变态反应与超敏反应

第十二章变态反应与超敏反应

当已经产生了IgE抗体的机体再次接触相同、无毒性抗原或变应原（allergen）时，可引起变态反应的发生。在组织中，变应原结合于肥大细胞表面的IgE后激活肥大细胞，可导致一系列具有变态反应（allergy）特征的病理性免疫反应。IgE的生物学功能在第九章已作论述，在大多数情况下它是保护性抗体，尤其表现在抵御寄生虫蠕虫感染的免疫中。寄生虫病广泛流行于发展中国家，而在工业化国家里，由IgE导致变态反应的现象非常普遍，它是引起疾病的重要诱因（见表12.1）。在北美和欧洲，几乎近半数的人对一种或数种环境变应原过敏。虽然过敏反应造成生命的危害比较罕见，但由此引起的身体不适十分常见，使患者丧失了大量的学习和工作时间。鉴于IgE抗体在医学上的重要性，目前对IgE介导的效应过程在病理学方面的了解远甚于其在正常生理功能的作用。

所有IgE抗体介导的免疫反应均涉及到肥大细胞脱颗粒。过敏个体所表现的临床症状与变应原侵入的途径如注射、吸入、摄入以及变应原的剂量有关。

变态反应（allergy）一词最早由Clemens Van Pirguet提出，当时是作为“机体对外来物质反应的一种能力”的意思，该词用意广泛，几乎包含了所有的免疫学反应。现代变态反应定义是“免疫系统对无毒性抗原发生反应而导致疾病的发生”。变态反应其实是超敏反应（hypersensitivity reaction）的一种形式，有许多免疫反应可以导致组织损伤。Coombs 和Gell把超敏反应归纳为四类（图12.2）。在本章节里，首先描述了IgE介导的免疫效应机制，然后对IgE—抗原复合物结合至肥大细胞表面IgE高亲和力F Cε受体后所产生的病理

效应机制

激活

肥大细胞

F C R+细胞

（吞噬细

胞，NK细

胞）

F C R+细胞，

补体

激活

巨噬细胞

激活

嗜酸性粒

细胞

细胞毒作

用（图）

（图）

血小板

（图）

免疫复合

物，

血管

（图）

趋化因子，

细胞因子，

细胞毒素

（图）

嗜酸性粒

细胞趋化

因子，

细胞毒素，

炎症介质

（图）

超敏反应的

实例过敏性鼻

炎，哮喘，

全身性过

敏

一些药物

性过敏

（如青霉

素过敏）

血清病，

Arthus反

应

接触性皮

炎，结核菌

素反应

慢性哮喘，

慢性过敏

性鼻炎

接触性皮

炎图12.2 超敏反应导致组织损伤的机制

I～III型超敏反应是由不同类型抗体识别相应的抗原所致。I型超敏反应的效应抗体为IgE，IgE可以激活肥大细胞。II、III型超敏反应效应抗体为IgG，后者结合于F C受体后激活补体，最后导致一系列的免疫效应过程。IgG存在不同的亚类，不同抗原刺激可产生不同IgG 亚类。II型超敏反应的抗体主要与细胞表面抗原发生反应。III型超敏反应的抗体则针对可溶性抗原，当它们相互交联形成免疫复合物后可导致组织损伤。IV型超敏反应由T细胞介导，又分三种类型：一为由T H1细胞激活巨噬细胞，后者释放细胞因子导致组织损伤；二为T H2介导的由嗜酸性粒细胞为主的炎症反应；三为由细胞毒T细胞直接造成的组织损伤。

IgE的产生

在抗原刺激后，IgE由位于淋巴结中的浆细胞或变态反应中炎症组织粘膜固有层的浆细胞产生。与其它类型的抗体不同，IgE在组织中含量很高，与肥大细胞表面Fc RI受体有很高的亲和力。IgE－抗原复合物结合至肥大细胞受体后，可刺激肥大细胞释放多种化学介质，最终导致I型超敏反应（type I hypersensitivity reaction）。嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞也存在Fc RI.受体，同样也参与I型超敏反应的过程。有关上述细胞释放因子的生理学功能仍在研究当中，本节将介绍当前对IgE介导的过敏反应的认识和机制。

12-1 经粘膜传递的低剂量变应原常常诱导IgE的产生

抗原的类别以及进入免疫系统的途径均影响IgE的产生。CD4 T H2细胞能改变抗体产生的类型，如从IgM转至IgE、IgG转至IgG4（人体），以及IgG1转至IgG3（鼠）。选择性使用抗原或变应原刺激T H2细胞可以诱导IgE的效应过程。许多体质过敏的个体吸入了一定量的蛋白变应原后，可以刺激IgE的产生。吸入型变应原包含非IgE诱导性蛋白，关于这些常见变应原的数量目前还没有一个完整的答案（表12.3）。大多数变应原为小分子可溶性蛋白，它们常常由颗粒携带，如谷物花粉和尘螨粪便等。当这些颗粒变应原接触气管粘膜时，可溶性变应原从颗粒中分离、扩散，只要微量就可以激发免疫系统。据估计，一个人在一年中接触豚草花粉最多不超过1

μg ，但许多人却因如此微量的变应原而饱受折磨，甚至因IgE 效应危及生命。因此，

表12.3 吸入性变应原的特征

低剂量变应原可诱发T H 2－IgE 效应。当T H 2细胞被抗原激活后，释放IL-4和IL –3等淋巴因子，后者促进IgE 产生。该效应过程可以被T H 1细胞所产生的IFN-γ所抑制（见图

