能采用重氮化一偶合反应进行鉴别的是A．阿司匹林B．美洛昔康C．尼美舒利D．对乙酰氨基酚E．吲哚美辛7．直接酸碱滴定法测定双水杨酯原料含量时，若滴定过程中双水杨酯发生水解反应，对测定结果的影响是A．偏高B．偏低C．不确定D．无变化E．与所选指示剂有关8．甲芬那酸中特殊杂质2，3-=甲基苯胺的检查，ChP2010采用的方法是A．HPLC B．TLC C．GC D．UV E．滴定法9．在试管中炽灼后生成的气体能使湿润的醋酸铅试纸显黑色的药物是A．阿司匹林B．美洛昔康C．尼美舒利D．对乙酰氨基酚E．吲哚美辛10.对乙酰氨基酚中有关物质的检查采用HPLC法进行，其流动相中加入四丁基氢氧化铵的作用是A．调节pH B．增加流动相的离子强度C．提高有关物质的保留行为D．降低有关物质的保留行为E．扫尾剂的作用（二）配伍选择题[11—12]A．对氨基酚B．游离水杨酸C．二聚体D．氯化物E．以上均不是以下药物中存在的特殊杂质是11.阿司匹林12.对乙酰氨基酚[13—16]A．加酸水解，在酸性条件下，与亚硝酸钠、碱性B一萘酚反应，显红色B．溶于硫酸后，与重铬酸钾反应显深蓝色，随即变为棕绿色C．与硝酸反虚显黄色D．与碳酸钠试液加热水解，再加过量稀硫酸酸化后生成白色沉淀，并发出醋酸的臭气E．加乙醇溶解后，加二硝基苯肼试液，加热至沸，放冷即产生橙色沉淀以下药物的鉴别反应是13.甲芬那酸14.酮洛芬15.对乙酰氨基酚16.阿司匹林[17—19]A．高效液相色谱法C．原子吸收分光光度法E．薄层色谱法下列药物杂质的检查方法为B．气相色谱法D．紫外分光光度法17.甲芬那酸中2，3-=甲基苯胺的检查18.二氟尼柳中有关物质A的检查19.萘普生中有关物质的检查[20—22]A．用中性乙醇溶解，用氢氧化钠滴定液滴定，酚酞作指示剂B．用冰醋酸溶解，用高氯酸滴定液滴定C．高效液相色谱法测定D．紫外分光光度法测定E．在稀盐酸溶液中，用亚硝酸钠滴定液滴定，永停法指示终点下列药物的含量测定方法为20.阿司匹林21.吡罗昔康22.二氟尼柳肢囊（三）多项选择题23.能直接与三氯化铁试液反应生成有色配位化合物的药物有A．水杨酸B．阿司匹林C．吡罗昔康D．美洛昔康E．对乙酰氨基酚24.下列关于直接滴定法测定阿司匹林含量的说法，正确的有A．反应摩尔比为1：l B．用氢氧化钠滴定液滴定C．以pH 7的乙醇溶液作为溶剂D．以酚酞作为指示剂E．滴定时应在不断振摇下稍快进行25.两步滴定法测定阿司匹林片剂含量时，第一步消耗的氢氧化钠的作用有A．中和游离水杨酸B．中和阿司匹林分子中的羧基C．中和酸性杂质D．中和辅料中的酸E．水解酯键26.下列ChP2010收载的药物中，其有关物质的检查采用TLC法的有A．二氟尼柳B．布洛芬C．阿司匹林D．甲芬那酸E．吡罗昔康（四）是非判断题27.水杨酸可在碱性下与三氯化铁试液反应生成紫堇色配位化合物( )28.双水杨酸中游离水杨酸的检查采用HPLC法( )29. ChP2010中，甲芬那酸的有关物质2，3-二甲基苯胺用气相色谱法检查( )30.采用水解后剩余量滴定法测定阿司匹林含量时，需进行空白试验校正，其目的是消除空白溶剂中杂质有机酸的影响( )31．双氯芬酸钠的鉴别可以采用氯化物鉴别反应( )（五）简答题32.简述阿司匹林片两步滴定法的原理与操作要点。
六章芳酸类非甾体抗炎药物的分析习题及答案
六章芳酸类非甾体抗炎药物的分析一、基本要求1．掌握：芳酸类非甾体抗炎药物的结构和性质；主要芳酸类药物的鉴别、检查和含量测定的原理与特点。
2．熟悉：主要芳酸类非甾体抗炎药物杂质的结构、危害、检查方法与含量限度。
3．了解：影响芳酸类非甾体抗炎药物稳定性的主要因素，体内样品与临床监测。
二、基本内容非甾体抗炎药(Non-steroidal Anti-inflammatory Drugs , NSAIDs)是一类不含有甾体骨架的抗炎药，是目前临床使用最多的药物种类之一。
本类药物具有不同的化学结构，但多数具有芳酸基本结构，即芳基取代羧酸结构。
根据芳基在羧酸的取代位置及芳基上的取代基的不同，芳酸类药物可分为水杨酸(邻羟基苯甲酸) 、邻氨基苯甲酸、邻氨基苯乙酸、芳基丙酸、吲哚乙酸及苯并噻嗪甲酸等六类。
尼美舒利和对乙酰氨基酚在结构上不属于芳酸类，但作为较常用的非甾体抗炎药将在本章一并介绍。
本类药物的结构特点为同时具有游离羧基和苯环，其酸性特征可作为原料药的含量测定基础，即在中性乙醇或其他水溶性有机溶剂中，用氢氧化钠滴定液直接滴定；苯环的紫外光吸收特性常被用于本类药物的鉴别、定量检查及部分制剂的含量测定。
本类药物的酯类易子水解的特性决定了其特殊杂质检查的项目与方法，如阿司匹林中游离水杨酸的检查，ChP曾采用三价铁比色法检查。
