药物化学结构修饰和新药开发的途径及优化方法

药物化学结构修饰
定义 :药物的化学结构修饰是基于药物原有的基本化学结构，仅对其中某些官能团进
行化学修饰，通过修饰可能会改变原有的理化性质，使药物更适合于临床应用的需求。

药物在研究和应用的过程中，常会出现一些影响药物发挥应有的作用和影响药物应用
的因素。

如药代动力学性质不理想而影响药物的吸收，导致生物利用度低，或由于化学结
构的特点引起代谢速度过快或过慢等情况;也会由于药物作用的特异性不高，产生毒副作用;还有一些其他原因，如化学稳定性差、溶解性能差、有不良的气味或味道、对机体产生刺
激性或疼痛等。

这就需要对药物的化学结构进行修饰，以克服上述缺点，提高药物的活性
和增强疗效。

药物化学结构修饰的目的：
1、提高药物对靶部位的选择性：抗肿瘤药物磷雌酚- 己烯雌酚 SMZ--N-酰基 -- 谷氨酰衍生物。

3、延长药物的作用时间：用油剂给药睾酮制成前药氟奋乃静。

4、改善药物的吸收：提高生物利用度增大脂溶性。

5、改善药物的溶解性：阿昔洛韦制成前药苯妥英成酯。

6、降低药物的毒副作用：增加选择性、延长半衰期、提高生物利用度。

7、发挥药物配伍作用。

具体地如下：
1改善药物的吸收性能
改善药物吸收的性能是提高药物生物利用度的关键，而药物的吸收性能与其脂溶性和水溶性有密切的关系，当两者的比例适当时，才有利于吸收。

如噻吗洛尔（ Timolol ）为β受体阻断剂，临床上用于治疗青光眼和降低眼压。

由于极性强（ pka9.2 ）和脂溶性差（ lgp=-0.04 ），难于透过角膜，将其结构中的羟基丁酸酯化后，得到丁酰噻吗洛尔，其脂溶性增高（ lgp=2.08 ），制成的滴眼剂透过角膜的能力增加 4～6 倍，进入眼球后，经酶水解再生成噻吗洛尔而起作用。

氨苄西林
（ Ampicillin ）含有游离的氨基和羟基，极性较强，口服生物利用度
较低，将其羟基制成新戌酰氧甲基酯得到匹氨西林（ Pivanpicillin ），由于羟基极
性基因的酰化，增加了脂溶性，在体内可被定量吸收，酯键在酶催化下水解，产生原药氨苄西林。

2延长药物的作用时间
延长药物的作用时间主要是减慢药物的代谢速度和排泄速率，延长药物的半
衰期，增加药物在组织内的停留时间。

这种修饰方法对于需要长期服药的病人，
或服药比较困难的病人，以及慢性病患者的药物治疗带来很大的方便。

例如，精神分裂症患者的治疗需要长期使用抗精神病药物氟奋乃静（Fluphenazine ），若使用氟奋乃静盐酸盐，通过肌肉注射给药，由于吸收代谢快，药效只能维持一天。

但若将其结构中的羟基酯化，制成氟奋乃静庚酸酯或氟奋乃静癸酸酯，在体
内可以慢慢分解释放氟奋乃静，效果可以分别延长至 2～ 4 周。

为了延长甾体激素类药物在体内存留的时间，通常将其结构中的酚羟基或羟
基酯化，减缓药物在体内的代谢速度。

另一方面，酯化了的药物在体内逐渐分解
释放，达到长效化的目的。

例如 :丙酸睾酮是针对睾酮结构中17 位羟基易氧化的特点，将该羟基用丙酸酯化后得到的药物。

丙酸睾酮可制成油溶液经肌肉注射给药，有长效作用，进入体内后逐渐水解释放出睾酮而起作用。

3增加药物对特定部位作用的选择性
通过适当的结构修饰能够选择性地将药物转运和浓集到作用部位，减少在其
他组织或非作用部位的分布，不仅能增加药效而且能降低药物的毒副作用。

例如
β肾上腺素能受体阻断剂可尔特罗（ Colterol ）临床可用于解除平滑肌痉挛，为了增强其对支气管平滑肌的解痉作用，将可尔特罗结构中的酚羟基用对甲苯甲酰氯酰化得到双对甲苯酸酯比托特罗（ Bitolterol ），可选择性地集中于肺部，然后被肺组织中的酯酶水解成可尔特罗，特异性地发挥解除支气管平滑肌痉挛的作用。