9.7）。目前认为低剂量抗原主要刺激T H 2细胞而非T H 1细胞（参见10-7）。呼吸道和气道粘膜存在大量髓样树突状细胞即抗原提呈细胞（参见7-29），当一些小剂量变应原与呼吸道粘膜接触后，这些抗原提呈细胞立即对抗原进行有效的摄取、加工和处理，而后转移至临近淋巴结中进一步分化成为特异性抗原提呈细胞，并向T H 2细胞提呈抗原信息，刺激T H 2细胞活化，引发效应过程。

12-2 酶是变态反应常见的触发剂

前面较多篇幅描述了IgE 是宿主抵抗寄生虫的重要抗体之一（参见9-2节）。寄生虫常常通过释放蛋白酶类物质，溶解破坏宿主的结缔组织，便于虫体入侵，酶蛋白是诱导T H 2效应的重要抗原。许多研究者发现户尘螨（Dermatophagoides pteronyssimus ）（图12.4）粪便中有一种重要的变应原Der p 1，它是与木瓜蛋白酶序列同源的半胱氨酸蛋白酶；在北美，该抗原造成近20％人群出现变态反应。Der p 1可以酶切紧密联接蛋白（occludin ），后者为连接细胞之间的蛋白组分。一旦紧密连接蛋白被分解，上皮细胞间连接的完整性就被破坏，增加了抗原与抗原提呈细胞、肥大细胞以及嗜酸性粒细胞接触机会（图12.5）。此外，

Der p 1还可通过蛋白水解作用于B 细胞和T 细胞表面某些特定的受体蛋白，以增强其变应原性。研究证明该酶可以切除T 细胞表面CD25 IL-2受体的γ亚单位，使IL-2受体功能消失，将免疫反应由T H 1为主的效应过程转换为T H 2效应过程（参见8-9）。

图12.4 户尘螨及其粪便颗粒的扫描电镜照片

并不是所有的变应原都是酶，例如二种来自丝虫的变应原就是酶的抑制物。迄今已鉴定出许多植物性变应原的序列结构，有关它们的酶学功能并不十分清楚。总之，酶活性与变应原性

图12.5 酶活性变应原突破气道上皮细胞屏障的机制

气管上皮细胞屏障由上皮细胞紧密相连而形成。户尘螨粪便颗粒含蛋白水解酶活性的变应原Der p 1可以酶切维持细胞间紧密连接的紧密连接蛋白，破坏上皮细胞形成的屏障，便于变应原的入侵。侵入的变应原被树突状细胞摄取后，激活的树突状细胞移至邻近的淋巴结种进行抗原提呈过程，诱导Th2产生特异性淋巴因子和抗Der p 1 IgE。特异性IgE与Der p 1结合形成免疫复合物作用于肥大细胞，引起肥大细胞效应过程。

木瓜蛋白酶来源于番木瓜果，日常生活中常用于制作嫩肉粉。该酶可以诱发制造行业工人们的变态反应，又称职业性变态反应（occupational allergy）。引起职业性变态反应的酶性抗原还包括枯草杆菌蛋白酶（可引起吸入性哮喘），后者作为生物制品广泛用于洗涤剂。小鼠实验表明，注射具有酶活性的木瓜蛋白酶可诱发IgE反应。另一种与木瓜蛋白酶高度同源的木瓜凝乳蛋白酶是治疗椎间盘突出所致坐骨神经痛的药物，其不良反应之一就是变态反应（图12.1）。

并不是所有的变应原都是酶，例如从丝虫中分离出的两种变应原是酶抑制物。人们对来源于植物的许多蛋白变应原进行了鉴定和测序，但对它们的功能却不了解。所以，在酶活性和免疫反应之间似乎不存在必然的联系。

12-3 特异性信号促进B淋巴细胞产生IgE抗体的类型转换

诱导IgE产生的信号主要由两种：一为促使天然T H0细胞向T H2细胞分化的信号；二为由T H2细胞分泌的细胞因子和共同刺激信号，它们刺激B细胞产生IgE。CD4 T细胞对树突状细胞提呈抗原多肽的反应也取决于细胞因子，产生细胞因子的类型则取决于在抗原提呈前或提呈过程中抗原本身固有的特性、剂量以及侵入机体的途径。

IL-4主要刺激T H2细胞，而IL-2却针对的是T H1细胞。作为宿主抵抗寄生虫感染的重要抗体，IgE形成的防御系统主要表现在抵抗寄生虫入侵的部位上，如皮下、气道粘膜下的粘膜相关淋巴组织、肠粘膜下的肠相关淋巴组织等，这些作为先天性和后天获得性免疫系统的组织细胞可分泌针对T H2反应的细胞因子。当髓源性树突状细胞（参见7-29节）捕获抗原后，可循环至淋巴结以及淋巴器官，再与天然CD4细胞相互作用，提呈抗原信息，使其发展为T H2细胞；后者可进一步分泌IL-4及IL-10因子。目前尚不清楚髓源性树突状细胞是如何诱导CD4细胞分化的。一种可能是与分泌一些特异性细胞因子以及共同刺激因子，也可能与特异性CD4 T细胞亚群如NK1.1＋亚类细胞的激活有关。被激活的NK1.1＋细胞富含IL-4，

H

H H

小鼠试验证明，在早期免疫反应中，少量CD4亚类细胞如NK1.1＋通过与带有MHC I相似CD1分子的树突状细胞相互作用后，分泌IL-4。当含有IL-4受体的T细胞第一次与抗原接触后即被激活，在IL-4存在的条件下分化形成T