但由于在供试品溶液制备过程中阿司匹林的继续水解使检查结果不稳定。
所以ChP2010 采用1%冰醋酸甲醇溶液制备供试品溶液，以增加阿司匹林的稳定性，同时采用高效液相色谱法( HPLC) 检查，以提高检查结果的可靠性。
基于药物结构中游离羧基的酸性和芳环的紫外吸收特性，本类药物原料药的含量测定主要采用酸碱滴定法，制剂的定量检查，如溶出度(释放度) 、含量均匀度等主要采用紫外一可见分光光度法，而制剂的含量测定则采用紫外一可见分光光度法和高效液相色谱法。
本类药物的分析方法见表6-1 。
第六章芳酸类非縉体抗炎药物的分析57« 64 CHP2010收載的部分芳酸类非宙体抗炎药输的原料药的分析方法药物名称鉴别特殊杂质检査含sm定水杨酸三氯化铁反应IR 有关物质:HPLC直接酸碱滴定法：中性乙律为溶刑；ftfttft指示剂；氧氧化钠滴定»(0. Imol/L)何司匹林三■化泱反应水解反应IR 游离水杨战:HPLC 有关物质:HPLC同水杨酸取水杨醋三氯化決反应游离水杨酸:UV同水杨酸二氛尼柳三氯化铁反应UVIR 有关物质A：TLC 冇关物质B：HPI.C直接酸碱滴定法：甲柠为溶剂；酚红指示刑；氢氧化钠滴定液(0. lmol/L)甲芬那酸荧光反应顔色反应UVIK 铜:原子吸收分光光度法2,3--甲基苯胺:GC 冇关物质:HPLC直接酸碱滴定法：无水中性乙醇为溶刑；的磺肚指示剂；氢敏化钠滴定液(0. lmol/L)取氯芬酸钠UV1R炽灼后氯化物反应炽灼后钠盐反应有关物质:HPLC非水滴定法：冰酪酸为溶刑；电位滴定法；高氯战満定液(0.Imol/L)布搐芬UV1K有关物质:TLC同水杨酸■洛芬二硝基乍勝反应IR冇艾物质:TLC同水杨酸卄生UV有关物质:HPLC直接酸碱滴定法：甲醇为溶剂；册蚊指示剂；氯氯化钠滴宦液(0. lmol/L)別噪美辛魚化反应1R 有关物质:HPLC葭接酸貧滴定快：乙醉为溶刑；酚fit指示剂；氢•化钠滴定液(0. lmol/L)毗罗tr康三氯化铁反应UVIR 冇关物质:“工非水滴定法：冰醋酸为溶制；结晶紫为指示剂；高氯酸滴定液(0. Imol/L)箋烙酋康H2S反应三氯化铁反应UVIR 有关物质:HPLC氏接战貧滴定法：中性乙静为博剂；漠事祚"酚蓝为指示刑；氢買化钠滴定液(0. linol/L)三、习题与解答（一）最佳选择题1 •阿司匹林与碳酸钠试液共热后，再加稀硫酸酸化，产生的白色沉淀是A .苯酚B .乙酰水杨酸C .水杨酸D .醋酸E .水杨酰水杨酸2 .下列药物中，不能发生三氯化铁反应的是A .二氟尼柳B .阿司匹林C .吡罗昔康D .吲哚美辛E .对乙酰氨基酚3 .两步滴定法测定阿司匹林片剂的依据是A .剩余滴定法B .羧基的酸性C .酸水解定量消耗碱液D .其酯水解定量消耗碱液E .利用水解产物的酸碱性4 .芳酸类药物的酸碱滴定中，常采用中性乙醇作溶剂，所谓“中性”是指A . pH =7B .对所用指示剂显中性C .除去酸性杂质的乙醇D .对甲基橙显中性E .对甲基红显中性5 .柱分配色谱一紫外分光光度法测定阿司匹林胶囊含量时，以加有碳酸氢钠的硅藻土为固定相，用三氯甲烷洗脱的是A .阿司匹林B .水杨酸C .中性或碱性杂质D .水杨酸和阿司匹林E .酸性杂质6 .下列药物中，能采用重氮化一偶合反应进行鉴别的是A .阿司匹林B .美洛昔康C .尼美舒利D .对乙酰氨基酚E .吲哚美辛7 .直接酸碱滴定法测定双水杨酯原料含量时，若滴定过程中双水杨酯发生水解反应，对测定结果的影响是A .偏高B .偏低C .不确定D .无变化E .与所选指示剂有关8 .甲芬那酸中特殊杂质2, 3-=甲基苯胺的检查，ChP2010采用的方法是A . HPLCB . TLC C . GCD . UVE .滴定法9 .在试管中炽灼后生成的气体能使湿润的醋酸铅试纸显黑色的药物是A .阿司匹林B .美洛昔康C .尼美舒利D .对乙酰氨基酚E .吲哚美辛10.对乙酰氨基酚中有关物质的检查采用HPLC法进行，其流动相中加入四丁基氢氧化铵的作用是A ．调节pHB ．增加流动相的离子强度C.提高有关物质的保留行为 D .降低有关物质的保留行为E ．扫尾剂的作用二）配伍选择题[11 —12]A . 对氨基酚B .游离水杨酸C . 二聚体D . 氯化物E .以上均不是以下药物中存在的特殊杂质是11. 阿司匹林12. 对乙酰氨基酚[13 —16]A . 加酸水解，在酸性条件下，与亚硝酸钠、碱性B一奈酚反应，显红色B . 溶于硫酸后，与重铬酸钾反应显深蓝色，随即变为棕绿色C .与硝酸反虚显黄色D .