达托霉素药理特性
达托霉素
10~12mg/kg/24h，疗程为﹥6周(IIb-C)；当DAP用于上述感染治疗时，可考虑与头孢他洛林或 氨苄西林合用，特别是在持续菌血症或肠球菌对DAP的MIC值位于敏感折点内但较高时(如 3μg/mL，敏感折点为≦4μg/mL)(IIb-C)。但在体外试验中庆大霉素、利福平和替加环素与DAP 合用不具协同效应，应避免选用
[3] Habib G, Lancellotti P, Antunes MJ, et al. 2015 ESC Guidelines for the management of infective endocarditis. European Heart Journal, 2015
英国抗菌化疗协会(BSAC)和中华医学会指南
①经验性治疗
②葡萄球菌NVE
9
③葡萄球菌PVE
[4] Gould FK, Denning DW, Elliott TS, et al. Guidelines for the diagnosis and antibiotic treatment of endocarditis in adults: a report of the Working Party of the British Society for Antimicrobial Chemotherapy. J Antimicrob Chemother 2012; 67: 269–289
手工筛选标准： DAP疗程≥3d，基 线CPK正常、至少1次CPK随访、开 始DAP治疗 后的7d内无手术史、无
其他引起CPK ↑原因
无任何肌病相 关证据
1:1匹配，匹配原则：DAP疗程相等， 整个疗程无CPK增高及肌病相关症状
环脂肽类抗生素达托霉素的研究进展
环脂肽类抗生素达托霉素的研究进展作者：章艳玲来源：《中国化工贸易·下旬刊》2018年第08期摘要：达托霉素是一种具有新型作用机理的能有效抑制耐药性病原菌的环脂肽类新型抗生素。
本文主要对达托霉素的作用机制、合成方法和临床应用进行综述，以期为达托霉素的研究提供一定思路。
关键词：达托霉素；作用机制；合成方法；临床应用达托霉素是玫瑰孢链霉菌发酵产物脂肽类化合物A21978C的N-癸酰基衍生物，是由玫瑰孢链霉中通过非核糖体蛋白合成酶（NRPS）机制合成的由13个氨基酸和一个正癸酸脂肪酸尾组成的环脂肽类新型抗生素[1]，其在体外对大多数革兰氏阳性菌均有抑制作用，而且对许多耐药菌，如耐万古霉素的肠球菌（VRE）、耐甲氧西林的金黄色葡萄球（MRSA）和凝固酶阴性的葡萄球菌（CNS），仍具有较强的活性[1-2]，被公认为万古霉素的最佳替代品。
近年来，达托霉素的有关研究报告有很多[3-8]，本文从达托霉素的作用机制、合成方法和临床应用方面进行报道。
1 达托霉素的作用机制达托霉素通过钙离子（Ca2+）依赖的方式靶向革兰氏阳性菌细胞膜。
最新的研究表明在枯草芽孢杆菌中，达托霉素优先插入到富含液脂的部位，造成细胞膜双分子层的扭曲，导致液脂聚集到插入位点补偿细胞膜流动性受到的影响。
催化细胞壁和细胞膜磷脂合成的关键酶定位于细胞膜中富含液脂的位置，如负责催化脂质II（lipidII）最后一步合成的MurG，催化磷脂合成的PlsX等。
达托霉素阻碍了MurG和PlsX 等重要蛋白与液脂的结合，导致蛋白定位异常和功能受损[8]。
通过干扰细胞膜磷脂的结构，扰乱细胞膜对氨基酸的转运，从而阻碍细菌细胞壁肽聚糖的生物合成，细胞壁的破损最终导致细胞裂解和细菌死亡。
另外，它还能通过破坏细菌的细胞膜，改变细胞质膜的性质，使其内容物外泄而达到杀菌的目的，因此细菌对达托霉素产生耐药性可能会比较困难[8]。
2 达托霉素的合成方法2.1 酶法半合成达托霉素达托霉素及A-21978C相关衍生物的最初制备是采用酶法半合成工艺。
2024年达托霉素市场发展现状
达托霉素市场发展现状引言达托霉素是一种广谱的抗生素，常用于治疗多种细菌引起的感染，如呼吸道感染、皮肤和软组织感染等。
它属于大环内酯类药物，具有良好的抗菌活性和渗透性，在临床上应用广泛。
本文旨在探讨达托霉素市场发展现状，并对未来的市场趋势进行分析。
市场规模与增长趋势近年来，达托霉素市场呈现出稳步增长的态势。
根据市场研究数据显示，2019年全球达托霉素市场规模达到X亿美元，预计到2025年将增长至Y亿美元。
市场规模的快速增长主要受以下几个因素的影响：1.高效抗菌谱：达托霉素对多种细菌具有较强的抗菌活性，包括耐药菌株。
如MRSA（金黄色葡萄球菌耐甲氧西林菌株）等细菌引起的感染，达托霉素表现出较高的疗效，这为其市场需求提供了坚实基础。
2.药物疗效的改进：随着科学技术的进步和药物研发的不断推进，达托霉素的疗效逐渐得到了提高。
新的配方和剂型的引入，也为患者提供了更为便捷和有效的治疗选择。
3.全球老龄化人口增加：随着全球老龄化程度的加深，慢性疾病的发病率上升，导致感染性疾病的发生率也相应增加。
而达托霉素在老年人中的应用较为广泛，因此市场需求呈现出明显增长势头。
市场竞争格局目前，达托霉素市场的竞争格局较为激烈。
除了原研企业的产品，也出现了多个仿制药企业投放到市场。
主要的市场竞争因素包括价格、产品质量、市场渠道和品牌影响力等。
1.原研企业的优势：原研企业在药物研发和生产上具有较高的技术实力和经验，他们可以依靠自身的强大研发平台，维持与竞争对手的差异化竞争。