H2细胞。T H2效应细胞再作用于特异性B细胞，诱导其发生抗体同型转换，产生IgE。

两种信号诱导B细胞产生IgE类型转换，这些信号均由T H2细胞产生（9-4节）。第一种信号为IL-4或IL-13，它们作用于B细胞表面的受体，通过激活Janus家族中酪氨酸激酶JAK1和JAK3（见6-17节），使转录调节因子STAT6磷酸化，传导信号。由于小鼠缺乏功能性IL-4、IL-13和STAT6，故不能产生T H2细胞效应过程和IgE。第二种为IgE类型转换信号，即T细胞表面的CD4配体与B细胞表面CD40相互作用而导致抗体类型转换（9-3节）。在X-相关高IgM症的病人中，由于缺乏CD40配体，不能产生IgG、IgA和IgE。一旦IgE 效应途径被激活，可以进一步被嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞和肥大细胞放大（图12.7）。这三种细胞均表达FcεRI受体，嗜酸性粒细胞仅在被激活之后表达该受体。FcεRI受体能与IgE－抗原复合物结合，使细胞激活，这些激活的细胞进一步表达CD40L，分泌与T H2相同的IL-4，共同作用于B细胞，使B细胞产生IgE抗体。上述三种细胞与B细胞之间的相互作用常常发生在变态反应的组织区域。在炎症病灶处，可见到B细胞形成的生发中心。阻

图12.7 IgE-抗原免疫复合物结合肥大细胞导致IgE产生的放大效应

浆细胞分泌的IgE结合于肥大细胞、嗜碱粒细胞和被激活的嗜酸粒细胞表面高亲和力受体，当IgE与抗原结合后，这些细胞表面可以表达CD40L，分泌IL-4，后者再与被激活的B细胞表面IL-4受体（IL-4R）结合，刺激B细胞发生抗体同型转换，导致IgE的产生。这种相互作用的过程常常发生于机体变应原触发的炎症区，如支气管相关淋巴组织等。

12-4 IgE介导的变态反应具有遗传倾向，但环境因素也很重要

在西方国家，有近4%的人群对环境中各种变应原反应强烈，称之为遗传性过敏症（atopy）。遗传性过敏症受数个遗传位点调控。遗传性过敏症的（atopic）个体其循环IgE 和嗜酸性粒细胞水平远高于正常人，他们容易发生过敏性疾病，如枯草热和哮喘等。家系遗传谱研究表明，遗传性过敏症人群染色体11q和5q的一些基因能影响IgE的反应。IgEβ亚单位的编码基因位于11号染色体上，而第5号染色体则有一簇紧密相连的基因群，包括IL-3、IL-4、IL-5、IL-9、IL-12、IL-13和粒细胞巨噬细胞集落刺激因子等基因，这些细胞因子在IgE同型转换、维持嗜酸性粒细胞生存以及肥大细胞增生方面有重要的作用。值得注意的是，这些遗传性过敏症人群的IL-4启动子区域有一处遗传变异，实验证明该变异启动子能上调报道基因的表达量。此外，遗传性过敏症的发生也与IL-4受体α亚单位的功能性突变（gain-of-function mutation）有关，该亚单位能够增强配受体结合后启动的信号。目前，对遗传性过敏症遗传多态性的研究仍在进行之中。

MHC第二区是影响IgE效应的第二种遗传变异，该区主要影响IgE与特异性抗原的反应性。众多研究表明，特异性变应原IgE的产生与HLA II等位基因有关，说明存在特殊的MHC。多肽抗原复合物可以增强T H2效应。IgE和几种豚草花粉的反应与含有MHC-II等位基因DRB1*1501单倍型有关。大多数个体一般倾向于T H2效应过程，特别是对某些变应原的反应。然而，对某些常用药物诸如青霉素的过敏反应却与MHC II以及遗传性过敏症无关。

研究表明不同人群因为基因的差异，在遗传性过敏症时所表现出对哮喘、鼻炎和湿疹的敏感性也不一样，这种遗传相关性在同一种族的一组病人中得到确认，但在不同人种间并未得到证实。基因可能只影响某些变态反应性疾病特定的方面，如不同的基因可以至少从三个方面影响哮喘的发生过程：即IgE的产生、炎症反应以及对特异性治疗类型的临床反应。一些与哮喘相关的明显遗传特点和多态性基因见表12.8。遗传变异可以影响疾病的类型，也可影响疾病的发生、发展以及对药物治疗的反应。

使用支气管扩张剂如β２－肾上腺素能兴奋剂治疗哮喘可以取得一定的效果。含还原酶产物相关等位基因的患者对5-脂氧化酶抑制药物的效果并不明显，这是药理遗传影响的一个典型的例子，也说明了遗传多样性可以影响治疗效果。

遗传性过敏症变态反应（尤其是哮喘病）在经济发达地区十分普遍，环境因素也可作为重要的诱因之一，如儿童早期暴露于感染性疾病的环境、环境污染、变应原浓度偏高的环境等，其它还包括传统饮食结构的改变。其中暴露于致病微生物环境中是遗传性过敏症变态反应性疾病发病率升高的最重要原因之一。遗传性过敏症与是否曾经感染了麻疹或甲型肝炎病毒无关，但结核菌素试验往往呈阳性反应。研究证明，儿童感染了呼吸道合胞体病毒后，能够引起细支气管炎，最后可以发展成哮喘病，这些入院患儿的检测结果呈现IFN-γ和IL-4比例失衡，原因是在幼年时期感染某种微生物后，主要刺激机体产生以T H1为主的免疫效应途径，降低了T H2的效应过程；随着年纪增大，结果可能颠倒过来。由此可以推测，暴露于污染环境中的儿童可以加重遗传性过敏症和哮喘的发生。当然也有持不同观点者，如来自前东德Halle城市的儿童是个例外，该城市空气污染非常严重，当地儿童遗传性过敏症和哮喘的发病率却远低于来自空气清新、污染很低的慕尼黑的纯种人群。这决不意味着空气污染对呼吸系统有什么好处，因为在Halle市中，患呼吸道疾病的人数远高于慕尼黑。接触变应原后导致变态反应发生是毋容置疑的，但没有证据表明日益增高的变态反应性疾病的主要原因应归咎于暴露变应原环境系统的改变。此外，饮食方式的变化也不能很好地解释经济发达地区变态反应上升的现象。