与碳酸钠试液加热水解，再加过量稀硫酸酸化后生成白色沉淀，并发出醋酸的臭气E .加乙醇溶解后，加二硝基苯肼试液，加热至沸，放冷即产生橙色沉淀以下药物的鉴别反应是13. 甲芬那酸14. 酮洛芬15. 对乙酰氨基酚16. 阿司匹林[17 —19]A .高效液相色谱法C .原子吸收分光光度法E .薄层色谱法下列药物杂质的检查方法为B.气相色谱法D.紫外分光光度法17. 甲芬那酸中2，3-= 甲基苯胺的检查18. 二氟尼柳中有关物质A 的检查19. 萘普生中有关物质的检查[20 —22]A .用中性乙醇溶解，用氢氧化钠滴定液滴定，酚酞作指示剂B .用冰醋酸溶解，用高氯酸滴定液滴定C .高效液相色谱法测定D .紫外分光光度法测定E .在稀盐酸溶液中，用亚硝酸钠滴定液滴定，永停法指示终点下列药物的含量测定方法为20. 阿司匹林21. 吡罗昔康22. 二氟尼柳肢囊（三）多项选择题23. 能直接与三氯化铁试液反应生成有色配位化合物的药物有A .水杨酸B .阿司匹林C .吡罗昔康D ．美洛昔康E ．对乙酰氨基酚24. 下列关于直接滴定法测定阿司匹林含量的说法，正确的有A ．反应摩尔比为1：lB ．用氢氧化钠滴定液滴定C ．以pH 7 的乙醇溶液作为溶剂D ．以酚酞作为指示剂E ．滴定时应在不断振摇下稍快进行25. 两步滴定法测定阿司匹林片剂含量时，第一步消耗的氢氧化钠的作用有A ．中和游离水杨酸B ．中和阿司匹林分子中的羧基C ．中和酸性杂质D ．中和辅料中的酸E ．水解酯键26. 下列ChP2010收载的药物中，其有关物质的检查采用TLC法的有A ．二氟尼柳B ．布洛芬C ．阿司匹林D ．甲芬那酸E ．吡罗昔康(四)是非判断题27. 水杨酸可在碱性下与三氯化铁试液反应生成紫堇色配位化合物( )28. 双水杨酸中游离水杨酸的检查采用HPLC法()29. ChP2010 中，甲芬那酸的有关物质2，3-二甲基苯胺用气相色谱法检查( )30. 采用水解后剩余量滴定法测定阿司匹林含量时，需进行空白试验校正，其目的是消除空白溶剂中杂质有机酸的影响( )31 ．双氯芬酸钠的鉴别可以采用氯化物鉴别反应( )(五)简答题32. 简述阿司匹林片两步滴定法的原理与操作要点。
第六章芳酸类非甾体抗炎药物分析
OH
COOH
丙磺舒
SO2 N(C H2C H2C H3)2
6
（二）主要性质
➢ 酸性：苯甲酸、丙磺舒和甲芬那酸有游离的 羧基 ，可用NaOH直接滴定测定其含量。
➢ 具有苯环和特征官能团,有UV和IR特征吸收。 ➢ 化学性质：苯甲酸（钠）的中性溶液与FeCl3
反应可生成赭色沉淀；丙磺舒受热可分解为 Na2SO3或SO2。
10
三、其他芳酸类药物
（一）典型药物
CH3
Cl
O C COOC2H5
氯贝丁酯
CH3
CH3 CHCH2
CH3
CH COOH 布洛芬
CH3
11
（二）主要性质
氯贝丁酯：油状液体，遇光不稳定；具有酯结构， 易水解。 布洛芬：酸性较弱；可用中性乙醇溶解，用NaOH滴定。 都有苯环和特征基团,具有UV和IR特征吸收光谱
14
▪芳酸碱金属盐易溶于水，水解，溶液呈碱性，但碱性太弱， 所以其含量测定方法为双相滴定法或非水碱量法。
▪芳酸酯可水解，利用其水解得到酸和醇的性质可进行鉴别； 利用芳酸酯水解定量消耗氢氧化钠的性质，芳酸酯类药物 可用水解后剩余滴定法测定含量；芳酸酯类药物还应检查 因水解而引入的特殊杂质。
15
▪取代芳酸类药物可利用其取代基的性质进行鉴别和含量测 定。如具有酚羟基的药物可用FeCl3反应鉴别；具芳伯氨基 的药物可用重氮化—偶合反应鉴别、亚硝酸钠滴定法测定含 量。 ▪UV ▪IR ▪色谱法—制剂分析
丙磺舒
C O O F e 3
米黄色↓
20
直接：水杨酸、对氨基水杨酸钠、双水杨酯、水 杨酸二乙胺、酚磺乙胺、对乙酰氨基酚
水杨酸
ChP（2000）
芳酸类非甾体抗炎药物的分析 PPT
【阿司匹林】 ChP( 2010) 取本品约0、4g,周密称定,加中性乙醇(对酚酞指示 液显中性)20ml,溶解后,加酚酞指示液3滴,用氢氧化 钠滴定液(0、1mo1/L)滴定。每l ml的氢氧化钠滴 定液(0、1mo1/L)相当于18、02mg的C9H8O4。
例:阿司匹林
COOH
COONa
OCOCH3 + NaOH
OCOCH3
阿司匹林 ChP 取本品约0、4g,周密称定,加中性乙醇(对酚酞指示液显中 性)20ml,溶解后,加酚酞指示液3滴,用0、1mo1/L氢氧化钠滴定 液滴定。每l ml的氢氧化钠滴定液(0、1mo1/L)相当于18、 02mg的C9H8O4。
一、阿司匹林的特别杂质检查
1、游离水杨酸