2.仿制药的崛起：仿制药在价格上具有明显优势，这使得一些患者和医疗机构倾向于选择仿制药。
一些仿制药企业通过降低成本，在市场竞争中占据一定的份额。
3.品牌影响力：在医药市场中，知名原研企业具有较高的品牌影响力，这使得一些患者和医生更加信任其产品的疗效和质量。
因此，品牌建设和品牌推广对于企业在市场竞争中具有重要作用。
市场发展机遇与挑战虽然达托霉素市场面临一些机遇，但也存在一些挑战需要应对。
达托霉素治疗菌血症及感染性心内膜炎的研究进展
当有游离钙离子存在时，达托霉素结合到革兰阳性细
菌 的 细 胞 膜 上，其亲脂 尾 不 可逆 地 插 入 细 胞 膜中；第
D-Al L-As
L-As
GI D-Se 3-Me-Glu(L-Threo)
L-Or
L-Ky
C=O
GI
Q
L-Th
L-As L-As L-Tr
N
=O Decanoic
acid
2 步：通 过 寡 聚 化作用 (oligomerization)，达托 霉素的亲脂尾在细菌细 胞膜上起“离子通道” 的作用；第3步：细菌细 胞内的钾离子(可能还有 其他离子)通过该“离子 通道”大量外流，因而细 菌细 胞 迅 速 除 极，继而
1.3 药动学
因口服达托霉素的生物利用度低，不能达到临床有
效治疗浓度，故只能通过iv给药。给予健康志愿者不同剂
量的达托霉素(iv, qd)时，其主要的药动学参数如表1[5]。
达托霉素的t1/2较长(约8 h)，因此可每日给药1次。
图3 达托霉素的作用机制 Figure 3 The action mechanism of daptomycin
1 达托霉素的药理学 1.1 化学结构
1983年，Eli Lilly制药公司从玫瑰孢链霉菌(Streptomyces roseosporus)发酵液中提取出达托霉素。但由于 其bid给药方法引起骨骼肌毒性，于1991年被迫自动放弃 了临床试验。1997年，Cubist获准继续研发达托霉素，通 过对其药效学及药动学的研究，改变给药方法，减小毒
Brauers等[9]在人体中非最大血清药物浓度下进行 达托霉素的杀菌活性试验，结果表明，当达托霉素的血
清浓度为22.0和4.8 mg/L时，其杀菌活性分别为100%(7 株 /7株)和43.3% (3株 /7株)，而万古霉素在血清浓度 18.0 mg/L时的杀菌活性仅为28.5% (2株/7株)。
达托霉素介绍
•
•
•
• 非FDA批准的适应症：脾脓肿、外科伤口感染、肝脓肿、急性骨髓炎、慢性骨 髓炎、糖尿病足感染、社区获得性的脓毒性关节炎
药理作用
膜电位迅速去极化，抑 制蛋白、DNA、RNA合 成，造成细胞快速死亡
• 达托霉素具有独特的抗菌机制,即“分步作用”模式 • 第1步:当有游离钙离子存在时,达托霉素结合到G+菌的细胞膜上,其亲 脂尾不可逆地插入细胞膜中; • 第2步:通过寡聚化作用,达托霉素的亲脂尾在细菌细胞膜上起“离子通 道”的作用; • 第3步:细菌细胞内的钾离子(可能还有其他离子)通过该“离子通道” 大量外流,因而细菌细胞迅速除极,继而失去合成DNA、RNA及大分子蛋 白质的能力,导致细菌死亡。
• 体外活性：很强的广谱抗革兰阳性菌的活性，但对革兰阴性菌无效。
– – – – 葡萄球菌：包括MRSA、MRSE 链球菌：包括青霉素敏感和耐药的肺炎链球菌、化脓性链球菌、无乳链球菌和草绿色链球菌 肠球菌：包括万古霉素敏感和耐药的菌株 艰难梭状芽胞杆菌和痤疮丙酸杆菌
•
体内活性:
– – – – – 艰难梭菌引起的仓鼠大肠验证模型，达托霉素比万古霉素强100倍 MRS引起的大鼠心内膜炎，优于万古霉素 金葡菌与肠球菌引起的小鼠骨感染，有效 肺炎链球菌和耐喹诺酮菌株引起的家兔脑膜炎模型，较好 肺炎链球菌引起的支气管肺泡肺炎模型，无效 由于肺部气道具有独特组织构造，其含有复杂的
不良反应
• 最常见：为胃肠道紊乱、注射部位反应、发热、头痛、失眠、晕眩和皮疹等。胃肠道反
应主要是其对肠道菌群的影响所致。
• 罕见
– – – – – 速发过敏反应/超敏反应 肌病和横纹肌溶解：肌痛、肌无力、CPK↑（＞1000或5倍）、肾功能↓，剂量相关 嗜酸粒细胞性肺炎：有报道2-4周出现，发热、咳嗽、气短、呼吸困难。 周围神经病变 国际标准化比值（INR）升高/凝血酶原时间延长
注射用达托霉素Daptomycin-详细说明书与重点
注射用达托霉素Daptomycin英文名：Daptomycin for Injection汉语拼音：Zhu She Yong Da Tuo Mei Su【成份】本品主要成份为达托霉素。
【性状】本品为淡黄色至浅棕色的冻干粉或块状物。
【适应症】金黄色葡萄球菌(包括甲氧西林敏感和甲氧西林耐药)导致的伴发右侧感染性心内膜炎的血流感染（菌血症）。
如果确定或怀疑的病原体包括革兰阴性菌或厌氧菌，则临床上可采用联合抗菌治疗。
在患有由金黄色葡萄球菌引起的左侧感染性心内膜炎的患者中，尚未证实克必信的有效性。
在金黄色葡萄球菌血流感染的患者中进行的克必信临床试验，包含来自左侧感染性心内膜炎患者的资料；在这些患者中，疗效不佳（见临床研究）。
在人工瓣膜心内膜炎或脑膜炎患者中，尚未对克必信进行评价。
若患者患有持续性或复发性金黄色葡萄球菌感染，或临床疗效欠佳，应该重复进行血培养。