小结

变态反应是特异性IgE针对常见的、无毒性的抗原相互作用所产生的结果。变应原通常为分子量较小的抗原，可以诱导IgE的产生。低剂量的变应原通过粘膜表面进入人体，触发T H2细胞为主的效应途径。天然变应原特异性T细胞（一种特殊的T细胞亚群）在IL-4作用下可以向T H2细胞分化，后者分泌IL-4和IL-13等细胞因子，它们作用于变应原特异性B 细胞并使其激活，最终产生IgE。特异性IgE结合至肥大细胞、嗜碱性粒细胞和嗜酸性粒细胞表面高亲和力受体，促使它们表达IL-4和CD40配体，使IgE效应过程进一步放大。遗传和环境因素影响IgE的产生。当IgE再次遇到相同抗原时，就可引起变态反应。有关变态反应的机制和病理学将在下一章详述。

当结合于肥大细胞表面受体FcεRI的IgE与相应的变应原交联后，引发变态反应。肥大细胞对局部感染担负着警戒的角色，一旦被激活，肥大细胞发生脱颗粒现象，分泌化学介质，合成白三烯和细胞因子，引起炎症。变态反应时，肥大细胞仅仅针对抗原发生反应，与入侵病原体的清除和杀灭无关。IgE介导的肥大细胞效应过程依赖抗原的剂量和侵入途径。当吸入植物花粉，引起枯草热变态反应后，患者表现为刺激性抽鼻，严重者可呈现全身性过敏反应，最后导致循环系统功能紊乱而威胁生命（12.9）。如果炎症持续存在，肥大细胞脱颗粒造成的速发型变态反应则可转变成迟发型反应，后者与一些效应细胞在炎症区的积聚有关，最具特征的细胞为T H2细胞、嗜碱性粒细胞和嗜酸性粒细胞等。迟发型反应有明显的免疫病理反应。

图12.9 激活的肥大细胞对不同组织的影响

12-5 肥大细胞IgE是细胞结合型的，通过不同于其他同种型抗体的作用途径以增强免疫系统的效应

大部分抗体存在于体液中，通过Fc段恒定区与细胞膜上受体结合，然后作用于效应细胞。抗体的可变区只能与特异性抗原结合，但IgE却有个例外，即当缺乏结合性抗原时，它常常可以被与自己有高亲和力的Fcε受体捕获，这表明大部分IgE存在于组织中或肥大细胞的受体上，当然还包括嗜碱性粒细胞和激活的嗜酸性粒细胞表面。细胞膜上的配体常与IgE相连，当遇到特异性抗原进入组织或与这些细胞接触时则发生结合，同时也触发细胞活化过程。在局部组织，随着嗜碱性粒细胞、嗜酸性粒细胞等集聚和释放炎性脂性类介质、细胞因子和趋化因子等，可引起I型变态反应。

与IgE结合的受体有二种：一为FcεRI受体，存在于肥大细胞、嗜碱性粒细胞和激活的嗜酸性粒细胞表面，对免疫球蛋白超级家族IgE有高亲和力（9-22节）。当结合在细胞表面的IgE与特异性抗原交联后，FcεRI受体转导一种激活信号。在变态反应疾病和寄生虫感染的个体，IgE水平很高，肥大细胞表面FcεRI受体表达显著增加。经低剂量特异性抗原刺激后，这些细胞更具敏感性。在化学介质和细胞因子的共同作用下，IgE大量产生。

第二种受体是FcεRII，通常称为CD23。CD23是C类凝集素，其构型与FcεRI不同，对IgE只有低亲和性。它主要存在于某些细胞的表面如B细胞、激活的T细胞、单核细胞、嗜酸性粒细胞、血小板、滤泡树突状细胞和一些胸腺上皮细胞。FcεRII是具有调节IgE水平的受体，在CD23基因剔除小鼠中，多克隆IgE效应途径未见异常。进一步研究证明，在IgE-抗原免疫复合物存在下，CD23可以增加抗体对特异性抗原的免疫反应，但并没有增强由特异性IgE介导的效应过程。此外，位于抗原提呈细胞表面的CD23还担任着促进IgE捕获抗原的角色。

12-6 组织中的肥大细胞参与变态反应

Ehrlich首次在兔肠系膜发现和描述肥大细胞，并命名为Mastzellen，意思为肥大的细胞 (fattened cell)。与嗜碱性粒细胞一样，肥大细胞有富含酸性蛋白的颗粒，能够经染色显示。肥大细胞颗粒中储存的介质与嗜碱性粒细胞基本相同，不同的是肥大细胞来源于不同的髓质细胞系。肥大细胞属于高度特化的细胞，主要存在于小血管和后毛细血管附近的粘膜以及上皮细胞组织中，担任抵御外来入侵病原体的角色（9-20和9-21）。肥大细胞也可以存在于内皮细胞下的结缔组织中。幼稚的肥大细胞并没有颗粒，只有在组织中分化后，颗粒才形成。影响肥大细胞生长所需的因子为干细胞因子（SCF）。肥大细胞表面表达干细胞因子受体C-kit（7-2节）。C-kit缺乏的小鼠肥大细胞不分化，也不能诱导由IgE介导的炎症反应。研究表明由IgE介导的炎症反应几乎完全依赖肥大细胞。肥大细胞表面还存在FcεRI受体，当IgE-抗原复合物与肥大细胞表面受体结合后被激活（图9.35），数秒钟后发生脱颗粒现象，释放多种炎性介质（表12.10）。介质中有组胺（histamine），它是一种短暂活性的血管胺类，能使局部血管血流速度增快和血管通透性增加。此外，肥大细胞释放的物质还包括糜蛋白酶、类胰蛋白酶和丝氨酸蛋白酶等酶类物质。这些酶能激活基质金属蛋白酶，后者降解组织基质蛋白，导致组织病理改变。活化的肥大细胞还释放大量的肿瘤坏死因子-γ（TNF-γ），该因子主要存在于颗粒之中，在肥大细胞激活后合成。TNF-γ能激活内皮细胞并使其表达粘附分子，粘附分子则进一步促进白细胞和淋巴细胞向组织集聚（2-22节）。

