个体化用药

个体化用药
新的医学模式:个体化治疗 （Personalized Therapy），根 据分子诊断提出治疗方案
诊断
分子诊断预测反应
治疗
理想反应
药理学 + 基因组学
个体化用药-个体化医学的先行领域
循证医学
病人
A药
ADR
B药
疗效不同-浪费资源和时间 常见和不可预知的药物不良反应
个体化用药
健康体系
循证医学
Glu Asp CAyrgs Val Gln
CYP2C9 gene
CCYYPP22CC99**21
9 Exon 55kb 490 AA
NNoormenazlyemnzaytimc atic acatcivtitvyity
出现污染的高风险环节
低风险环节
采集标本
探针杂交
显色/扫描
基因芯片
提取基因组 DNA/RNA RT-PCR PCR扩增
B、山东30家医院申请，安徽24家医院申请，云南13家医院申请，湖北12家医院申请、江苏20家医院申请 C、计划今年内在300家医院建设临床个体化药学中心
实时荧光PCR
电泳检测
纯化PCR产物
焦磷酸测序 双脱氧标记 毛细管电泳
采集标本
标本预处理
杂交测序 个体化药学服务平台
“个体化药学服务平台”的特点
1、杂交测序：无扩增，更简洁。不需“临床基因扩增检验实验室 认证”。
2、越简单的技术，越适用于临床。免费配备检测设备。
3、“中国个体化药学联盟”在扩展过程中，逐渐形成全国的结果 互认网络。
CYP2C19*2:第5外显子681位 G→A CYP2C19*3:第4外显子636位 G→A
产生终止密码，过早终 止蛋白合成，产生无活 性CYP2C19酶，降低对
丙戊酸代谢，使其在体
内蓄积，发生毒副反应
常见药物代谢酶基因型及表型判断
举例：关于CYP2D6的表型判断，CYP2D6属于细胞色素P450酶
个体化用药
超强代谢者 强代谢者 中等代谢者 弱代谢者
100mg
500mg
功能性： CYP2D6*1
100mg
功能降低： CYP2D6*2,*9, *10,*17
无功能： CYP2D6*3, *4,*6
10mg
基因缺失： CYP2D6*5
Xie HG, Personalized Medicine (2005) 2(4), 325–337
吹响新时代的号角
——个体化用药
Байду номын сангаас
人类基因组计划
1990年正式启动人类基因组测序计划, 2003年完成。 ̶ 识别人类基因组的所有大约3万个DNA ̶ 测定组成人类基因组DNA的约30亿对核苷酸的序列
主要内容
1 背景介绍和相关概念 2 意义和必要性 3 临床应用 4 报告解读和系统建设
个体化用药—主要潮流，大势所趋
关于CYP2D6的表型判断
个体化药学临床应用的意义
三甲评审药剂科达标 缩短平均住院日 降低医疗事故发生率 提高医院收入 为临床用药提供更精确的指导（精准剂量,减少不良反应， 药物相互作用等）
个体化用药降低结肠直肠癌治疗费用 - 美国
是否进行Kras检测实行爱必妥个体化治疗费用 的比较
$200,000 $150,000 $100,000 $50,000
$0
$38.000 $22.800 平均治疗费用/人
进行Kras检测
$156.554 $97.022
治疗有效者平均每 人节省60%费用
40%疗效不好的病 平均治疗费用/有效病人 人避免罕见副作用
不进行 Kras检测
有效率没有改变， 为 25%
Langreth, R. (2008), ‘Imclone’s Gene Test Battle’, Forbes.com, 16 May
药物反应的遗传易感性 个体化药物治疗 根据个体的遗传结构选择适合病人的药物种类和剂量 传统用药的新变革
药物作用受药物代谢、转运、靶点多态性控制
基因组 基因变异 (单核苷酸多态性)
药物代谢酶
药物转运体
药物靶点
药代动力学
药效动力学
药物疗效和毒性的个体差异
根据CYP2D6基因型选择剂量
传统用药
A、卫生部北京医院、北京协和医院、北京天坛医院、北大医院、北大人民医院、海军总医院、哈医大四附院、 哈医大二附院、佳木斯医学院、大庆石油总医院、新疆自治区人民医院、新疆医科大学第一附院等、皖南医 学院弋矶山医院、武汉同济医院、四川省人民医院、华西医大第二附院、福建协和医院、西安交大第一附院 、南京鼓楼医院、常州市人民医院、无锡精神病院、昆明医学院第一附院等。
“个体化药学服务平台”的特点
单核苷酸多态性 （SNP）
导致人类遗传易感性的重要因素 导致人类药物代谢和反应差异的重要因素
C G
SNP
T A
GT突变
野生型
突变型
10q24.2 Chromosome 10
10q24.2
430C>T (Arg144Cys)
5’ G A G G A C CT G T G T T C A A 3’
抗肿瘤药物 <24%
药物基因组学
药物基因组学和遗传药理学
药物基因组学 ( Pharmacogenomics, PGx) :
− 研究DNA如何影响药物反应
遗传药理学（Pharmacogenetics, PGt) :
− 研究DNA变异如何引起药物反应差异 属于药物基因组学的范畴
= 药理学 + 基因组学, 目标:
WHO：2000年提出，21世纪步入“3P”时代—预防 （preventive），预测（predictable)和个体化（personal）
美国FDA：2006全美3600万份用药记录中，880万份 （24.3%）使用了说明书中有基因组生物标记信息的药物。
FDA：2011.12，已经批准130个需要患者基因信息指导 才能准确治疗的药物，涉及约30%的患者。
病人
分子诊断
目标药
个体化用药
ADR
基因与药物作用的关系原理
药物代谢酶
基
药物转运蛋白
因
蛋白合成
药物靶蛋白、受体
人类白血球抗原
药动学
代谢 吸收、分布、排泄
药效学
靶向结合作用 免疫系统
药物作用
毒副作用 治疗作用 药物耐受
变态反应
举例：抗癫痫药丙戊酸钠的相关代谢酶——CYP2C19
其基因最主要的两个突变位点
三甲评审标准要求：进行个体化给药方案的研究与监测
纳入《全国医疗服务价格项目规范》
药物基因组学
相同病症 相同治疗药物 相同剂量
药物治疗的个体差异 现象无法用传统药动 学和药效学解释
毒副反应 治疗作用 不起药效
常见临床药物 治疗有效率
哮喘、糖尿病、抑郁
症等
~60%
丙肝、骨质疏松、风 湿性关节炎 <50%