变态反应与超敏反应

第十二章变态反应与超敏反应当已经产生了IgE抗体的机体再次接触相同、无毒性抗原或变应原（allergen）时，可引起变态反应的发生。

在组织中，变应原结合于肥大细胞表面的IgE后激活肥大细胞，可导致一系列具有变态反应（allergy）特征的病理性免疫反应。

IgE的生物学功能在第九章已作论述，在大多数情况下它是保护性抗体，尤其表现在抵御寄生虫蠕虫感染的免疫中。

寄生虫病广泛流行于发展中国家，而在工业化国家里，由IgE导致变态反应的现象非常普遍，它是引起疾病的重要诱因（见表12.1）。

在北美和欧洲，几乎近半数的人对一种或数种环境变应原过敏。

虽然过敏反应造成生命的危害比较罕见，但由此引起的身体不适十分常见，使患者丧失了大量的学习和工作时间。

鉴于IgE抗体在医学上的重要性，目前对IgE介导的效应过程在病理学方面的了解远甚于其在正常生理功能的作用。

所有IgE抗体介导的免疫反应均涉及到肥大细胞脱颗粒。

过敏个体所表现的临床症状与变应原侵入的途径如注射、吸入、摄入以及变应原的剂量有关。

变态反应（allergy）一词最早由Clemens Van Pirguet提出，当时是作为“机体对外来物质反应的一种能力”的意思，该词用意广泛，几乎包含了所有的免疫学反应。

现代变态反应定义是“免疫系统对无毒性抗原发生反应而导致疾病的发生”。

变态反应其实是超敏反应（hypersensitivity reaction）的一种形式，有许多免疫反应可以导致组织损伤。

Coombs 和Gell把超敏反应归纳为四类（图12.2）。

在本章节里，首先描述了IgE介导的免疫效应机制，然后对IgE—抗原复合物结合至肥大细胞表面IgE高亲和力F Cε受体后所产生的病理效应机制激活肥大细胞F C R+细胞（吞噬细胞，NK细胞）F C R+细胞，补体激活巨噬细胞激活嗜酸性粒细胞细胞毒作用（图）（图）血小板（图）免疫复合物，血管（图）趋化因子，细胞因子，细胞毒素（图）嗜酸性粒细胞趋化因子，细胞毒素，炎症介质（图）超敏反应的实例过敏性鼻炎，哮喘，全身性过敏一些药物性过敏（如青霉素过敏）血清病，Arthus反应接触性皮炎，结核菌素反应慢性哮喘，慢性过敏性鼻炎接触性皮炎图12.2 超敏反应导致组织损伤的机制I～III型超敏反应是由不同类型抗体识别相应的抗原所致。

I型超敏反应的效应抗体为IgE，IgE可以激活肥大细胞。

II、III型超敏反应效应抗体为IgG，后者结合于F C受体后激活补体，最后导致一系列的免疫效应过程。

IgG存在不同的亚类，不同抗原刺激可产生不同IgG 亚类。

II型超敏反应的抗体主要与细胞表面抗原发生反应。

III型超敏反应的抗体则针对可溶性抗原，当它们相互交联形成免疫复合物后可导致组织损伤。

IV型超敏反应由T细胞介导，又分三种类型：一为由T H1细胞激活巨噬细胞，后者释放细胞因子导致组织损伤；二为T H2介导的由嗜酸性粒细胞为主的炎症反应；三为由细胞毒T细胞直接造成的组织损伤。

IgE的产生在抗原刺激后，IgE由位于淋巴结中的浆细胞或变态反应中炎症组织粘膜固有层的浆细胞产生。

与其它类型的抗体不同，IgE在组织中含量很高，与肥大细胞表面Fc RI受体有很高的亲和力。

IgE－抗原复合物结合至肥大细胞受体后，可刺激肥大细胞释放多种化学介质，最终导致I型超敏反应（type I hypersensitivity reaction）。

嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞也存在Fc RI.受体，同样也参与I型超敏反应的过程。