表12.10 激活的肥大细胞释放产物

肥大细胞可以释放多种具有生物活性的蛋白和化学介质。表中的第1、2行为从肥大细胞颗粒中释放的酶类和毒性介质。细胞因子、趋化因子和脂性介质均在肥大细胞被激活后产生和释放。

激活后的肥大细胞合成和释放趋化因子、脂性介质如白三烯、血小板活化因子（PAF），以及细胞因子如IL-4，IL-13，IL-4，IL-13等，这些因子进一步刺激和放大T H2效应过程。所有的介质均参与急、慢性炎症反应过程，特别是脂性介质能引起平滑肌收缩、血管通透性增加和粘膜分泌增多，促进中性粒细胞聚集和活化，导致迟发性炎症反应。脂性介质来源于膜磷脂，膜磷脂经分解后产生前体分子花生四烯酸，后者再经过两条代谢途径后产生前列腺素、血栓烷素和白三烯。白三烯又以C4、D4和E4为重要，是导致组织炎症主要的成分。许多抗炎药物与抑制花生四烯酸的代谢途径有关，如阿斯匹林为环氧合酶抑制剂，可以终止前列腺素的产生。

由IgE介导并活化的肥大细胞诱发炎症反应，在与其它细胞如嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞和T H2淋巴细胞等细胞相互作用后，放大炎症反应，这些作用也是机体抵抗感染的防御机制之一，具有重要的生理学功能（9-23节）。由肥大细胞介导的变态反应造成的急、慢性炎症常出现病理性后果，正如对环境抗原的产生过敏引起变态反应性疾病一样。

12-7 正常情况下严格控制嗜酸性粒细胞以防止不适当的毒性反应

嗜酸性粒细胞属粒性白细胞，来源于骨髓。之所以称粒细胞是因为它含有颗粒，颗粒中有富含精氨酸的碱性蛋白，曙红染色后成亮橘黄色（图12.11）。正常情况下，循环嗜酸性粒细胞数量较少，大部分存在于组织中，特别是结缔组织、呼吸道、肠道、生殖上皮细胞等处，预示该细胞具有抵抗外来入侵生物体的功能。嗜酸性粒细胞效应功能有二：一为活化后大量释放颗粒蛋白和自由基，具有杀灭微生物和寄生虫的作用，同时也可引起明显的组织损伤。二是活化后的细胞合成化学介质如前列腺素、白三烯和细胞因子等，通过激活上皮细胞，反馈性趋化和激活更多的嗜酸性粒细胞和白细胞至炎症区，加重炎症反应（表12.12）。

图12.11 组织切片中经曙红染色的嗜酸粒细胞被染成亮橘黄色、有折光性

在光学显微镜下，经铁苏木素和曙红染色的郎罕细胞瘤中可见大量的嗜酸性粒细胞（由T.Krausz提供）。

表12.12 嗜酸性粒细胞释放的高毒性颗粒蛋白和其它炎症介质嗜酸性粒细胞活化和脱颗粒需要有严格地控制和调节，一旦非正常、无节制的发展则对身体有害无益。一级水平的控制主要是针对骨髓，在无感染和免疫刺激的条件下，骨髓很少产生嗜酸性粒细胞。T H2细胞释放的IL-5能促进骨髓产生嗜酸性粒细胞并释放入血液循环。IL-5高表达的转基因动物可产生产过量的嗜酸性粒细胞，形成嗜酸性粒细胞血症（eosinophilia）。嗜酸性粒细胞主要存在于循环中而非停滞于组织内。实验结果表明，嗜酸性粒细胞从血液循环转至组织中的调节是分别进行的，涉及到一个重要的分子－CC趋化因子（CC chemokines）（2-20节）。对白细胞有趋化作用的因子很多，但特异性嗜酸性粒细胞趋化因子只有二种，目前被命名为嗜酸性粒细胞趋化因子1（eotaxin 1）和嗜酸性粒细胞趋化因子2（eotaxin 2）。嗜酸性粒细胞表面有嗜酸性粒细胞趋化因子受体CCR3，隶属趋化因子受体家族（参见6-16），该受体可以结合趋化因子MCP-3、MCP-4和RANTES，诱导嗜酸性粒细胞趋化性的产生。此外，嗜酸性粒细胞趋化因子和其它CC趋化因子一样，也有活化嗜酸性粒细胞的功能，同样也可作用于肥大细胞和嗜碱性粒细胞，例如嗜酸性粒细胞趋化因子可吸引嗜碱性粒细胞并使其脱颗粒。当MCP-1结合至CCR2受体后，无论是否有抗原的存在，均可激活肥大细胞，促进幼稚T H0细胞向T H2细胞分化。T H2细胞也带有CCR3受体，对嗜酸性粒细胞趋化因子呈现出趋化性，表明趋化因子家族与细胞因子一样共同参与免疫效应过程。