在抗肿瘤药物的研究中，为了提高抗肿瘤药物的选择性，减少药物对正常组
织的毒副作用，希望药物能较多地进入肿瘤组织中。

例如氟尿嘧啶（Fluorowracil ）制成去氧氟尿苷（ Doxifuridine ），进入体内后利用肿瘤组织和正常组织中酶活
性的差异（肿瘤组织中尿嘧啶核苷磷酸酶有较高的活性），使去氧氟尿苷水解成
氟尿
嘧啶，发挥抗肿瘤作用。

或利用肿瘤组织对氨基酸的需求量比较大的特点，将氨
基酸引入氮芥类药物中，如在氮芥（ Chlomethine ）结构中引入苯丙氨酸得到美法仑（ Melphalen ），使其较多地富集在肿瘤组织中。

4降低药物的毒副作用
羧酸和酚类变成酯后其毒副作用往往会减低，在体内又可以水解产生原药。

例
如 :阿司匹林（ Aspirin ），由于具有较强的酸性，使用中对胃肠道具有刺激作用，严重者会引起溃疡和消化道出血。

将阿斯匹林与另一个解热镇痛药对乙酰氨基酚（ Paracetamol ）利用拼合的方法形成酯，得到贝诺酯（ Benorilate ），在体内水解得到两种药物且同时发挥作用，降低了阿司匹林对胃肠道的刺激作用。

5提高药物的稳定性
前列腺素 E 2 （ProstaglandinE 2 ）化学性质不稳定，因为其分子结构上含有
β-羟基环戊酮和游离的羧基结构，在酸催化下易失水成不饱和环酮前列腺 A 2 而失效，若将前列腺素 E 2 的酮基制成乙二醇缩酮，同时在羧基上酯化得到稳定的固体
产物，可提高其化学稳定性。

6改善药物的溶解性能
药物发挥药效的重要前提是首先药物要到达作用部位，并形成一定的浓度。

而对于一些水不溶性药物，由于在水溶液中溶解度低，不仅影响到其在体内的转
运过程和作用部位的有效浓度，而且还影响剂型的制备和使用。

例如双氢青蒿素（Dihydroaitemisinin ）的抗疟活性强于青蒿素（Artemisinin ），但水溶性低，不利于注射应用，将其制成青蒿琥酯（ Artesunate ），利用琥珀酸具有双羧酸官能团，一个羧基与双氢青蒿素形成单酯，另一个游离羧基可形成钠盐来增
加水溶性，不仅可以制成注射剂，而且还提高了生物利用度，临床用于治疗各种疟疾。

7消除不适宜的制剂性质
药物的苦味和不良气味常常影响患者，特别是儿童用药。

例如，克林霉素
（Clin-damycin ），注射使用时会引起疼痛，而在口服给药时味道较苦，为了改变
这一性质，将克林霉素形成磷酸酯，可以解决注射疼痛问题，若将克林霉素制
备成棕榈酸酯则可解决口服时味苦的缺陷。

克林霉素的这 2 个酯进入体内后会
经过水解生成克林霉素发挥作用。

修饰的方法：
一·成盐修饰：适于具酸性和碱性基团的药物
1、酸性药物的成盐修饰。

2、碱性药物的成盐修饰：脂肪氨基碱性强成无机酸盐，芳香氨基碱性弱作有机
酸盐，降低毒性。

二、成酯及成酰胺：
1、具羧基成酯：布洛芬萘普生。

2、具羟基成酯：可延长药物的半衰期甲硝唑红霉素。

3、具氨基成酰胺：增加药物的组织选择性溶肉瘤素氨基甲酰化成氮甲别嘌醇丝
裂霉素。

三、具羰基药物、开环、成环修饰：
新药开发的途径和优化方法
一、先导化合物的发现：
1、从天然资源中筛选先导化合物：青蒿素
2、组合化学：骈和原理
3、活性代谢物中发现先导化合物：地西泮保泰松
4、生命基础过程研究过程中发现先导化合物
二、先导优化的一般方法：
1、电子等排体
2、药物潜伏化
3、结构拼命
4、软药
三、药物定量构效关系：
是一种新药设计研究方法，通过一定的数学模式对分子的化学结构与其生物效应间的关系进行定量解析，寻找结构与活性间的量变规律。

如， Hansch-藤田分析法。