如果金黄色葡萄球菌的血培养为阳性，则应采用标准操作规程进行该菌株的MIC药敏试验，并且应进行诊断性评估，以排除罕见的感染病灶存在（见注意事项）。
本药不适用于治疗肺炎。
应获得适当的标本进行微生物学检查，以便分离和鉴定引起感染的病原体，并测定其对达托霉素的敏感性。
当等待试验结果时，可以采用经验性治疗。
根据微生物学检查结果，应对抗菌治疗进行调整。
为了延缓耐药性的发展，并维持本药和其它抗菌药的疗效，克必信应仅用来治疗被确定或强烈怀疑由敏感菌引起的感染。
在获得培养和药敏结果后，应考虑选择或调整抗菌治疗。
缺乏这些资料的情况下，当地的流行病学和敏感性趋势有助于经验性治疗的抗菌药物选择。
【规格】0.5g【用法用量】金黄色葡萄球菌(包括甲氧西林敏感和甲氧西林耐药)导致的伴发右侧感染性心内膜炎的血流感染（菌血症）：将6mg/kg本药溶解在0.9%氯化钠注射液中，以30分钟的时程滴注，每24小时1次，至少2-6周。
疗程应根据主管医生的实际诊断而定。
使用本药超过28天的安全数据很有限。
常见抗菌药物的药理作用特点及注意事项
抗菌谱图文展示
• 青霉素是一种窄谱抗生素
真菌
格兰阳性需氧 菌
格兰阴性需氧 菌
青霉
非典型微 生物
素
厌氧菌
抗菌谱图文展示
其他ß-内酰胺类
• 3、其他ß-内酰胺类 • 碳青霉烯类：亚胺培南（泰能）、美罗培南、帕尼培南、
比阿培南、厄他培南 • 青霉烯类：法罗培南 • 头霉素类：头孢西丁、头孢美唑 • 单环ß-内酰胺类：氨曲南、卡芦莫南 • 氧头孢烯类：拉氧头孢、氟氧头孢 • ß-内酰胺酶抑制剂及复方制剂：克拉维酸（棒酸）、舒巴
• 号称广谱的青霉素
真菌
格兰阳性需氨氧苄/阿莫西林格兰阴性需氧
菌
菌
非典型微 生物
厌氧菌
抗菌谱图文展示
• 可以取代青霉素的头孢比如一代头孢
真菌
格兰阳性需氧 菌 头孢唑林
格兰阴性需氧 菌
非典型微 生物
厌氧菌
抗菌谱图文展示
• 三代头孢
真菌
格兰阳性需氧 菌
头孢曲格松兰阴性需氧 菌
非典型微 生物
厌氧菌
抗菌谱图文展示
、厌氧菌） • 氧头孢烯类：G﹢菌、G‐菌、厌氧菌（尤其脆弱拟杆菌） • ß-内酰胺酶抑制剂及复方制剂：克拉维酸（广谱）、舒巴
坦（金葡菌、G‐杆）
头孢菌素类
• 2、头孢菌素类 • 一代：头孢（唑林、氨苄、噻吩、拉定、替唑） • 二代：头孢（呋辛、克洛、孟多、替安、尼西、雷特） • 三代：头孢（哌酮、曲松、他定、噻肟、唑肟、克肟、地
达托霉素治疗菌血症及感染性心内膜炎的研究进展
达托霉素治疗菌血症及感染性心内膜炎的研究进展
徐业成;苗丽;雷小红;邓万俊
【期刊名称】《国外医药（抗生素分册）》
【年(卷),期】2007(028)005
【摘要】达托霉素(daptomycin)是获准上市的首个环脂肽类抗生素.其结构新颖,杀菌机制独特.体外试验证实其对多重耐药革兰阳性细菌有快速有效的浓度依赖性杀菌作用,已被批准治疗革兰阳性细菌引起的皮肤与皮肤组织感染,金葡菌性菌血症或右侧心内膜炎.达托霉素6mg/(kg.d),iv治疗对甲氧西林敏感的金葡菌(MSSA)或耐甲氧西林金葡菌:MRSA)性菌血症及右侧心内膜炎的疗效不亚于传统疗法,安全性及耐受性好.
【总页数】6页(P219-224)
【作者】徐业成;苗丽;雷小红;邓万俊
【作者单位】南华大学附属南华医院,湖南,衡阳,421002;南华大学附属南华医院,湖南,衡阳,421002;南华大学附属南华医院,湖南,衡阳,421002;南华大学附属南华医院,湖南,衡阳,421002
【正文语种】中文
【中图分类】R978.1;R969.4
【相关文献】
1.达托霉素治疗左心感染性心内膜炎6例并文献复习 [J], 黄日红;高露露;孙源君;任永奎;卞晓明
2.达托霉素治疗左心感染性心内膜炎一例 [J], 郭维;杨靓;郭杨;朱继红
3.达托霉素治疗人工瓣膜置换术后肠球菌感染性心内膜炎1例文献复习 [J], 范晓艳;王元耕;陆峰
4.达托霉素与标准方法治疗金黄色葡萄球菌感染性菌血症和心内膜炎的疗效比较[J], Fowler Jr. V.G.;Boucher H.W.;Corey G.R.;马超
5.达托霉素治疗感染性心内膜炎26例分析 [J], 夏静鸿;张雪冬;李坑;吴立松;朱光发因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
达托霉素及市场前景分析
新颖抗生素达托霉素及市场前景分析1、引言开发新抗生素的主要目的之一就是为了应对危及生命的病原菌耐药性日趋流行问题，而后者产生的根源则在于细菌能在与抗生素接触过程中经由某些内在性或获得性耐药性发展机制发展产生对抗生素的耐药性，故与抗生素使用（无论是否合理使用）本身有关。
事实上，现每一主要类别抗生素都已存在耐药性现象，特别是由于细菌还能有效扩散耐药性基因信息，所以目前对多种类别抗生素耐药的病原菌比例也在不断增加，并已对临床治疗细菌感染产生了较大程度的负面影响。
例如，作为医院获得性感染主要致病菌的金黄色葡萄球菌等革兰阳性菌在过去短短15年间产生的耐药性问题已十分突出，且已出现了对原治疗所有临床重要革兰阳性病原菌感染均高度有效的万古霉素（vancomycin）耐药的病原菌。
2、开发背景现有类别抗生素中的第一个药物大多发现于二十世纪40～60年代，它们绝大多数都属某种微生物生物合成所得天然物质，是经全细胞筛选分析其抗菌谱及其强度后而予开发上市的。
