第2章 毒理学基本概念 (150901)

NOEL: No Observable Effect Level
Log[Dose]
四、质反应和剂量-反应曲线
剂量-反应曲线 (Dose-response curve)以剂量为自变量，反应 率为因变量在坐标上作图所得曲线。反映了人体或实验动 物对外源化学物毒作用的易感性分布。 S状曲线(B) ：最常见 直线型(C) 抛物线型(A) S状曲线分为对称或非对称两种. 曲线的中间部分，即反应率 50%左方，斜率最大，剂量略 有变动，反应即有较大增减
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三、毒效应谱
外源化学物对机体的毒效应谱
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三、毒效应谱
适应( adaptation ) 是指生物体对环境条件改变的 反应，此反应无不可逆的紊乱和不超过正常稳态。 耐受( tolerance ) 是早先的暴露导致对化学物毒作 用反应性降低的状态。 抗性( resistance ) 指某一群体对于应激原反应的遗 传结构改变，以至于暴露的群体相比有更多的个 体对该化学物不易感性。
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二、剂量-反应关系和量反应、质反应
剂量-反应/效应关系 ( dose-response/effect relationship): 即 随着外源化学物的剂量增加，对机体的毒效应的程度增 加，或出现某种效应的个体在群体中所占比例增加。 剂量-效应关系 (dose--effect relationship): 表示化学毒物的 剂量与个体或群体中发生的量效应强度之间的关系。 剂量-反应关系 (dose--response relationship): 表示化学毒物 的剂量与某一群体中质效应的发生率之间的关系。
低水平暴露的生物效应 (Biological effects of low level exposure): 在低剂量条件下受试对象对化学物表现出适当的 刺激反应，而在高剂量条件下表现为抑制反应。
毒物兴奋性剂量-反应关系曲线：U型。
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第三节 结构-活性关系
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化学物的化学结构与其毒性作用之间的关系，成为预测毒
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一、剂量和暴露特征
内剂量( internal dose) : 经吸收到机体血流的外源化学物的量； 靶器官剂量( target organ dose )：为发生损害作用部位的外源 化学物的量，可更好的反映剂量-效应之间的联系，又称到 达剂量( delivered dose) 或生物有效剂量( biologically effective dose) 。
可逆作用(reversible effect): 是指停止暴露后可逐 渐消失的毒作用；
不可逆作用(irreversible effect): 是指在停止暴露外 源化学物后其毒作用继续存在，甚至对机体造成 的损害作用可进一步发展。
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（四）超敏反应
超敏反应(hypersensitivity) : 指某些外源化合物可 以作为半抗原与内源性蛋白质结合成抗原，从而 激发抗体产生，反复接触该物质后，可产生抗原 抗体反应，引起典型的、与一般毒性表现明显不 同的超敏反应，分为I~IV型。I型超敏反应也称 为变态反应( allergic reaction )。 过敏原: 引起这种过敏性反应的外源化学物质。
染毒频率：重复染毒 引起毒作用的关键 一次染毒 总量相同多次染毒
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二、剂量-反应关系和量反应、质反应
效应( effect): 是量反应，表示暴露一定剂量外源化学物后 造成的个体、器官或组织的生物学改变。 量反应(gradual effect): 观察结果属于计量资料，有强度和 性质的差别，可以某种测量数值和最大反应的百分率表 示。随剂量增加，效应强弱连续增减。
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二、损害作用与非损害作用
※损害作用(adverse effect) :指外源化合物影响生 物体行为的生物化学改变、功能紊乱或病理损害， 或降低生物体对外界环境应激的反应能力。
非损害作用(non-adverse effect) : 指机体发生的生 物学反应在生物体适应代偿能力范围之内，生物 体对其他外界不利因素影响的易感性也不应增高。
remedy. No substance is a poison by itself. It is the
dose that makes a substance a poison.
Paracelsus (1493-1548)
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一、外来化学物和毒性
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一、外来化学物和毒性
毒性( toxicity) : 是物质能够引起生物体有害作用
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一、外来化学物和毒性
中毒（poisoning）是指生物体受到毒物作用而 引起功能性或器质性改变后出现的疾病状态
急性: 一次或24h 内多次 亚急性: 小于或等于1个月 亚慢性: 3个月左方 慢性: 大于6个月
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一、外来化学物和毒性
任何一种化学物只要达到一定剂量，在一定 条件下都可能对机体产生损害作用。
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一、剂量和暴露特征
剂量(Dose)是指给予生物体化学物的量或生物体接触的量；
暴露剂量( exposure dose) : 表示人或人群暴露的物质的量； 实验情况下，动物的暴露剂量又称给予剂量(administrated dose)。可分为潜在剂量和应用剂量。
潜在剂量 (potential dose): 指机体实际摄入、吸入或应用于 皮肤的外源化学物的量； 应用剂量 (applied dose): 指直接与机体的吸收屏障接触的可 吸收的量；
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一、剂量和暴露特征
与健康效应的机制联系从低到高的顺序： 潜在剂量<应用剂量<内剂量<到达剂量<生物有效剂量
经口、皮及其他途径
经吸入
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一、剂量和暴露特征
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一、剂量和暴露特征
染毒期限 急性毒性试验：24h内一次或多次染毒 亚急性毒性试验：1个月或短于1个月的重复染毒 亚慢性毒性试验：1~3个月的重复染毒 慢性毒性试验：3个月以上的重复染毒
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二、剂量-反应关系和量反应、质反应
反应( response): 是质反应，表示暴露某一化学物的群体 中出现某种效应的个体在群体中所占的比例。 质反应(quantal response): 属于计数资料，没有强度的差 别，不能以具体的数值表示，只能以“有”或“无”、 “异常”或“正常”等计数资料来表示，即阳性反应百 分率，如死亡率、肿瘤发生率等。在一定条件下，量效 应可以转换成质效应。