生产工艺:
ONa
CO2。 加压，
ONa COONa H+
OH
COOH (CH3CO)2O
。
O OCOCH3 CH3
COOH
贮藏水解:
O
OCNOa C HO3 NCaH3
O2
COONHa HCHO2O+2
，
加压，
OOHNa CCOOOOHNa [HO+]
OH COOH [O]
HCl
HO
NHCOCH3
HO
对乙酰氨基酚鉴别(Ch、P 2010)
NaNO2
NH2.HCl
HO
N+ N.HC l
芳酸类非甾体抗炎药物的分析
Ka=2.0x107
Ka=1.3x106 强
Ka=1.0x103 Ka=22
注: 四种酸不能被均化到相同的强度水平
➢ 区分效应：能区分酸碱强弱的效应 ➢ 区分溶剂：能区分酸碱强弱的效应的溶剂
△※ 非水溶液滴定法
酸性溶剂
溶剂的选择 （P229）
碱性溶剂 两性溶剂 惰性溶剂
❖ 酸性溶剂：具有较强的给出质子能力的溶剂 ✓ 例如：甲酸，醋酸，丙酸
• 溶剂的酸碱性 • 溶剂的离解性 • 均化效应 • 区分效应
弱碱吡啶 Kb<10 -7，在水溶液中无法进行滴定
溶剂：冰乙酸 滴定剂：高氯酸的冰乙酸溶液
B + HAc
BH+ + Ac-
HClO4+HAc
H2Ac++ClO4-
滴定时：H2Ac+＋Ac-
2 HAc
实际总反应：
HClO4 + B
BH+ + ClO4-
CH2COONa
HO CH—COONa HO CH—COONa + 2H2O
芳酸类药物的分析
含量测定
第2步——水解和测定
操作： 中和后试液
氢氧化钠滴定液(0.1mol/L)40ml 定量, 过量
水浴加热15min 水解
室温 硫酸滴定液(0.05mol/L) 滴定
终点：溶液粉红色 无色
COOH OCOCH3 + NaOH
讨论
适用范围 酸根的影响 滴定剂的稳定性 指示方法 其他干扰
2.溴量法
原理： 0.1mol/LBr2标准液 3gKBrO3+15gKBr+H2O→1000ml KBrO3+5KBr+6HCl→3Br2+6KCl+3H2O
药物分析芳酸类非甾体抗炎药物的分析
三、二氟尼柳中有关物质的检查
所谓物质A和物质B的检查是 采用自身对照法进行检查的
TLC
HPLC
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第六章 芳酸类非甾体抗炎药物的分析 萘普生的有关物质检查 色谱条件
杂质限量
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第三节: 特殊杂质及其检查法 二、对乙酰氨基酚中氨基酚和对氯苯乙酰胺
F
OH
OH
(二氟尼柳)
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第一节: 结构与性质
酸性
O OH
光谱特性
H N
R
邻氨基苯甲酸类
酸性
Mefenamic Acid
O OH
H
CH3
N
CH3
甲芬那酸
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酸性
O R'
O
光谱特性
H N
R
邻氨基苯乙酸类
第一节: 结构与性质
酸性
基团特性
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H2 (SCO4H,37C0~O7)25OC
双水杨酯
O O C CH3
COOH
ASA
OH
副产物 Company Logo
第三节: 特殊杂质及其检查法
COOH [O]
OH
淡黄、红棕、深棕色
O
HO
COOH
[O]
OH O
COOH
HPLC法
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第三节: 特殊杂质及其检查法
其它有关物质
测定：280nm 空白：CHCl3
①NaHCO3使ASA和SA成盐保留于柱上 用CHCl3洗脱的目的：去除中性或碱性杂质
②冰HAc酸化的目的：使ASA游离，易被 CHCl3洗脱
芳酸类非甾体抗炎药物
棕至深棕色
醌型化合物
HO + OH O COOH COOH COOH O HO
O COOH
[O]
HO
COOH
[O]
OH
O HO O COOH
-
OH O
COOH
O
O
或 O+ COOH COOH
1. 游离水杨酸:
ChP 用水杨酸与 Fe3+ 生成紫堇色配离子的
原理, 用稀硫酸铁铵溶液显色法检查
一、阿司匹林与双水杨酯
(一) 阿司匹林与双水杨酯的合成
COOH ONa CO2 ONa H
+
COOH OH