至于这些药物的作用机制，尽管当初了解有限，然现则已阐释，可以分为4类，即抑制细菌细胞壁生物合成、抑制细菌蛋白质合成、干扰细菌DNA复制和叶酸辅酶生物合成。
二十世纪60年代起，人们经对已有类别抗生素进行结构改造，由此发展获得了大量新抗生素。
尤其是青霉素类、头孢菌素类、大环内酯类和喹诺酮类新药，它们扩展或恢复了已对早先药物产生耐药性的细菌的抗菌活性。
但是，自1962年推出第一个喹诺酮类药物之后，全球仅在2000年时才又上市了一个具有恶唑烷二酮母体结构这一全新类别的抗生素利奈唑胺（linezolid，Zyvox）。
达托霉素（daptomycin，Cubicin）作为从那以后获得批准的又一全新结构类别抗生素，最早由礼来公司（Eli Lilly）于二十世纪80年代发现，1997年Cubist制药公司受让获得全球范围的开发权，2003年9月在美国首次上市。
3、药物特性达托霉素是自reseosporus链霉菌发酵液中提取得到的一个环酯肽类物质，它不仅具有新颖的化学结构，且其作用模式也与任一已获准抗生素不同：本品能在多个方面破坏细菌细胞膜功能，由此迅速杀死革兰阳性菌。
达托霉素临床综述
达托霉素临床试验综述1.临床试验与文献总结1.1 临床试验总结本申报品种为原料药，属注册分类3（其注射剂属化药注册分类6），根据我国相关法律法规可以免临床。
1.2 临床试验文献总结1.2.1 生物药剂学研究总结本品种的制剂为静脉注射剂，生物利用度为100。
尚未见生物等效性试验资料。
，2，3，41.2.2 临床药理学研究总结1人体药代动力学（PK）研究、药效学（PD）研究：达托霉素获FDA 批准按照4mg/kg 的剂量使用，可在体内表现出线性良好的药代动力学曲线，血药浓度-时间曲线严格遵循两室模型的一级消除动力学，最大血药浓度为57g/ml，曲线下面积AUC 为494g×h/ml，消除半衰期t 为8～9h，表观分布容积为0.09L/kg，血清蛋白结合率约92，抗生素后效应为3～6h。
该药主要通过肾脏消除，三分之二的药物以原药形式排泄，没有发现结构性和毒性代谢。
此外，达托霉素在体内不能透过血脑屏障。
健康志愿者日注射本品1～8mg/kg，药动学数据提示呈线性代谢，首次注射4、6 和8mg/kg 剂量后最大血药浓度分别为55、86 和116 g/mL，蛋白结合率为90～94，平均半衰期t1/2为7.74±0.63小时。
24 小时尿中原型药物排泄为59.7±10.2，注射4mg/kg 本品后的1 和2 小时，皮肤炎性疱液中的药物浓度分别是49.4 和14.5 g/mL。
达托霉素是从一株发酵的链霉菌属玫瑰色孢子中提取出来的具有独特环结构的脂肽类抗生素。
它由一个十碳烷侧链与一个环状β氨基酸肽链N-末端的色氨酸连接而成。
达托霉素具有在体外抗所有革兰阳性菌的作用。
这些菌包括耐药菌，如耐万古霉素的肠球菌（VRE）、耐甲氧西林的金葡菌（MRSA）、甲氧西林敏感金葡菌（MSSA）、糖肽类敏感的金葡菌（GISA）、凝固酶阴性的葡萄球菌（CNS）和耐青霉素的肺炎链球菌（PRSP），对于这些耐药菌可选择的抗生素很少。
达托霉素与细菌生物被膜的临床意义
• 外排泵在浮游菌中也有表达， 但是一些外排泵基因在生物 被膜中上调
生物被膜耐药机制——细菌间基因水平转移
• 细菌间基因水平转移非常活跃，使细菌在短时间内产生新的
转移 基因型个体，适应环境变化，在细菌进化和物种形成中具有
原因
重要意义
转移 • 生物被膜菌群可通过转化进行基因转移、通过接合进行的 途径 基因转移、以噬菌体为媒介进行的基因转移
✓ 在部分形成共生关系的细菌中，ndvB 同源物产生的环葡聚糖对细胞间信号传 导发挥重要作用
• epaI和epaOX
✓ epal缺失突变株细胞壁多糖含量有所变 化，但未能影响细胞壁完整性，还需进 一步研究
✓ epaOX突变体降低多糖的生产，从而影 响细胞壁完整形
✓ PA0756-0757位点可能通过抑制opdH降低膜 通透性，从而对生物被膜特异性抗生素耐药 发挥重要作用
• 转录调节子：brlR (PA4878)
✓ brlR是铜绿假单胞菌生物被膜特异性抗生素 耐受性的MerR样转录激活因子，brlR转录 物在生物被膜中优先表达
• PA0756-0757
• 糖基转移酶：ndvB
✓ 膜结合ndvB葡萄糖基转移酶，有利于 细胞质和生物被膜机制中产生β-(1,3)-葡 聚糖
抗生素
生物被膜 内细菌
生物被膜耐药机制—— 生物被膜的渗透屏障保护作用
• 生物被膜是阻止抗菌药物进入细菌 内部的天然屏障，能够阻碍酶、补 体等大分子和抗菌药物肽类等小分 子物质的侵入，降低生物被膜内抗 菌药物的浓度
• 渗透作用还能使内酰胺酶抗菌药物 作用失去活性
• 这种屏障作用和酶的降解效应共同 发挥效应 ，使生物被膜耐药性得 到增强
生物被膜耐药机制—— 生物被膜内环境变化——营养梯度
达托霉素介绍 PPT
禁忌：过敏
妊娠分级： B级
哺乳：
慎用
药物过量：透析可清除
• 注意：
蛋白和脂类混合物构成的表面活性剂，它们的存 在大大降低了达托霉素的疗效。
– MRSA和VRSA的耐药机制是兼容的，这2种强大的耐药机制组合使万古霉素在将来也可能 会被淘汰。
– 达托霉素在无钙离子的条件下几乎不具有抗菌活性，而在钙离子浓度为50 mg／L(为在人 血清中的正常浓度)时达到最大抗菌活性。注意血钙正常。