H
H
OH
H
具有刺激性和肾毒性
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环戊酮环
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（二）局部或全身作用
局部毒性作用( local toxic effect): 某些外源化学物 在生物体暴露部位直接造成的损害作用。
全身毒性作用( systemic toxic effect): 是指外源化 学物被机体吸收并分布至靶器官或全身后所产生 的损害作用。
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（三）可逆或不可逆作用
理学的重要组成部分，即构效关系(structure-activity
relationship)和定量构效关系 (quantitative structure-activity relationship) 剂量决定毒物； 化学结构是决定毒性的物质基础， 决定理化性质和化学活性，进而 影响化学物在体内的毒代动力学 和毒效动力学。
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第一节 毒物和毒作用
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一、外来化学物和毒性
外源化学物(xenobiotics): 是在人类生活的环境中
存在， 可能与机体接触并进入机体，在体内呈现
一定的生物学作用的一些化学物质，又称为“外
源生物活性物质”;
内源化学物(endobiotics): 是指机体内原己存在的和
代谢过程中所形成的产物或中间产物
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四、毒作用分类
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（一）速发型或迟发型作用
速发型毒作用（immediate toxic effect）：指某些外源 化学物在一次暴露后的短时间内所引起的毒作用； 迟发性毒作用( delayed toxic effect): 在一次性或多次 暴露某种外源化合物后，经一定时间间隔才出现的 毒作用。
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四、质反应和剂量-反应曲线
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四、质反应和剂量-反应曲线
为了计算LD50等； 对称S型曲线转换: 反 应率变换为概率单位 作纵坐标、剂量为横 坐标，即可变成直线； 不对称S型曲线: 反应 率变换为概率单位作 纵坐标、剂量变为对 数剂量作横坐标，即 可变成直线。
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五、毒物兴奋效应 (hormesis)
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（五）特异质反应
特异体质反应 (idiosyncratic reaction) 通常是指机体对外源化学物的一种遗传性异常反 应 缺乏胆碱酯酶: 给予琥珀碱后，呈现持续的肌肉僵 立和窒息 高铁血红蛋白症: 对亚硝酸和高铁血红蛋白剂异常 敏感，缺乏NADPH高铁血红蛋白还原酶
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第二节 剂量和剂量-反应关系
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取代基不同，毒性不同 同系物的碳原子数和结构 化学结构 异构体和立体构型的影响 化合价和化学形态
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(一)取代基的影响
CH3 H
H H
H
NH2 H H
H H
麻醉作用 抑制造血不明显 抑制造血机能 麻醉作用增强
H
麻醉作用 具有形成高铁血红蛋白作用 抑制造血机能
H H
H
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NO2
H
H
H
麻醉作用 硝基苯或卤代苯具有肝毒性
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三、量反应和剂量-效应曲线
剂量-效应曲线(Dose-effect curve)以剂量为自变量，效应强度 或最大反应的百分率为因变量在坐标上作图所得曲线。有 双曲线、直线或S型。 直方双曲线是一先陡后平的曲线，其横坐标的剂量值为算 数值，将横坐标的剂量值转变成对数值，则曲线成为近似 对称的S 形。 毒理中，从剂量效应关系确定 LOAEL和 NOAEL
第二章 毒理学基本概念
(Basic Concepts of Toxicology)
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【目的要求】
掌握毒理学重要概念、剂量--反应关系 掌握常用毒性指标及意义 熟悉安全限值指标及意义 了解剂量--反应曲线的转换
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【内容】
毒物、毒性和毒作用基本概念 剂量--反应关系及曲线 常用毒性指标及意义 安全限值指标及意义
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剂量-反应(效应)研究
Biological Response
FEL: Frank Effect Level
LOAEL: Lowest Observable Adverse Effect Level
NOAEL: No Observable Adverse Effect Level LOEL: Lowest Observable Effect Level
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二、损害作用与非损害作用
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三、毒效应谱
※毒效应谱(spectrum of toxic effect): 是指机体接 触外源化学物后，由于化学物的性质和剂量不同， 可引起机体多种变化表现为: 机体对外源化学物 的负荷增加→意义不明的生理和生化改变→亚临 床改变→临床中毒(致癌、致突变和致畸变作 用)→死亡
的固有能力。毒性是物质一种内在的不变的生物
学性质，取决于物质的化学结构。
※毒作用( toxic effect) : 又称毒效应，是化学物质
对生物体健康引起的有害作用。
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一、外来化学物和毒性
外源化合物 暴露
吸收 分布 代谢 终毒物 排泄 毒代动力学
靶器官 分子 细胞 器官 毒效动力学
毒效应
化学物与生物体的有害交互作用
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三、毒效应谱
适应( adaptation ) 是指生物体对环境条件改变的 反应，此反应无不可逆的紊乱和不超过正常稳态。 耐受( tolerance ) 是早先的暴露导致对化学物毒作 用反应性降低的状态。 抗性( resistance ) 指某一群体对于应激原反应的遗 传结构改变，以至与暴露的群体相比有更多的个 体对该化学物不易感性。
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一、外来化学物和毒性
毒物（poison）指在较低的剂量下可导致生物体损 害的物质。
All substances are poisons, there is none which is not a
poison. The right dose differentiates a poison and