COOH (CH3CO)2O OH COOH O HOOC OH O OH OCOCH3
CH3COOH
COOH
HOH
一、阿司匹林与双水杨酯
(二) 阿司匹林中游离水杨酸与有关物质
1. 游离水杨酸: 酚羟基易被空气(氧)逐渐氧化
中性或弱酸性(pH值4~6)条件下进行, 强酸性 溶液中配位化合物分解
一、与三氯化铁反应
2. 酚羟基反应
NHCOCH3 NHCOCH3
3
+ FeCl3 O-
Fe + 3HCl
OH
3
对乙酰氨基酚:水溶液加三氯化铁试液显蓝紫色
二、缩合反应
O2N CH3 HO + O NO2 O NH-NH2 NO2 H2 SO4 -H2 O HO O CH3 N N H NO2
对乙酰氨基酚酸中水解生成对氨基酚, 游离芳 伯氨基与亚硝酸钠试液重氮化, 重氮盐再与碱 性β-萘酚偶合生成红色偶氮化合物
四、氧化反应
药物分析芳酸类非甾体抗炎药物的分析
39
优点：以供试品的稀溶液作为对照液，不 需要杂质对照品，简单、价廉，还可配成 几种限量的对照溶液；
缺点：不同物质，不同Rf值比较，准确度
差、直观性差。
40
2.有关物质B HPLC法 固定相：C18 流动相：水-甲醇-乙腈-冰醋酸 检测波长：254nm 要求：杂质峰面积和小于对照液主 峰面积
α β OH
21
直接：对氨基水杨酸钠、盐酸普鲁卡因、 苯佐卡因、盐酸普鲁卡因胺
间接：对乙酰氨基酚（扑热息痛）、醋 氨苯砜、贝诺酯
22
四、氧化反应 甲芬那酸+硫酸+重铬酸钾→深蓝色
→棕绿色 吲哚美辛+硫酸+重铬酸钾→紫色 吲哚美辛+盐酸+亚硝酸钠→绿色
→黄色
23
五、水解反应
阿司匹林 Na2CO3 水杨酸钠 醋酸钠 硫酸水杨酸（白色 ） 醋酸臭气
水杨酸苯酯
OCOCH3
COOH
OCOCH3
+
COO
乙酰水杨酸 苯酯
31
检查方法——HPLC法
固定相：ODS 流动相：A 乙腈-四氢呋喃-冰醋酸-水
B 乙腈 对照液：0.5%供试品溶液 要求：供试品溶液杂质峰面积和不得大 于对照液峰面积
32
（三）双水杨酸酯中游离水杨酸的检查 水杨酸+Fe3+→显色
5
水杨酸类
COOH
O R
R'
6
典型药物：
7
邻氨基苯甲酸类
COOH H N R
COOH H N
CH3 CH3
典型药物：甲芬那酸
8
邻氨基苯乙酸类
O R'
芳酸类非甾体抗炎药物的分析
02
控制剂量
严格按照医嘱控制药物剂量，避免 超量或不足。
监测不良反应
使用过程中应密切关注可能出现的 不良反应，及时就医。
04
05 芳酸类非甾体抗炎药物的 未来研究方向
新药设计与开发
针对特定疾病
针对特定疾病设计和开发具有更 高疗效和更低副作用的芳酸类非 甾体抗炎新药。
靶点发现与验证
深入研究非甾体抗炎药物的靶点， 发现新的药物作用靶点，并进行 验证，为新药开发提供理论支持。
透皮给药与黏膜给药
03
研究开发透皮给药和黏膜给药的制剂，方便患者使用，提高患
者的依从性。
感谢您的观看
THANKS
药物组合与复方制
剂
研究不同药物之间的协同作用， 开发复方制剂，以提高治疗效果， 减少单一药物的剂量和副作用。
药物作用机制的深入研究
信号转导通路
深入研究芳酸类非甾体抗炎药物对炎 症、疼痛等信号转导通路的作用机制，
揭示药物作用的分子机制。
细胞类型特异性作用
研究药物在不同细胞类型中的特异性 作用，为药物选择和应用提供依据。
如胃痛、胃出血、胃溃疡等。
心血管系统反应
如高血压、心悸、心肌梗死等 。
血液系统反应
如血小板减少、贫血等。
其他不良反应
如过敏反应、肝肾损伤等。
安全用药建议与注意事项
01
遵循医嘱
使用芳酸类非甾体抗炎药物时应遵 循医生的建议和处方。
注意药物相互作用
避免与其他药物同时使用，特别是 抗凝药物和利尿药等。
03
药物代谢与动力学
深入研究药物的代谢、排泄和体内动 力学过程，为药物的合理使用和优化
提供依据。
新型给药方式与制剂的研究
芳酸类非甾体抗炎药物的分析
本类药物多数具有芳酸基本结构，即芳基取代羧 酸结构。根据芳基和羧酸的取代位置及芳基上的 取代基的不同，可分为水杨酸类、邻氨基苯甲酸、 邻氨基苯乙酸、芳基丙酸、吲哚乙酸及苯并噻嗪 甲酸等六类。
结构特点：游离羧基和苯环、酯基等。
第一节、典型芳酸类非甾体抗炎药物结构与性质
ChP2015收载的典型芳酸类非甾体抗炎药物制 剂大多采用离子抑制-反相HPLC法测定，外标法计 算含量。
一、典型药物与结构特点
COOH OH
COOH OCOCH3
Cl H N
O ONa
水杨酸
布洛芬
阿司匹林
M eO
Cl
Cl
双氯芬酸钠
OH
O CH 3 N O
NHCOCH3