药代动力学
•线性代谢 •非时间依赖性 •3天达稳态波谷浓度
•动物研究口服吸收差
•Cmax（血药浓度峰值）：58mcg/ml,药时曲线下面积494mcg hr/ml
•分布：Vd（表观分布容积）=0.096L/KG；不透过血脑屏障（动物）。骨组织透过性差
（动物）
•蛋白结合率：92%
•代谢/排泄：主要以药物原型自肾脏排泄（78%），极少量代谢为无活性代谢产物。
从天然产物到药物——达托霉素的发展历程，国外医药抗生素分册2009年第30卷第2期·
抗菌活性
• 体外活性：很强的广谱抗革兰阳性菌的活性，但对革兰阴性菌无效。
– 葡萄球菌：包括MRSA、MRSE
– 链球菌：包括青霉素敏感和耐药的肺炎链球菌、化脓性链球菌、无乳链球菌和草绿色链球菌
– 肠球菌：包括万古霉素敏感和耐药的菌株
正常剂量（＞ 肾功能不全（＜30ml/min，
30ml/min）
达托霉素介绍PPT课件
• 开展了评价达托霉素对社区获得性肺炎住院患者疗效的Ⅲ期临床试验，未发现其疗效优 于头孢曲松，因此不能作为治疗肺炎的药物(达托霉素在治疗肺内感染时由于表面活性剂 的存在而降低其疗效)。
• 达托霉素具有独特的抗菌机制,即“分步作用”模式 • 第1步:当有游离钙离子存在时,达托霉素结合到G+菌的细胞膜上,其亲
脂尾不可逆地插入细胞膜中; • 第2步:通过寡聚化作用,达托霉素的亲脂尾在细菌细胞膜上起“离子通
道”的作用; • 第3步:细菌细胞内的钾离子(可能还有其他离子)通过该“离子通道”
– 2003年，FDA批准：复杂皮肤和软组织感染 – 2005年，FDA批准：金黄色葡萄球菌感染的菌血症和心内膜炎 – 2007 年在中国开发和销售
• 目前尚未批准系统用药。
2019/11/19
2
适应症进展
• 复杂皮肤和软组织感染(包括创伤感染、脓疮、感染性糖尿病和非糖尿病溃疡等)与标准 治疗法(万古霉素、苯唑西林或萘夫西林)疗效相当。2003年，FDA批准达托霉素治疗上 述适应证。
应主要是其对肠道菌群的影响所致。
• 罕见
– 速发过敏反应/超敏反应 – 肌病和横纹肌溶解：肌痛、肌无力、CPK↑（＞1000或5倍）、肾功能↓，剂量相关 – 嗜酸粒细胞性肺炎：有报道2-4周出现，发热、咳嗽、气短、呼吸困难。 – 周围神经病变 – 国际标准化比值（INR）升高/凝血酶原时间延长
禁忌：过敏
•分布：Vd（表观分布容积）=0.096L/KG；不透过血脑屏障（动物）。骨组织透过性差
达托霉素药理作用临床应用及注意事项
达托霉素药理作用临床应用及注意事项一、单选题1. 达托霉素为两性化合物，等电点约为pH4-5，其常规配制溶液是（）*A、0.9%氯化钠√B、5%葡萄糖溶液C、乳酸盐化林格注射液√D、10%葡萄糖溶液2. 达托霉素主要用于治疗（）所导致的感染[单选题] *A、厌氧革兰氏阳性菌B、需氧革兰氏阳性菌√C、厌氧革兰氏阴性菌D、需氧革兰氏阴性菌3. 达托霉素成人患者可静推和静滴给药，其中静推和静滴持续时间分别为（）[单选题]A、1分钟；30分钟B、1分钟；60分钟C、2分钟；30分钟√D、2分钟；60分钟4. 达托霉素儿童患者可按年龄进行相应时间的静脉滴注给药，其中1-6岁和7-17岁儿童患者分别滴注时间为（）[单选题] *A、30分钟；30分钟B、30分钟；60分钟C、60分钟；30分钟√D、90分钟；60分钟5. 治疗复杂性皮肤及软组织感染的成人患者时，达托霉素的推荐给药剂量和周期分别是（）[单选题] *A、4 mg/kg；1-2周√B、4 mg/kg；2-4周C、6 mg/kg；1-2周D、6 mg/kg；2-4周6. 治疗金黄色葡萄球菌血流感染的成人患者时，达托霉素的推荐给药剂量和周期分别是（）[单选题] *A、4 mg/kg；1-2周B、4 mg/kg；2-6周C、6 mg/kg；1-2周D、6 mg/kg；2-6周√7. 一名8岁金黄色葡萄球菌血流感染患者，达托霉素的推荐给药剂量和周期分别是（）[单选题] *A、7 mg/kg；≤14天B、7 mg/kg；≤42天C、9 mg/kg；≤14天D、9 mg/kg；≤42天√8. 重度肾功能损害患者，其肌酐清除率<30 mg/min，治疗MRSA血流感染的推荐剂量为（）[单选题] *A、每24小时4 mg/kgB、每24小时6 mg/kgC、每48小时4 mg/kgD、每48小时6 mg/kg√9. 达托霉素注射剂配置时必须采用无菌操作技术，稳定性研究显示，稀释后的溶液以输液袋保存时，室温下总保存时间和冰箱中(2-8℃)总保存时间分别是（）[单选题] *A、≤3h；≤6hB、≤6h；≤12hC、≤12h；≤24hD、≤12h；≤48h√10. 达托霉素溶解后静推给药时，药物浓度为（）[单选题] *A、10 mg/mLB、20 mg/mLC、50 mg/mL√D、100 mg/mL11. 达托霉素作用机制独特，其主要作用机制为（）[单选题] *A、与细菌细胞膜结合，导致细菌快速去极化√B、抑制细菌细胞壁的合成C、抑制细菌DNA的复制导致细菌死亡D、与核糖体50S亚基结合，抑制细菌蛋白质的合成12. 达托霉素属于（），体外抗菌谱覆盖大多数与临床有关的革兰氏阳性病原菌[单选题] *A、时间依赖性杀菌剂B、时间依赖性抑菌剂C、浓度依赖性杀菌剂√D、浓度依赖性抑菌剂13. 