肺内皮功能障碍与肺动脉高压病变进展
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一氧化氮能缓解内皮素-1 所引起的血管收缩，抑制内皮 素-1 多肽的表达，增加内皮素-1 的降解，减少内皮素-1 的合成。 在低氧诱导的 PH 动物模型吸入一氧化氮能使内皮素-1 恢复 到正常水平，推测内皮素-1 和一氧化氮之间存在一个自分泌反 馈回路来互相调节。应用一氧化氮合酶抑制剂，一氧化氮的生 成减少，内皮素-1 的生成增加。在野百合碱诱导的 PH 动物模 型，内皮素-1 生成增加的同时伴随着一氧化氮生成的减少，因 而一氧化氮和内皮素-1 之间的关系在动脉高压时值得重视。
究。
细胞受损和（ 或） 激活、内皮细胞表型变化、循环内皮细胞异常、 内皮源性血管舒缩因子的异常和循环凝血功能异常。
1. 1 肺内皮屏障功能减弱 肺血管内皮是血流和血管平滑肌 之间屏障，它使肺动脉中层平滑肌避免受到血浆中各种因素的 刺激。一些因素如当低氧引起肺泡上皮分泌过多血管内皮生 长因子（ VEGF） 、炎性介质、细胞因子、氧化剂、凝血酶和肺血管 机械张力异常存在时，将减弱内皮细胞屏障功能，引发血液中 各种增殖性的介质直接作用于内皮下膜，导致血管中层和外膜 增殖。血小板也可透过屏障功能减弱的内皮，与内皮下层的组 织接触导致自 身 活 化〔2〕，引 起 血 管 调 节 介 质 和 生 长 因 子 的 释 放，导致肺血管重构。
1. 5. 1 一氧化氮和内皮素-1 一氧化氮作为重要的血管舒张 因子，与其受体可溶性腺苷酸环化酶结合，控制血管平滑肌的 张力来调节肺动脉压力，可防止低氧诱导的血管收缩，并抑制 平滑肌增生和血小板聚集。内皮一氧化氮合酶催化 L-精氨酸 生成一氧化氮，对于缺乏一氧化氮合酶的小鼠，轻微的缺氧就 可导致严重的 PH，相反，一氧化氮合酶转基因小鼠可预防低氧 诱导的 PH。PH 形成时肺动脉内皮一氧化氮合酶基因和蛋白 表达水平下调，内源性一氧化氮生成减少。吸入一氧化氮和给 予一氧化氮的前体药物如 L-精氨酸治疗对可对 PH 治疗取得 良好疗效〔5〕。
1. 4 循环内皮细胞异常 循环内皮细胞可由骨髓内皮祖细胞 分化而来，也可自受损的肺血管内皮脱落形成，其表现为一种 “活化的表型”状态，是血管内皮损伤的特异性指标之一。在原 发性 pH 病人，循环内皮细胞数量增加，进一步表明肺血管内皮 功能障碍〔4〕。
1. 5 肺内皮源性血管收缩舒张因子异常 正常情况下，内皮 释放的血管收缩和舒张物质处于平衡状态，以维持肺动脉低张 力、内环境稳定和血管损伤修复功能，这种平衡受损将会改变 肺动脉的结构和抗张力特性，对于 PH 发生发展至为重要。
1. 2 肺内皮细胞受损和（ 或） 激活 在肺血管血流剪切力升 高、病毒感染（ HIV） 、低氧、药物等因素作用下，内皮细胞可受 损或被激活，引起肺动脉重构： ①内皮受损使肺血管内膜失去 稳定性，一部分静止细胞或受损细胞发生凋亡或死亡，另外被 激活的内皮细胞向腔面增殖失控，导致肺血管狭窄、管腔面积 减少，肺循环血管阻力增加，引起肺动脉压力升高。同时肺动
肺内皮功能障碍与肺动脉高压病变研究进展
曹绍华 王 云1 井 雷 赵 兵 赵晓民 （ 泰山医学院药学院，山东 泰安 271000）
〔关键词〕 肺动脉高压； 内皮； 功能； 药物 〔中图分类号〕 R563. 9 〔文献标识码〕 A
〔文章编号〕 1005-9202（ 2012） 02-0433-04； doi： 10. 3969 / j. issn. 1005-9202. 2012. 02. 107
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中国老年学杂志 2012 年 1 月第 32 卷