吲哚美辛
OH
对乙酰氨基酚
二、主要性质 1、酸性：游离羧基pka=3～6，芳酸酸性强；脂
肪酸较弱 2、水解性：酯基、酰胺基 3、吸收光谱特性：含共轭体系 4、基团或元素特性
（二）、紫外-可见紫外分光光度法 1.直接紫外-可见紫外分光光度法 部分本类药物制剂采用此法。溶解过滤后对照法测
定。 2.柱分配－紫外分光光度法
适用：片剂、胶囊、栓剂 特点：能分离杂质，同时测定ASA、SA 固定相：碳酸氢钠；洗脱液：氯仿
λmax=280nm测定吸收度，计算含量
3、高效液相色谱法
NH-NH2
NO2
+
NO2
三、重氮化-偶合反应 对氨基水杨酸钠具芳伯氨基结构，在酸性溶液中，与亚 硝酸钠液进行重氮化反应，生成的重氮盐与碱性β-萘酚 偶合产生橙红色沉淀。
OH
Ar-NH2 NaNO2+HCl Ar-N2+Cl-
第六章芳酸类非甾体抗炎药物的分析
Ar-N=N-Ar
对乙酰氨基酚 贝诺酯
重氮盐 偶合 红色
贝诺酯
水解 重氮化
偶合
四、氧化反应
甲芬那酸 H2SO4
黄色(绿色荧光)(JP13)
K2Cr2O7 深蓝色→棕绿色
吲哚美辛重铬酸钾 硫酸紫色 亚硝酸钠 盐酸绿色 黄色
五、水解反应
－－酯结构水解
1.阿司匹林
2.双水杨酯
双水杨酯 NaOH
煮沸
此时中和了存在的游离酸，阿司匹林也同时 成为钠盐。
水解和测定:
在中和后的供试品溶液中，精密加氢氧化 钠滴定液(0.1mol/L)40ml，置水浴上加热 15min并时时振摇，迅速放冷置室温，用硫 酸滴定液 (0.05mol/L)滴定，结果用空白试 验校正。每 1ml氢氧化钠滴定液 (0.1mol/L) 相当于18.02 mg的C9H8O4 。
讨论：（1）为何做空白试验？如何操作？
氢氧化钠在加热时易吸收CO2，生成碳酸盐。 使测定结果偏高。 不加入样品，其余操作步骤和加样一致。
（2）滴定度如何计算？
阿司匹林：氢氧化钠=1:2
T=0.5×180.16×1/2=45.04(mg/ml)
含量% （V0 V） F T× 100% W
F：硫酸滴定液的校正因子
美洛昔康
【含量测定】取本品约0.4g，精密称定，精 密加氢氧化钠滴定液（0. lmol/L)25ml，微 温溶解，放冷，加中性乙醇（对溴麝香草 酚蓝指示液显中性）100ml ，加溴麝香草酚 蓝指示液10滴，用盐酸滴定液（0.lmol/L) 滴定，并将滴定的结果用空白试验校正。 每lml氢氧化钠滴定液（0.lmol/L)相当于 35.14mg的 C14H13N3O4S2。
3. 水解后剩余滴定法－－阿司匹林
《药物分析》第6章芳酸类非甾体抗炎药物的分析解析
SO2-N(CH 2CH2CH
甲芬那酸
（二）主要理化性质
1、大多为固体，具有一定的m.p。
2、除其盐易溶于水外，其余药物在水中难溶，易溶于 有机溶剂。 3、具有苯环和其他特征官能团，均具有UV和IR特征吸 收光谱。
4、苯甲酸盐的中性溶液与三氯化铁反应生成赭色沉淀。
C H2SO4 0.05120mol/L 标示量 0.1g
片粉重0.5312g
V- 3.02ml V0- 20.18ml
T (V0 - V ) M W片重 ASA 为标示量% 100% M W称样 标示量
0.01802 (20.18 - 3.02) 0.05120 0.1824 100% 0.05 0.5312 0.1 108.7%
Na CO
△
水杨酸 白 醋酸酸臭
H2SO4
2
五、分解产物的反应
1.苯甲酸盐，加硫酸加热不炭化，析出苯甲
酸，在试管壁凝成白色升华物。
苯甲酸钠 H 2 SO 4 苯甲酸
2.含硫的药物的氧化反应 如丙磺舒与氢氧化钠熔融，分解生成亚硫酸 钠，经硝酸氧化成硫酸盐，可显硫酸盐的反应。
苯甲酸 水杨酸
pKa 4.20 pKa 2.98
C O OH OH
酸性较强
羧酸邻位-OH，吸电子基团，使
酸性增加； 分子内氢键，更增加了其极性。
直接滴定
Aspirin、丙磺舒(BP. JP等) 、苯甲酸 (Ch.P等)均采用本法
原理
COOH OCOCH3
中和乙酸 溶解阿司匹林 防止酯键水解
第六章 芳酸类非甾体抗炎药物的分析
Contents
1 2 3
Chemical structure & feature
芳酸类非甾体抗炎药物的分析课堂
§2 鉴别试验
一、与三氯化铁的反应
1.水杨酸反应
O
O
OH + FeC l3 + H2O
OH
a.反应极为灵敏。
O+
Fe O OH
紫堇色
3HCl
b.反应适宜的pH值为4~6 ，在强酸性下配合
物分解。
20
阿司匹林 水解后鉴别
COOH
OCOCH3 + H2O
?