下述关于达托霉素药理作用描述不正确的是（）[单选题] *A、抗菌谱可覆盖临床常见G+病原菌B、对稳定期金黄色葡萄球菌无杀菌作用√C、对骨骼肌有影响D、未发现致突变或致畸变倾向14. 达托霉素给药过量时，建议进行支持治疗以维持肾小球滤过作用，血液透析4 h和腹膜透析48 h 以上可分别消除相当于所给剂量的（）[单选题] *A、10%；8%B、10%；11%C、15%；8%D、15%；11%√15. 以下不属于革兰氏阳性菌的为（）[单选题] *A、脑膜炎球菌√B、金黄色葡萄球菌C、粪肠球菌D、化脓链球菌16. 达托霉素的骨骼肌效应与哪些因素有关（）[单选题] *A、给药次数√B、给药剂量C、给药疗程D、给药途径17. 关于达托霉素骨骼肌效应的特点，下列说法错误的是（）[单选题] *A、对心肌和平滑肌无毒性B、停药后3天内症状缓解或消失C、CPK>1000 U/L且有肌肉症状的患者应终止治疗D、CPK≥2000 U/L的患者若没有肌肉症状可以不终止治疗√18. 健康青年成人每24小时静脉注射(IV)4-12 mg/kg达托霉素，药代动力学结果显示，用药至第（）天时达到药物稳态波谷浓度[单选题] *A、1B、2C、3√D、419. 严重肾损害患者(CLCR<30 mL/min)和接受血液透析(透析后给药)患者的平均AUC与正常肾功能患者相比（）[单选题] *A、高1-2倍B、高2-3倍√C、低1-2倍D、低2-3倍20. 健康青年成人每24小时静脉注射(IV)达托霉素4 mg/kg和6 mg/kg(30分钟给药)，达稳态时，平均(标准差)稳态Cmax分别为（）[单选题] *A、57.8(3.0)µg/mL；93.9(6.0)µg/mL√B、77.7(8.1)µg/mL；116.6(12.2)µg/mLC、116.6(12.2)µg/mL；123.3(16)µg/mLD、123.3(16)µg/mL；183.7(25.0)µg/mLD、123.3(16)µg/mL；183.7(25.0)µg/mL21. 健康青年成人每24小时静脉注射达托霉素4 mg/kg(30分钟给药)，平均(标准差)半衰期是（）[单选题] *A、6.2(1.0)hB、8.1(1.0)h√C、12.2(1.1)hD、24.5(2.0)h22. 达托霉素的排泄部位是（）[单选题] *A、肝脏B、肾脏√C、皮肤D、消化道23. 肌酐清除率是评价肾功能的重要指标，达托霉素对于肾损害患者也可使用，当肌酐清除率为（），仅需调整给药剂量为两天一次。
新型抗生素药物——达托霉素
新型抗生素药物——达托霉素
赵增任;唐巍;赵晋
【期刊名称】《科教文汇》
【年(卷),期】2008(000)004
【摘要】论述了新型抗生素药物--达托霉素的作用机理、抗菌活性及其用途和获取方法,展望了其应用前景.
【总页数】1页(P197-197)
【作者】赵增任;唐巍;赵晋
【作者单位】西南大学化学化工学院,重庆,400715;西南大学化学化工学院,重庆,400715;西南大学化学化工学院,重庆,400715
【正文语种】中文
【中图分类】R94
【相关文献】
1.新型抗革兰阳性菌药物——达托霉素 [J], 史丽娟;石磊
2.UPLC/MS比较分析达托霉素和内酯水解物的酸降解产物 [J], 夏兴;周旭燕;孙新强
3.达托霉素联合亚胺培南-西拉司丁钠治疗血液病患者皮肤及软组织感染的疗效及对固有免疫的影响 [J], 徐建丽;陈刚;古力巴旦木·艾则孜;玛丽娅·木哈什;袁海龙;曲建华;段显琳
4.达托霉素治疗感染性心内膜炎26例分析 [J], 夏静鸿;张雪冬;李坑;吴立松;朱光发
5.体外膜肺氧合技术对重症患者体内达托霉素药代药效学的影响 [J], 胡琳璘;徐思露;厉伟兰;何杰;张锦璐;邵华
因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
达托霉素的作用机制和药物来源的研究进展
达托霉素的作用机制和药物来源的研究进展洪娟;刘佳佳【期刊名称】《广州化工》【年(卷),期】2012(040)009【摘要】Daptomycin was a novel lipopeptide antibiotic used in the treatment of certain infections caused by multi - resistant organisms which were Gram - positive. The mechanism of actions of daptomycin and its drug source were summe- rized, and the virous synthesis methods of daptomycin, such as precursor induce, biosynthesis, solid and two methods for its analogues -solid synthesis and chemical enzyme synthesis were reviewed and compared synthesis%达托霉素是一种环脂肽类抗生素，对耐药性革兰氏阳性细菌具有强大杀灭作用。
本文详细介绍了达托霉素的作用机制，总结了其药物来源，分别对达托霉素的各种合成方法——前体诱导法、生物合成、固液相合成法及其类似物的全固相合成法和化学酶法进行了概述和比较。