对嗜酸性粒细胞活化与调节的试验中发现，非活化的嗜酸性粒细胞并不表达高亲和性IgE受体，刺激释放颗粒的阈值很高。一旦经细胞因子和趋化因子活化后，嗜酸性粒细胞表达FcεRI，还有Fcα以及补体受体等，刺激颗粒释放的阈值降低。当IgE与FcεRI和特异性抗原结合后，触发一系列的免疫效应过程。嗜酸性粒细胞在血液中异常增高现象称为嗜酸性粒细胞血症（hypereosinophilia），后者可造成组织损伤，引起罕见的综合症。这些综合症也包括T细胞淋巴瘤、IL-5异常分泌引起的循环嗜酸性粒细胞增高症等。在临床上，嗜酸性粒细胞血症可导致心内膜损伤（见图12.13）、神经损伤，病情严重者可致心力衰竭和神经系统病变，致病机制可能与嗜酸性粒细胞颗粒蛋白的毒性有关。

图12.13 嗜酸粒细胞血症造成心内膜的损伤

上图：嗜酸粒细胞血症患者的心内膜切片。可见组织纤维渗出物，纤维组织使心内膜增厚。虽然循环嗜酸粒细胞大量增加，但损伤的心内膜组织中并未见到嗜酸粒细胞，故该致病机制可能与嗜酸粒细胞释放的颗粒有关。

下图：外周血涂片。可见2个正在脱颗粒的嗜酸粒细胞，周围有红细胞。（图由D.Swirsky 和T.Krausz提供）。

12-8 嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞在变态反应中引起炎症和组织损伤在局部变态反应组织，肥大细胞脱颗粒和T H2细胞活化导致嗜酸性粒细胞大量集聚和激活，如果这种状态持续存在，将引发慢性变态反应性炎症。肥大细胞和T H2细胞是造成组织损伤最重要的效应细胞。

嗜碱性粒细胞也出现在局部炎症病灶中。与嗜酸性粒细胞一样，嗜碱性粒细胞拥有一个共同的干细胞前体，刺激生长的因子也相同，如IL-3、IL-5和GM-CSF等，这些因子控制干细胞向两种细胞分化和成熟。实验表明当以IL-3代替生长因子-β（TGF-β）时，可以抑制嗜酸性粒细胞的分化，对嗜碱性粒细胞的作用刚好相反，有增强其分化的作用。通常情况下，循环中嗜碱性粒细胞的数目很少，其功能与嗜酸性粒细胞相同，能够抵御外来病原体的入侵。嗜碱性粒细胞表面也表达FcεRI受体，通过细胞因子和抗原的刺激激活，然后脱颗粒释放组织胺和IL-4等因子。嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞和肥大细胞能相互作用，相互影响。嗜酸性粒细胞颗粒中含有主要碱性蛋白（major basic protein），后者能促进肥大细胞和嗜碱性粒细胞脱颗粒，该效应过程可以被影响嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞生长、分化和活化的任何因子如IL-3、IL-5、GM-CSF所增强。

12-9 变态反应分为速发型反应和迟发型反应两类

由IgE介导肥大细胞活化所产生的炎症常常在数秒钟内发生，称为速发型变态反应（immediate reaction），也可以在8~12小时后发生，称为迟发型反应（late-phase reaction），两者临床上的区别见图12.14。速发型反应取决于组织胺、前列腺素以及其它快速合成介质的活性。这些介质可导致血管通透性增高和平滑肌收缩。迟发型反应主要由活化的肥大细胞释放白三烯、趋化因子、细胞因子所致（图12.10），上述因子可趋化白细胞、嗜酸性粒细胞和T H2淋巴细胞向炎症区移动。迟发型反应在临床表现上比速发型反应更明显，它常继发于速发型反应之后，表现为平滑肌收缩、持续性水肿以及哮喘。哮喘的主要特点之一是气管对非特异性支气管收缩剂如组织胺、乙酰甲胆碱的刺激高度敏感。迟发型反应是引起慢性长久性疾病主要的原因（如慢性哮喘），此时白细胞尤其是嗜酸性粒细胞和T H2细胞在肥大细胞释放的介质作用下向炎症区积聚。如果抗原持续存在，刺激抗原特异性T H2细胞导致嗜酸性粒细胞进一步积聚和IgE产生，很容易转变成慢性炎症。

图12.14 速发型和迟发型两类变态反应

当皮下注射少量抗原1~2分钟后，就可发生风团、红疹等变态反应症状，持续30分钟左右。左上图示皮下注射户尘螨抗原，注射部位标记HDM；另一端注射生理盐水对照区。对照区未见任何的皮肤反应现象。右上图示注射相同抗原（户尘螨抗原）8小时后，皮肤呈现广泛性水肿，持续数小时。下方图示吸入抗原后气道呈现速发和迟发型反应。在抗原攻击后，支气管平滑肌收缩，气道狭窄导致哮喘样反应，每秒呼出气体量（FEV

1）下降。速发型反应发生的高峰在抗原吸入后的数分钟内，如果持续到38小时左右则转变为迟发型反应，后者也可导致FEV1下降。由肥大细胞释放的组织胺等介质迅速作用于血管和平滑肌引起速发型反应。迟发型反应常继发于速发型反应之后，由肥大细胞释放的趋化因子和其它一些介质吸引白细胞产生炎症所致（图由AB. Kay提供）。

12-10 肥大细胞活化部分对过敏反应临床表现的影响

当再次接触抗原触发变态反应后，效应部位常发生肥大细胞脱颗粒。速发型反应介质的生物活性时间短暂，作用靶点是被激活肥大细胞周围的血管和平滑肌。反应持续时间长久的迟发型反应通常发生于初始抗原入侵和触发变态反应之处，特殊解剖学位置左右炎症反应的消长情况。3种情况可以影响临床症状：即特异性IgE-变应原复合物的数量、变应原入侵的