COOH OH
+ CH3COOH
+Fecl3
41
2.主成分自身对照法 （高低浓度对比法）
方法：
S ? 溶? 剂?溶?解? 供试品溶液 一定量供试品溶液 ? 稀??释? 对照溶
42
（×） 43
判断：
供试品溶液所显杂质斑点不得深 于对照溶液的主斑点（或荧光强度）
44
§4 含量测定
? 本类药物原料药的含量测定：酸碱滴 定法
? 制剂的含量测定：紫外-可见分光光度 法和HPLC法
水杨酸类
邻氨基苯甲酸类
按结构分类
邻氨基苯乙酸类 吲哚乙酸类
芳基丙酸类
苯并噻嗪甲酸类 其他非甾体抗炎药
5
§1 典型药物分类与理化性质
一、水杨酸类
典型药物
游离羧基
苯环
水杨酸 (salicylic acid)
酚羟基，发
生三氯化铁 反应
6
pKa = 3.49
直接中和法 两步滴定法
COOH
游离羧基
OCOCH3
水杨酸有酚羟基，则可与高铁反应呈紫堇色。 缺点：供试品溶液制备过程中阿司匹林可水解生成
新的游离水杨酸。
ChP2010采用HPLC检查。 原料药和制剂均需检查游离水杨酸，限量各不相同。
第6章芳酸类非甾体抗炎药的分析
2. 测定法 本品约0.2g, 精密称定, 加冰醋酸20ml使溶解, 加 结晶紫指示液1滴, 用高氯酸滴定液 (0.1mol/L)滴定至溶液显蓝绿色, 并将滴定的 结果用空白试验校正 T=33.14 mg/ml
二、紫外-可见分光光度法
其它非甾体类抗炎药
OO S
HN CH3 O
光谱特性
NO2 尼美利舒 Nimesulide
水解
H N CH3
O HO 对乙酰胺基酚 Paracetamol
二、本类药物的主要理化性质
酸性 ：pKa 3～6
pKa 4.26
pKa 3.49
pKa 2.95
水解反应：酯 →酸 + 醇（酚） 光谱特性：含共轭体系，在一定波长处有UV吸收。
(一) 直接分光光度法
原料药 对照品法
百分含量
c对
A供 A对
n
100%
ms
制剂
标示量%
AS AR
CR D W W 标示量
100%
二氟尼柳,美洛昔康,尼美舒利制剂,对乙酰氨基酚及
部分制剂;
二氟尼柳胶囊含量测定:
2. 讨论
COOH OCOCH3
NaOH
中性乙醇 20℃以下
COONa OCOCH3
H2O
①乙醇：溶解Asp，防止Asp水解;
②中性乙醇：对酚酞指示液显中性，消除滴定误差
③滴定在不断振摇下稍快进行, 防阿司匹林水解
④受阿司匹林的水解产物水杨酸及醋酸的干扰
本法特点：简单
只能用于合格原料药的测定。
(二) 剩余量滴定法
药物成分：芳酸类非甾体抗炎药物的分析
G 其他非甾体抗炎药类
尼美舒利 (Nimesulide)
对乙酰氨基酚 (Paracetamol)
主要理化性质
◆ 酸性：
—COOH，显弱酸性(药用芳酸pKa在3~6之间)，可 以与碱成盐。
强度受苯环的取代位置及环上其他取代基的影响 —X、—NO2、—OH邻位取代基，邻位效应，酸性增强
如：水杨酸、阿司匹林、双水杨酸酯、二氟尼柳、甲芬那酸 —CH3、—NH2等斥电子取代基使酸性减弱
阿司匹林(aspirin)
煮沸，水解水杨酸，加 FeCl3试液显紫堇色
双水杨酯 salsalate
NaOH试液中煮沸，后与FeCl3试液显紫色
二氟尼柳 (Diflunisal) 溶于乙醇后，与FeCl3试液显深紫色
第二节 鉴 别 试 验
2 酚羟基反应
NHCOCH3
NHCOCH3
+ FeCl3
Fe + 3HCl
H2SO4 K2Cr2O7
紫色
吲哚美辛 (Indometacin)
HCl NaNO2
绿色
黄色
吲哚美辛●在硫酸溶液中，与重铬酸钾溶液共热，显紫色；
● 盐酸溶液中与亚硝酸钠溶液反应显绿色，放置后渐变黄色。
(五) 水解反应
阿司匹林与碳酸钠试液加热水解，得水杨酸钠及醋酸钠，加过量稀硫酸酸 化后，生成白色水杨酸沉淀，产生醋酸臭气。
◆ 水解性 具有酯键 —— 阿司匹林、双水杨酯 具有酰胺键—— 吲哚美辛、吡罗昔康、美洛昔康、
尼美舒利、对乙酰氨基酚
◆ 吸收光谱特征
具有苯环和特征取代基团，均具有紫外和红外特 征光谱，用于药物的鉴别和含量测定。
◆ 基团或元素特性
● 酚羟基与三价铁可生成有色配合物—— 对乙酰氨基酚、水杨酸、邻羟苯甲酸
第06章芳酸类非甾体抗炎药物的分析-新仁济22
• 邻氨基苯甲酸类 • 邻氨基苯乙酸类 • 芳基丙酸类
——阿司匹林
——甲芬那酸 ——双氯芬酸钠 ——布洛芬
• 其他非甾体抗炎药 ——对乙酰氨基酚
5
典型药物结构
salicylic acid
COOH O O C
aspirin
OH
双水杨酯 salsalate
6
典型药物结构
COOH
COONa
0
0 0
药物
NaOH 加入量( ml )
* 有关术语：滴定突跃、突跃范围、化学计量点、滴定终点
1. 直接滴定法
反应原理：利用其游离羧基的酸性
酸碱中和，反应摩尔比1:1
COOH OCOCH3
酚酞
COONa NaOH OCOCH3
H2O
37
阿司匹林
ChP（2010）
a 1 T C M mol L 180.16 g mol b 1 18.02 g L 18.02 mg ml
（V0 - V）FT W W 标示量% 100% 标示量
0.05015 18.02 (39.88 - 23.84) 0.05 3.5840 0.3484 1000 10 100% 0.3 99.4%
（二）、紫外分光光度法
1. 直接紫外分光光度法
原料药与片剂表示方法的不同
剩余滴定
2NaOH（过量）＋H2SO4 ＝Na2SO4＋2H2O
46
片剂含量测定结果的计算
每片含量 标示量 % 100 % 标示量 测得量（ g） 平均片重（ g） 供试品重（ g） 100 % 标示量（ g / 片）
（V0 原料含量 - V）FT 标示量% W
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第二节: 鉴别试验
对乙酰胺基酚与三氯化铁 显蓝紫色
H N HO O CH3 + FeCl3 Fe1/3O H N O 蓝紫色 CH3 + HCl
酚羟基反 应
对乙酰胺基酚 Paracetamol
OH
O N H CH3 N
OH
O N H CH3
N S CH3
O
S
N O
O
S
N O
吡罗昔康 Piroxicam
Company Logo
O (双水杨酯)
OH
第一节: 结构与性质
酸性
O OH H N R
O
酸性
Mefenamic Acid OH CH3 H N
CH3
光谱特性
邻氨基苯甲酸类