【总页数】3页(P28-30)【作者】洪娟;刘佳佳【作者单位】中南大学化学化工学院,湖南长沙410083;中南大学化学化工学院,湖南长沙410083【正文语种】中文【中图分类】R978.1【相关文献】1.达托霉素新杂质及其来源研究 [J], 夏兴;邵东;孙新强2.抗菌肽的来源、作用机制及临床应用研究进展 [J], 吴阳开;金明昌3.PDZ结合激酶/T-LAK细胞来源的蛋白激酶在恶性肿瘤中的作用机制研究进展[J], 宋开蓉;刘媛;陈思璐;杨永秀4.白色脂肪组织来源细胞外囊泡在代谢性心血管疾病发病中的作用机制研究进展[J], 宋丹丹;宋延彬;张富洋;赵小娟5.麝香通心滴丸药物作用机制和药物靶点的研究进展 [J], 陈照云;黄兴;周立华;刘庆乐;张翠萍;李娇;李雪倩因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
达托霉素在不同酸碱条件下产生的杂质及其结构研究
达托霉素在不同酸碱条件下产生的杂质及其结构研究张定丰;夏兴;苏永槐;饶敏;孙新强;戈梅【期刊名称】《中国抗生素杂志》【年(卷),期】2013(038)010【摘要】达托霉素是一种正在临床使用的新型抗耐药菌抗生素.由于结构特点,其在不同的pH值下会产生不同的杂质.本文研究了不同pH值下达托霉素杂质的产生情况.利用分析和制备型HPLC,获得了5个主要的相关杂质.通过质谱对各杂质碎片的检测和分析,进行了结构认定.除了4个已知杂质之外,获得了一个未报道的杂质,为达托霉素氨基酸内酰胺断裂后的开环产物.【总页数】5页(P760-764)【作者】张定丰;夏兴;苏永槐;饶敏;孙新强;戈梅【作者单位】浙江医药股份有限公司新昌制药厂,新昌312500;上海来益生物药物研发中心有限责任公司,上海200240;上海交通大学药学院,上海200240;浙江医药股份有限公司新昌制药厂,新昌312500;上海来益生物药物研发中心有限责任公司,上海200240;浙江医药股份有限公司新昌制药厂,新昌312500;上海来益生物药物研发中心有限责任公司,上海200240【正文语种】中文【中图分类】R978.1【相关文献】1.不同活化条件下粉煤灰中锂的酸碱溶出特性 [J], 赵泽森;高建明;郭彦霞;陈荣峰;程芳琴2.不同酸碱条件下黏性土的抗剪强度试验研究 [J], 张寓涵;杨晶明;丁鑫;陈鑫3.不同龋敏感儿童口腔不同基因型变异链球菌临床分离株在不同pH条件下产生GTF能力的比较研究 [J], 施俊;王志刚;刘兴容4.不同酒精度、盐度及酸碱度条件下醉泥螺中副溶血性弧菌的一级生长预测模型[J], 王梦雪;梁思源;张崇武;于劲松;叶泰;曹慧;徐斐;袁敏5.不同酸碱条件下石榴皮色素的提取及其对棉织物的染色应用 [J], 武利利;吕佳宁;刘秋果;王彬峰;代磊因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
新一类抗菌药达托霉素
新一类抗菌药达托霉素
刘萍
【期刊名称】《西部药学》
【年(卷),期】2004(001)002
【摘要】达托霉素(Daptomycin)作为一种全新结构类别的抗生素在美国首次以商品名Cubicin上市。
这种抗生素是从reseosporus链霉菌发酵液中提取得到的一
种环脂肽类物质，其不仅具有新颖的化学结构，而且作用模式与其它抗生素都不同，能在多个方面破坏细菌细胞膜功能，并迅速杀死G+菌。
达托霉素除了能作用于大多数临床相关G+菌外，对甲氧西林、万古霉素和利奈唑烷等产生
【总页数】2页(P100-101)
【作者】刘萍
【作者单位】无
【正文语种】中文
【中图分类】R978.1
【相关文献】
1.利奈唑胺、替加环素、达托霉素、头孢吡普等抗菌药物对MRSA的抗菌活性 [J], 刘昱东;王辉;杜娜;孙宏莉;徐英春;杨启文;陈民钧;谢秀丽
2.抗菌药物专项整治对普外科Ⅰ类切口围手术期抗菌药物使用情况的影响 [J], 张
红梅; 傅萍; 金彩辉; 夏明
3.抗菌药物管理对Ⅰ类切口手术围手术期抗菌药物使用合理性的影响 [J], 杨昌杰; 余斌; 黄一恒; 杨瑜珍
4.抗菌药物管理对Ⅰ类切口手术围术期抗菌药物使用合理性的影响 [J], 刘樟生;廖圆月;李嘉泓
5.新一类抗菌药物——肽去甲酰酶抑制剂 [J],
因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
体外超微结构电镜显示:达托霉素不会使 MSSA/MRSA的死亡后崩解 MSS
A
A) 没有抗生素
(B) 达托霉素 8 mg/L，4 h
C) 达托霉素 8 mg/L，24 h
MRS A
.
A) 没有抗生素
(B) 达托霉素 8 mg/L，1 h
C) 达托霉素 8 mg/L， 24 h 10
Wale LJ, et al., J Med Microbiol. 1989;30(1):45-49.
4
Daptomycin
达托霉素作用机制为插入革兰阳性菌细胞膜内， 由于细菌膜结构的不同，对革兰阴性菌无作用。 达托霉素具有杀菌性，相比其他抗菌药物，达托 霉素对于静止期细菌的杀菌率有显著性升高。 达托霉素对附着于医疗装置表面及生物被膜的细 菌有显著有效性。
Pharmacology 2008;81:79–91.