有关上述细胞释放因子的生理学功能仍在研究当中，本节将介绍当前对IgE介导的过敏反应的认识和机制。

12-1 经粘膜传递的低剂量变应原常常诱导IgE的产生抗原的类别以及进入免疫系统的途径均影响IgE的产生。

CD4 T H2细胞能改变抗体产生的类型，如从IgM转至IgE、IgG转至IgG4（人体），以及IgG1转至IgG3（鼠）。

选择性使用抗原或变应原刺激T H2细胞可以诱导IgE的效应过程。

许多体质过敏的个体吸入了一定量的蛋白变应原后，可以刺激IgE的产生。

吸入型变应原包含非IgE诱导性蛋白，关于这些常见变应原的数量目前还没有一个完整的答案（表12.3）。

大多数变应原为小分子可溶性蛋白，它们常常由颗粒携带，如谷物花粉和尘螨粪便等。

当这些颗粒变应原接触气管粘膜时，可溶性变应原从颗粒中分离、扩散，只要微量就可以激发免疫系统。

据估计，一个人在一年中接触豚草花粉最多不超过1μg ，但许多人却因如此微量的变应原而饱受折磨，甚至因IgE 效应危及生命。

因此，表12.3 吸入性变应原的特征低剂量变应原可诱发T H 2－IgE 效应。

当T H 2细胞被抗原激活后，释放IL-4和IL –3等淋巴因子，后者促进IgE 产生。

该效应过程可以被T H 1细胞所产生的IFN-γ所抑制（见图9.7）。

目前认为低剂量抗原主要刺激T H 2细胞而非T H 1细胞（参见10-7）。

呼吸道和气道粘膜存在大量髓样树突状细胞即抗原提呈细胞（参见7-29），当一些小剂量变应原与呼吸道粘膜接触后，这些抗原提呈细胞立即对抗原进行有效的摄取、加工和处理，而后转移至临近淋巴结中进一步分化成为特异性抗原提呈细胞，并向T H 2细胞提呈抗原信息，刺激T H 2细胞活化，引发效应过程。

12-2 酶是变态反应常见的触发剂前面较多篇幅描述了IgE 是宿主抵抗寄生虫的重要抗体之一（参见9-2节）。

寄生虫常常通过释放蛋白酶类物质，溶解破坏宿主的结缔组织，便于虫体入侵，酶蛋白是诱导T H 2效应的重要抗原。

许多研究者发现户尘螨（Dermatophagoides pteronyssimus ）（图12.4）粪便中有一种重要的变应原Der p 1，它是与木瓜蛋白酶序列同源的半胱氨酸蛋白酶；在北美，该抗原造成近20％人群出现变态反应。

Der p 1可以酶切紧密联接蛋白（occludin ），后者为连接细胞之间的蛋白组分。

一旦紧密连接蛋白被分解，上皮细胞间连接的完整性就被破坏，增加了抗原与抗原提呈细胞、肥大细胞以及嗜酸性粒细胞接触机会（图12.5）。

此外，Der p 1还可通过蛋白水解作用于B 细胞和T 细胞表面某些特定的受体蛋白，以增强其变应原性。

研究证明该酶可以切除T 细胞表面CD25 IL-2受体的γ亚单位，使IL-2受体功能消失，将免疫反应由T H 1为主的效应过程转换为T H 2效应过程（参见8-9）。