组织学上肥大细胞的分布主要有两类；一类在血管化的结缔组织中，称为结缔组织肥大细胞；另一类位于肠道和呼吸道粘膜下层中，称为粘膜肥大细胞。在过敏体质的人群中，所有二类肥大细胞表面均粘附着针对特异性变应原的IgE。针对某一种变应原的免疫反应依赖于肥大细胞是否被激活。血管中的变应原可激活全身结缔组织肥大细胞，导致全身性释放组织胺和活性介质。经粘膜下途径入侵的变应原仅激活局部结缔组织中的肥大细胞，造成局灶性炎症反应。吸入性变应原可穿过上皮细胞，它激活的是粘膜肥大细胞，引起低位气道平滑肌收缩，导致呼气性呼吸困难。粘膜肥大细胞一经活化也可以使粘膜上皮细胞分泌增加，导致刺激症状。同样，食入性变应原也可以穿过肠道粘膜上皮细胞，使肠平滑肌收缩引起呕吐，肠上皮细胞分泌增加、肠液外流引起腹泻。食物性变应原可被播散至血流，当停留至皮肤时可造成皮肤荨麻疹。

如果一种变应原直接进入血流或者被肠道迅速吸收，可以激活结缔组织中与血管关系密切的肥大细胞，激活的后果常造成非常危险的症状，即

全身性过敏反应（systemic anaphylaxis）。激活的肥大细胞四处播散，使各处的血管通透性增加，导致灾难性血压下降。此外，还能造成气管收缩、呼吸困难、会厌水肿和窒息等，这些严重致命的症状称为过敏性休克（anaphylactic shock）。造成过敏性休克发生的变应原包括常用药物、昆虫叮咬时释放的毒素等。某些食物类如花生、巴西坚果对特殊过敏体质的人群也可造成全身性过敏反应。立即注射肾上腺素能缓解上述病情，肾上腺素通过松弛平滑肌、抑制心血管效应等机制阻止过敏反应进一步加重。致全身性过敏最常见的药物为青霉素及其衍生物，一些人因注射该药导致过敏甚至死亡，因此在决定是否使用该药时必须慎重，应询问病人的既往史，了解患者是否对青霉素及其衍生物过分敏感，以避免惨剧发生。青霉素为小分子抗原（9-2节），含一个高活性的β-内酰胺环，是抗菌的关键结构。当注射或口服后，青霉素的β-内酰胺环可以与宿主蛋白中的氨基酸共价结合，经自我修饰后形成抗原结合肽。在某些过敏体质人体中，抗原结合肽激发T H2细胞效应，而后再激活B细胞产生针对青霉素半抗原的IgE。由此可见，青霉素既可以作为激活B细胞的抗原，也可以通过自我修饰后成为激活T细胞的多肽抗原。此外，在有过敏性体质的人体内，进入血液的青霉素经改良修饰后形成的青霉素复合物也可与肥大细胞表面的IgE结合，引起过敏反应。12-11 吸入性变应原与鼻炎和哮喘的关系

呼吸道吸入是变应原入侵的最常见方式，许多人对吸入性变应原呈现出轻度过敏，如打喷嚏、流鼻涕等，称之为过敏性鼻炎（allergic rhinitis），其诱发机制与变应原（如花粉中的某些蛋白成分）侵入并在鼻粘膜扩散，刺激粘膜下的肥大细胞有关。过敏性鼻炎的特点为强烈鼻部痒感、打喷嚏、局部水肿、鼻塞和鼻分泌物增加。鼻分泌物内含有嗜酸性粒细胞。组织胺释放能引起鼻部出现刺激症状。与过敏性鼻炎类似的疾病还有眼结膜接触空气变应原所致的过敏性结膜炎（allergic conjunctivitis）。两种炎症均由环境中变应原诱发，并都呈现特定的季节性，例如草类、树类花粉以及豚草花粉变应原引起的枯草热多见于秋季。过敏性鼻炎和结膜炎虽然能引起人体不适，但它们的持续时间不长，损伤也极为有限。病变后果较为严重的是过敏性哮喘（allergic asthma），该病由低位气道粘膜下肥大细胞被变应原激活后所致（图12.16），哮喘常在数秒钟内发生。支气管收缩的一个重要的特征是气道慢性炎症，炎症区T H2淋巴细胞、嗜酸性粒细胞、中性粒细胞和其它白细胞持续性增加（图12.17）。虽然过敏性哮喘在最初阶段主要针对特异性变应原，但随后被慢性炎症逐渐取代，持续时间也很长，即使没有新的变应原再次刺激也一如既往地发生、发展。患有气管高反应性的个体比暴露于抗原中更容易激发哮喘的发生，他们对环境化学刺激物如香烟、二氧化硫

H

图12.16 过敏性哮喘急性反应继发T H2介导的慢性炎症反应过程

体质过敏个体的肥大细胞表面含有特异性IgE，当遇到吸入性变应原后，肥大细胞被激活，后者释放炎症介质。这些介质可使血管通透性增高，支气管平滑肌收缩，粘膜分泌增加。血液中嗜酸粒细胞和T

H2细胞向炎症区移动，同时被激活的肥大细胞和T H2细胞释放细胞因子，刺激嗜酸粒细胞活性增高和脱颗粒，导致更多炎性细胞聚集进一步造成组织损伤，引起慢性炎症。慢性炎症最终可导致气管不可逆损伤。

图12.17 哮喘患者气管慢性炎症的切片图示

切片A：取材于死亡哮喘患者的支气管。图示气道完全被粘膜栓所封闭。切片B：阻塞的支气管壁的上皮细胞严重损伤，并伴有稠密的炎性细胞浸润，其中有嗜酸粒细胞、中性粒细胞和淋巴细胞（由T.Krausz提供）。