Linezolid
Vancocin® Targocid ®
Vancomycin Teicoplanin
US Launch Class
2003
cyclic lipopeptide
2005
2000
1964
glycopeptide
none
glycopeptide
glycylcycline oxazolidinone
Biofilms 细菌生物膜常见于植 入导管，假体等的表面
ASM Microbe Library http://www.microbe/
达托霉素对于形成生物被膜的 导管葡萄球菌感染具有很强的的穿透力
ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, May 2007, p. 1656–1660
IDSA MRSA 指南: 患有菌血症或自体瓣膜感染性心内膜炎的成人1
• 万古霉素是此类治疗的主流治疗药物 • 达托霉素是万古霉素的替代治疗药物 患有菌血症或自体瓣膜感染性心内膜炎的成人的抗菌治疗选择汇总
治疗
万古霉素 达托霉素
*推荐度和证据等级分类
成人用量
15-20 mg/kg/剂 IV q8-12h 6 mg/kg/剂 IV QD
Clinical Outcomes
p<0.001
（四）肿瘤及粒细胞缺乏患者
达托霉素在血液肿瘤患者中导管相关 血流感染的疗效
达托霉素48小时症状缓解比例显著高于万古霉素
患 者 百 分 比
P=0.04 P< 0.01
P=0.003
症状缓解时间（天）
A.-M. Chaftari et al. / International Journal of Antimicrobial Agents 36 (2010) 182–186
• 淡黃色~淺棕色
• 塊狀凍晶 • 賦形劑為NaOH (調整pH值)
Clinical Infectious Diseases 2004;38:994-1000 3
Anti MRSA 比较 – 分类
Brand Name Cubicin ®
Daptomycin
Tygacil ®
Tigecycline
Zyvox ®
结果—疗效
自体瓣膜心内膜炎的达托霉素治疗成功率为84%
不同病原菌感染的治疗成功率相似
（三）VANCOMYCIN MIC >1
Evaluation of a Clinical Pathway for the Treatment of Methicillin-Resistant Staphylococcus aureus Bacteremia (MRSAB) with an MIC of > 1 mg/L to Vancomycin
14 12 CFU/g (log10) 10
奈夫西林
对照
8 6 4 2 0 0 12 24 36 48 Time (hours) 60 72
万古霉素 利奈唑胺
达托霉素
•
Pharmacodynamic model utilizing simulated endocardial vegetations (Tedesco and Rybak, ICAAC 2003)
三、临床实践 REVIEWS
（一）金葡菌感染经验性用药
• • • •
19
- do not use + use only as alternative ++ good drug for this indication +++ very good drug for this indication
Minerva Anestesiol 2011；77：821-827
关于达托霉素的推荐要点
• 达托霉素作为MRSA血流感染和自身瓣膜 感染性心内膜炎的治疗方案, 证据等级及推 荐度( AI)高于万古霉素( AII) • 达托霉素在成人复杂性SSTI治疗推荐中与 万古霉素、利奈唑胺等药物为同等级( AI) • 骨髓炎和化脓性关节炎治疗中与万古霉素 、利奈唑胺等药物同等级( BII)
革兰阳性球菌感染与达托霉素的
临床实践
上海交通大学医学院 附属瑞金医院 院感科 临床微生物科 倪语星
一、达托霉素（Daptomycin） 的杀菌特性
环脂肽类抗生素
• Cyclic lipopeptide • Streptomyces roseosporus 的天然發酵物 • 分子式 C72H101N17O26 • 分子量 1620.67 • 無菌、無熱原
等级* 评论
A-II A-I 不建议在万古霉素中加入庆大霉素(A-II) 或利福平(A-I) 一些专家建议使用更高剂量，8-10 mg/kg/天 IV QD (B-III)
• 推荐的治疗持续时间
– 非复杂性菌血症 – 至少 2 周 – 复杂性菌血症 – 4-6 周 – 自体瓣膜感染性心内膜炎– 6 周
Outcome of patients in the two study groups : daptomycin versus vancomycin
达托霉素48小时症状缓解，细菌学清除以及总体
临床反应与万古霉素相比有统计学差异
达托霉素在肿瘤合并中性粒细 胞减少患者的应用
Kenneth VI Rolston, Scott A McConnell, Kenneth C Lamp DAPTOMYCIN USE IN NEUTROPENIC PATIENTS WITH DOCUMENTED GRAM-POSITIVE INFECTIONS 50th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy September 12 −15, 2010, Boston, MA
7
Rapid Bactericidal Activity of Daptomycin Against MRSA Peritonitis in Healthy Mice
Mortin LI, LI T, Van Praagh ADG, Zhang S, Zhang X-X, Alder JD. Rapid bactericidal activity of daptomycin against methicillin-resistant and methicillin-susceptible Staphylococcus aureus peritonitis in mice as measured with bioluminescent bacteria. Antimicrob Agents Chemother. 2007;51:1787-1794.
1. Liu C, Bayer A, Cosgrove SE et al. Clinical practice guidelines by the Infectious Diseases Society of America for the 药剂 of methicillin-resistant Staphylococcus aureus infections in 成人s and children. Clin Infect Dis. 2011 Jan 4 [Epub ahead of print]
Rapid Bactericidal Activity of Daptomycin Against MRSA Peritonitis in Neutropenic Mice
Mortin LI, LI T, Van Praagh ADG, Zhang S, Zhang X-X, Alder JD. Rapid bactericidal activity of daptomycin against methicillin-resistant and methicillin-susceptible Staphylococcus aureus peritonitis in mice as measured with bioluminescent bacteria. Antimicrob Agents Chemother. 2007;51:1787-1794.
Daptomycin Use in Patients With Cancer and Neutropenia:Data From a Retrospective Registry
Clinical outcomes by degree of neutropenia (neutrophils/mm3) for patients with cancer and neutropenia who were treated with daptomycin
cidal/static
rapidly cidal
static Ribosomal subunit
static