图12.4 户尘螨及其粪便颗粒的扫描电镜照片并不是所有的变应原都是酶，例如二种来自丝虫的变应原就是酶的抑制物。

迄今已鉴定出许多植物性变应原的序列结构，有关它们的酶学功能并不十分清楚。

总之，酶活性与变应原性图12.5 酶活性变应原突破气道上皮细胞屏障的机制气管上皮细胞屏障由上皮细胞紧密相连而形成。

户尘螨粪便颗粒含蛋白水解酶活性的变应原Der p 1可以酶切维持细胞间紧密连接的紧密连接蛋白，破坏上皮细胞形成的屏障，便于变应原的入侵。

侵入的变应原被树突状细胞摄取后，激活的树突状细胞移至邻近的淋巴结种进行抗原提呈过程，诱导Th2产生特异性淋巴因子和抗Der p 1 IgE。

特异性IgE与Der p 1结合形成免疫复合物作用于肥大细胞，引起肥大细胞效应过程。

木瓜蛋白酶来源于番木瓜果，日常生活中常用于制作嫩肉粉。

该酶可以诱发制造行业工人们的变态反应，又称职业性变态反应（occupational allergy）。

引起职业性变态反应的酶性抗原还包括枯草杆菌蛋白酶（可引起吸入性哮喘），后者作为生物制品广泛用于洗涤剂。

小鼠实验表明，注射具有酶活性的木瓜蛋白酶可诱发IgE反应。

另一种与木瓜蛋白酶高度同源的木瓜凝乳蛋白酶是治疗椎间盘突出所致坐骨神经痛的药物，其不良反应之一就是变态反应（图12.1）。

并不是所有的变应原都是酶，例如从丝虫中分离出的两种变应原是酶抑制物。

人们对来源于植物的许多蛋白变应原进行了鉴定和测序，但对它们的功能却不了解。

所以，在酶活性和免疫反应之间似乎不存在必然的联系。

12-3 特异性信号促进B淋巴细胞产生IgE抗体的类型转换诱导IgE产生的信号主要由两种：一为促使天然T H0细胞向T H2细胞分化的信号；二为由T H2细胞分泌的细胞因子和共同刺激信号，它们刺激B细胞产生IgE。

CD4 T细胞对树突状细胞提呈抗原多肽的反应也取决于细胞因子，产生细胞因子的类型则取决于在抗原提呈前或提呈过程中抗原本身固有的特性、剂量以及侵入机体的途径。

IL-4主要刺激T H2细胞，而IL-2却针对的是T H1细胞。

作为宿主抵抗寄生虫感染的重要抗体，IgE形成的防御系统主要表现在抵抗寄生虫入侵的部位上，如皮下、气道粘膜下的粘膜相关淋巴组织、肠粘膜下的肠相关淋巴组织等，这些作为先天性和后天获得性免疫系统的组织细胞可分泌针对T H2反应的细胞因子。

当髓源性树突状细胞（参见7-29节）捕获抗原后，可循环至淋巴结以及淋巴器官，再与天然CD4细胞相互作用，提呈抗原信息，使其发展为T H2细胞；后者可进一步分泌IL-4及IL-10因子。

目前尚不清楚髓源性树突状细胞是如何诱导CD4细胞分化的。

一种可能是与分泌一些特异性细胞因子以及共同刺激因子，也可能与特异性CD4 T细胞亚群如NK1.1＋亚类细胞的激活有关。

被激活的NK1.1＋细胞富含IL-4，HH H小鼠试验证明，在早期免疫反应中，少量CD4亚类细胞如NK1.1＋通过与带有MHC I相似CD1分子的树突状细胞相互作用后，分泌IL-4。

当含有IL-4受体的T细胞第一次与抗原接触后即被激活，在IL-4存在的条件下分化形成TH2细胞。

T H2效应细胞再作用于特异性B细胞，诱导其发生抗体同型转换，产生IgE。

两种信号诱导B细胞产生IgE类型转换，这些信号均由T H2细胞产生（9-4节）。

第一种信号为IL-4或IL-13，它们作用于B细胞表面的受体，通过激活Janus家族中酪氨酸激酶JAK1和JAK3（见6-17节），使转录调节因子STAT6磷酸化，传导信号。

由于小鼠缺乏功能性IL-4、IL-13和STAT6，故不能产生T H2细胞效应过程和IgE。

第二种为IgE类型转换信号，即T细胞表面的CD4配体与B细胞表面CD40相互作用而导致抗体类型转换（9-3节）。

在X-相关高IgM症的病人中，由于缺乏CD40配体，不能产生IgG、IgA和IgE。

一旦IgE 效应途径被激活，可以进一步被嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞和肥大细胞放大（图12.7）。

这三种细胞均表达FcεRI受体，嗜酸性粒细胞仅在被激活之后表达该受体。

FcεRI受体能与IgE－抗原复合物结合，使细胞激活，这些激活的细胞进一步表达CD40L，分泌与T H2相同的IL-4，共同作用于B细胞，使B细胞产生IgE抗体。

上述三种细胞与B细胞之间的相互作用常常发生在变态反应的组织区域。