脉压力的升高又引起血管壁胶原分泌增多； ②内皮受损同时引 发增生介质，如成纤维母细胞生长因子，内源性的血管弹性蛋 白酶等的泄露，这些物质渗入血管壁，从而引发中层血管平滑 肌细胞增生； ③以上环节引起的管腔压力增加又可导致血管平 滑肌和外膜产生适应性肥大，促进肺动脉重构发生发展。
内皮素-1 是由内皮生成的含有 21 个氨基酸的多肽，具有 很强的血管收缩功能，并可引起血小板聚集，促进血管平滑肌 细胞增生。在 PH 病人和动物模型内皮素-1 的 表 达 均 增 多。 内皮素-1 被认为是治疗 PH 的一个重要靶点〔6〕。内皮素受体 拮抗剂，如波生坦，目前已经应用到临床，能改善病人的症状并 降低死亡率。
1 PH 时血管内皮障碍的表现和意义 PH 时肺血管内皮障碍主要表现在： 肺内皮屏障功ຫໍສະໝຸດ Baidu、内皮
基金项目： 泰山医学院药理学重点学科带头人培养计划（ ZD066） 1 泰山医学院动脉粥样硬化研究所 通讯作者： 赵晓民（ 1970-） ，男，博士，教授，硕士生导师，主要从事心肺
血管药理学研究。 第一作者： 曹绍华（ 1978-） ，男，硕士，药师，主要从事心肺血管药理学研
1. 3 肺内皮细胞表型变化 严重的 PH 时存在各种内皮细胞 表型的 差 异，表 现 为 VEGF、低 氧 诱 导 因 子 α 和 β 亚 基 以 及 VEGFKDR 表达增强，细胞生长周期抑制蛋白 p27 / kip1 和 c-Src 激酶表达下降〔3〕。内皮细胞表型的变化提示所在部位丛状损 伤血管发生状态的差异。通常情况下，低氧诱导因子 β 在细胞 内固有表达，氧含量对其表达无明显影响，而低氧时低氧诱导 因子 α 在肺血管内皮细胞表达增高，推测这与丛状损伤周围供 氧量不足有关，也与促使内皮细胞异常增生从而导致血管狭窄 有关。另 外 PH 病 人 肺 部 c-Src 激 酶 的 表 达 下 降，也 能 导 致 VEGF 诱导内皮细胞生成前列环素和 NO 的能力降低。
肺动脉高压（ PH） 共同特征是内皮细胞异常增殖伴随血管 生成，形成丛状病变，特点是肺动脉重构，始动因素为肺内皮功 能障碍。内皮功能障碍指内皮源性收缩和舒张血管物质失衡 所致的一种内皮病理状态，肺内皮功能障碍主要表现为肺内皮 产生的相关活性因子和凝血异常，导致肺血管异常收缩、原位 血栓和血管重构形成，导致 PH 的发生发展〔1〕。本文就 PH 中 肺内皮功能障碍表现、发生机制和相关药物治疗作一综述。
究。
细胞受损和（ 或） 激活、内皮细胞表型变化、循环内皮细胞异常、 内皮源性血管舒缩因子的异常和循环凝血功能异常。
1. 1 肺内皮屏障功能减弱 肺血管内皮是血流和血管平滑肌 之间屏障，它使肺动脉中层平滑肌避免受到血浆中各种因素的 刺激。一些因素如当低氧引起肺泡上皮分泌过多血管内皮生 长因子（ VEGF） 、炎性介质、细胞因子、氧化剂、凝血酶和肺血管 机械张力异常存在时，将减弱内皮细胞屏障功能，引发血液中 各种增殖性的介质直接作用于内皮下膜，导致血管中层和外膜 增殖。血小板也可透过屏障功能减弱的内皮，与内皮下层的组 织接触导致自 身 活 化〔2〕，引 起 血 管 调 节 介 质 和 生 长 因 子 的 释 放，导致肺血管重构。
1. 5. 1 一氧化氮和内皮素-1 一氧化氮作为重要的血管舒张 因子，与其受体可溶性腺苷酸环化酶结合，控制血管平滑肌的 张力来调节肺动脉压力，可防止低氧诱导的血管收缩，并抑制 平滑肌增生和血小板聚集。内皮一氧化氮合酶催化 L-精氨酸 生成一氧化氮，对于缺乏一氧化氮合酶的小鼠，轻微的缺氧就 可导致严重的 PH，相反，一氧化氮合酶转基因小鼠可预防低氧 诱导的 PH。PH 形成时肺动脉内皮一氧化氮合酶基因和蛋白 表达水平下调，内源性一氧化氮生成减少。吸入一氧化氮和给 予一氧化氮的前体药物如 L-精氨酸治疗对可对 PH 治疗取得 良好疗效〔5〕。
1. 4 循环内皮细胞异常 循环内皮细胞可由骨髓内皮祖细胞 分化而来，也可自受损的肺血管内皮脱落形成，其表现为一种 “活化的表型”状态，是血管内皮损伤的特异性指标之一。在原 发性 pH 病人，循环内皮细胞数量增加，进一步表明肺血管内皮 功能障碍〔4〕。