12.12 皮肤变态反应的典型表现为荨麻疹或慢性湿疹

皮肤变态反应也分速发型和迟发型两类。皮肤是抵御外来变应原的有效屏障，当局部皮肤损伤时，变应原侵入，如昆虫刺螯。到达表皮和真皮的变应原可造成局灶性过敏反应，局部肥大细胞被激活后导致血管通透性增高，血管液体外渗，产生水肿。活化的肥大细胞也能刺激局部神经末梢，通过神经轴突反射释放化学物质，最终导致周围皮肤血管扩张，皮肤发红，这种皮肤损伤称为水疱和潮红反应（wheal-and-flare reaction）。约8小时后，发展成为迟发型反应。某些个体可表现出红疹面积扩散和持续性水肿（图12.14）。当水疱和潮红反应扩散后就形成荨麻疹（urticaria）和风团。有时食入性变应原进入血液，最后到达皮肤也可造成上述反应。皮肤中肥大细胞被变应原激活后，释放组织胺引起皮肤大面积的红、肿、痛等症状。

皮肤注射少量变应原引起速发型反应的现象可用于临床上的过敏试验。虽然皮下注射变应原仅限于局部，但也有引发全身性过敏的危险。夹心ELISA可用于检测特异性IgE的水平。

急性荨麻疹常常由变应原所致，慢性荨麻疹病因不是很清楚，后者持续时间很长，可能属于自身免疫性疾病的范畴。近约1/3慢性荨麻疹患者可查到抗FcεRI α链抗体，相关机制可能与II型超敏反应有关，即抗细胞受体的自身抗体激活了效应细胞，使肥大细胞脱颗粒导致荨麻疹的发生。持续时间更长的皮肤炎症反应常见于特异体质的儿童，他们患有顽固性皮疹，又称湿疹（eczema）或特应性皮炎，属于慢性炎症；炎症发生机制与前述哮喘患者支气管壁慢性炎症反应相似。湿疹的病因不十分清楚，可能涉及到T H2细胞和IgE抗体。但有一点是肯定的，在青少年患者中，湿疹（不像鼻炎和哮喘）可以持续一生。

12-13 食物变应原既可引起胃肠道的局部反应，也可引起全身反应

当摄入一种食物源性变应原后可以引起两种变态反应。胃肠道粘膜中肥大细胞被激活后，出现消化道上皮细胞液体丧失和平滑肌收缩，引起腹泻和呕吐。此外，位于真皮和皮下组织中的肥大细胞也可以被激活，导致荨麻疹的发生，确切的机制尚不十分清楚，可能与变应原吸收入血有关。对已经存在抗青霉素特异性IgE抗体的患者来说，当再次口服青霉素后，荨麻疹是他们最常见的症状。摄入食物性变应原也可导致全身性过敏反应，并伴发心血管系统衰竭和急性哮喘等，严重者出现生命危险。这些特殊的食物变应原有花生、坚果和贝壳类等。

12-14 抑制IgE产生或阻断细胞表面IgE的交联活化途径可用于变态反应疾病的治疗

对变态反应预防和治疗的研究详见表12.18。在临床上，主要有两种治疗方案，一是脱敏疗法，二为阻断变态反应效应途径。还有其它几种治疗方案仍在研究当中。脱敏（desensitization）的目的在于改变抗体效应的类型，把以IgE为主的效应抗体转变为IgG，后者通过封闭变应原，阻断IgE介导的效应途径。脱敏治疗病人的具体方法是逐渐增加变应原的注射量，开始注射的剂量很少，小剂量变应原可改变IgE效应类型，由T H2转为以T H1为主的效应途径，最后降低IgE的产生。近年来研究表明脱敏疗法可以减少变态反应区域中

表12.18 变态反应治疗的研究

有关抑制变态反应可行的方法见表12.18。目前临床上治疗常规的方法有二：一为注射特异性抗原脱敏疗法，使T H2为主的效应途径向T H1转变，使IgE产生为主的途径向IgG转变。二为应用特殊抑制剂阻断肥大细胞产生炎性介质。

接种变应原多肽脱敏疗法仍在研究之中，该法主要改变T细胞反应类型，下调细胞因子水平以及CD3受体复合物的表达，使T细胞产生无反应性（8-11节）。多肽并不能刺激IgE 介导的免疫反应，因为IgE与T细胞不同，只能识别完整的抗原。研究的难点在于人体的反应受到MHC-II等位基因的严格限制，患者不同的MHC-II分子识别变应原多肽呈现多样性。由于人类属异性杂交，所含MHC-II等位基因多种多样，选择治疗性多肽的种类也极其繁多。

此外，另一种接种脱敏方案也切实可行，即对实验模型接种富含寡脱氧核苷酸与佐剂去甲基胞嘧啶、鸟嘌呤二核苷酸（C P G）混合物（参见14-19）进行脱敏。寡核苷酸与细菌DNA 序列C P G基元相仿，该序列能强烈刺激T H1细胞反应，具体的效应机制及内容详见14-9，8-6和附录I，A-4。

在变态反应性疾病中，增强IgE效应的信号途径可作为治疗的靶标。虽然IL-4、IL-5和IL-13的抑制剂可减低IgE效应，但这些细胞因子之间具有更多的生物学活性，使研究很难具体得到实施。此外，利用细胞因子促进T H1类细胞反应，体外实验证明IFN-γ、IFN-α、IL-10、IL-12和TGF-β等均可减少IL-4刺激IgE的合成。体内实验也发现IFN-γ和IFN-α具有同样的抑制作用。另一干预的靶标是高亲和力的IgE受体，通过使用有效的IgE 受体竞争物阻止IgE结合于肥大细胞、嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞表面，如应用人源化单克隆抗体与IgE结合，阻止IgE结合相应的受体。此外，对IgE进行修饰，使其缺少可变区，不能和抗原发生结合。其它方法还包括阻断嗜酸性粒细胞向变态反应炎症区聚集、干预嗜酸性粒细胞趋化因子受体（CCDR3可作为治疗的又一靶标）、封闭IL-5活性、减少嗜酸性粒细胞从骨髓产生以及减少其在循环中的数量等，均可作为治疗的手段。