甲芬那酸
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第一节: 结构与性质
第二节: 鉴别试验
依据药物理化性质，可展开一系列鉴别方 法
O OH OH + FeCl3 + H2O O 紫堇色 O O Fe OH + 3HCl
一、与三氯化铁反应显色
水杨醛反 应
阿司匹林：紫堇色 双水杨酯：紫色 二氟尼柳：深紫色 均通过产生水杨酸与三氯化铁反应显色
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第一节: 结构与性质 其它非甾体类抗炎药
O HN S O CH3 O
水解
H N HO O
CH3
光谱特性
NO2 尼美利舒 Nimesulide
对乙酰胺基酚 Paracetamol
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HO
NH2 · HCl + HNO2
HO
N2Cl + 2H2O
偶合反应
HO N2Cl
+
N N OH
OH
OH
+ NaOH
红色偶氮化合物
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第二节 鉴 别
重氮化-偶合反应
贝诺酯
OCOCH 3 COO NHCOCH 3
+3H2O
HCl
HO OH NH 2 HCl
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第二节: 鉴别试验
三、重氮化-偶合反应 对乙酰氨基酚具有伯氨基，在酸性条件下反应可生 成对氨基酚，再与亚硝酸钠进行重氮化反应，之后 再与碱性β-萘酚偶合生成红色偶氮化合物。
HO NHCOCH3
+
HCl
+
H2O
HO
水解反应 产生芳伯 CH3COOH NH2 · HCl + 胺 芳伯胺重氮化
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第二节 鉴 别
(七) IR：阿司匹林
-COOH -OH
-COOH
Ph-C 邻位取代Ph
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第二节 鉴 别
N-H O-H
N-H Ph:C=C 芳胺
酚
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HO
COOH [O] COOH
HPLC法
-O + O COOH COOH
O
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酸性
O R
'
酸性
Diclofenac Sodium O
H N
基团特性
H N Cl 双氯芬酸钠 Cl
O
NaO
R
光谱特性
邻氨基苯乙酸类
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第一节: 结构与性质
酸性
CH3 HO O 芳基丙酸类 R R
'
Ibuprofen CH3 HO O 布洛芬 CH3 CH3
美洛昔康 Meloxicam
显玫瑰红色
显淡紫色
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第二节: 鉴别试验
二、缩合反应显色
二苯甲酮结构
O2N CH3 HO O 酮洛芬 + NO2 O NH NH2 NO2 H2SO4 -H2O O 橙红色 HO CH3 N N H NO2
第一节 典型芳酸类非甾体抗炎药物的结构与性质
一、典型药物与结构特点
(Aspirin) O OH O O (阿司匹林) CH3
(Salicylic Acid) O OH OH
O
OH O R
(水杨酸)
R'
(Salsalate) O OH O
(水杨酸类)
(Difunisal) F F O OH OH (二氟尼柳)
Ketoprofen CH3 O HO O 酮洛芬
HO O
Naproxen CH3
O 萘普生
CH3
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第一节: 结构与性质
O R' N R OH CH3
酸性
O HO O H 3C N Cl O 吲哚美辛 Indometacin CH3
光谱特性
+
COOH
橙红色
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第二节 鉴 别
(三)氧化反应
(O) 甲芬那酸＋H2SO4 K2Cr2O7
深蓝色 随即变为棕绿色
(四)水解反应
△
黄色并产生绿色荧光
白色水杨酸 阿司匹林
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第二节: 鉴别试验 六、特征元素反应： 分子中含有氯、硫等元素可以转化为氯化物或硫 化物进而进行鉴别。 七、光谱法 1、UV 2、IR
H2 S
O
(CH
O4 ,
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
COOH
3 CO
-CO2
OH
CH3 COOH
双水杨酯
ASA
副产物
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第三节: 特殊杂质及其检查法 淡黄、红棕、深棕色
O COOH [O] OH OH O
HO + OH COOH O COOH COOH O HO HO O COOH O
第二节: 鉴别试验 八、色谱法
供试品保留时间
对照品保留时间
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第三节: 特殊杂质及其检查法 一、阿司匹林和双水杨酯 生产工艺
ONa CO2 加压， ONa COONa H
+
OH
水杨酸
COOH
70~ 75 C
)2 O
。
O
OH
O O C
吲哚乙酸类
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第一节: 结构与性质
OH
O N H CH3 N
光谱特性
OH
O N H CH3 R
水解
O S
N O
吡罗昔康 Piroxicam
OH O N H CH3 N S CH3
O
S
N O
苯并噻嗪甲酸类
O S
N O
美洛昔康 Meloxicam