1. 5 肺内皮源性血管收缩舒张因子异常 正常情况下，内皮 释放的血管收缩和舒张物质处于平衡状态，以维持肺动脉低张 力、内环境稳定和血管损伤修复功能，这种平衡受损将会改变 肺动脉的结构和抗张力特性，对于 PH 发生发展至为重要。
1. 2 肺内皮细胞受损和（ 或） 激活 在肺血管血流剪切力升 高、病毒感染（ HIV） 、低氧、药物等因素作用下，内皮细胞可受 损或被激活，引起肺动脉重构： ①内皮受损使肺血管内膜失去 稳定性，一部分静止细胞或受损细胞发生凋亡或死亡，另外被 激活的内皮细胞向腔面增殖失控，导致肺血管狭窄、管腔面积 减少，肺循环血管阻力增加，引起肺动脉压力升高。同时肺动
肺内皮功能障碍与肺动脉高压病变研究进展
曹绍华 王 云1 井 雷 赵 兵 赵晓民 （ 泰山医学院药学院，山东 泰安 271000）
〔关键词〕 肺动脉高压； 内皮； 功能； 药物 〔中图分类号〕 R563. 9 〔文献标识码〕 A
〔文章编号〕 1005-9202（ 2012） 02-0433-04； doi： 10. 3969 / j. issn. 1005-9202. 2012. 02. 107
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脉压力的升高又引起血管壁胶原分泌增多； ②内皮受损同时引 发增生介质，如成纤维母细胞生长因子，内源性的血管弹性蛋 白酶等的泄露，这些物质渗入血管壁，从而引发中层血管平滑 肌细胞增生； ③以上环节引起的管腔压力增加又可导致血管平 滑肌和外膜产生适应性肥大，促进肺动脉重构发生发展。
内皮素-1 是由内皮生成的含有 21 个氨基酸的多肽，具有 很强的血管收缩功能，并可引起血小板聚集，促进血管平滑肌 细胞增生。在 PH 病人和动物模型内皮素-1 的 表 达 均 增 多。 内皮素-1 被认为是治疗 PH 的一个重要靶点〔6〕。内皮素受体 拮抗剂，如波生坦，目前已经应用到临床，能改善病人的症状并 降低死亡率。
1 PH 时血管内皮障碍的表现和意义 PH 时肺血管内皮障碍主要表现在： 肺内皮屏障功ຫໍສະໝຸດ Baidu、内皮
基金项目： 泰山医学院药理学重点学科带头人培养计划（ ZD066） 1 泰山医学院动脉粥样硬化研究所 通讯作者： 赵晓民（ 1970-） ，男，博士，教授，硕士生导师，主要从事心肺
血管药理学研究。 第一作者： 曹绍华（ 1978-） ，男，硕士，药师，主要从事心肺血管药理学研
1. 3 肺内皮细胞表型变化 严重的 PH 时存在各种内皮细胞 表型的 差 异，表 现 为 VEGF、低 氧 诱 导 因 子 α 和 β 亚 基 以 及 VEGFKDR 表达增强，细胞生长周期抑制蛋白 p27 / kip1 和 c-Src 激酶表达下降〔3〕。内皮细胞表型的变化提示所在部位丛状损 伤血管发生状态的差异。通常情况下，低氧诱导因子 β 在细胞 内固有表达，氧含量对其表达无明显影响，而低氧时低氧诱导 因子 α 在肺血管内皮细胞表达增高，推测这与丛状损伤周围供 氧量不足有关，也与促使内皮细胞异常增生从而导致血管狭窄 有关。另 外 PH 病 人 肺 部 c-Src 激 酶 的 表 达 下 降，也 能 导 致 VEGF 诱导内皮细胞生成前列环素和 NO 的能力降低。
肺动脉高压（ PH） 共同特征是内皮细胞异常增殖伴随血管 生成，形成丛状病变，特点是肺动脉重构，始动因素为肺内皮功 能障碍。内皮功能障碍指内皮源性收缩和舒张血管物质失衡 所致的一种内皮病理状态，肺内皮功能障碍主要表现为肺内皮 产生的相关活性因子和凝血异常，导致肺血管异常收缩、原位 血栓和血管重构形成，导致 PH 的发生发展〔1〕。本文就 PH 中 肺内皮功能障碍表现、发生机制和相关药物治疗作一综述。