第5-11章 传出神经系统药理概论

第六章 胆碱受体激动药 第一节 M胆碱受体激动药 乙酰胆碱（acetylcholine,ACh） 药理作用:
为胆碱能神经递质，激动M、N受体，产生 作用。作用选择性差，副作用多，迅速水解代 谢，无临床价值。
1．舒张血管：主要激动血管内皮细胞M3 受体 →释放NO；激动突触前膜M受 体 NA释放↓
2. 抑制心脏：心率↓传导↓心收缩力↓ 3. 兴奋胃肠道：张力↑收缩幅度↑蠕动↑ →恶心、 呕吐、排便、腹痛等。 4. 兴奋泌尿道：泌尿道平滑肌、膀胱收缩，括约肌 舒张→排尿。 5. 兴奋腺体：唾液腺、汗腺、泪腺、消化道、呼吸 道腺体分泌↑。 6. 缩瞳（激动括约肌M受体）、调节近视； 兴奋神经节（NN受体）;兴奋骨骼肌（NM）
分型：分子克隆技术，配体的亲和力不同分为 M1、M2、 M3 、M4、 M5 亚型。 M1：神经节（除极）；中枢（兴奋）；胃壁 细胞（分泌胃酸）。 分子机制： 偶联Gq蛋白，激活磷脂酶C,使IP3↑DAG↑ →胞浆Ca++↑,抑制K+通道→效应。
M2: 心脏（窦房节、房室结、心房、心室）— 心率 ↓ 传导↓收缩力↓。
氯解磷定： 可im. Iv. 给药方便，不良反应低，已 取代碘解磷定。
治疗效果 单用阿托品：提高致死量2~4倍 单用解磷定：提高致死量2倍 两药合用 ：提高致死量128倍
第八章 胆碱受体阻断药(I) M胆碱受体阻断药
胆碱受体阻断药又称抗胆碱药,与胆碱受体 结合而无活性。
第一节 阿托品类生物碱 阿托品（atropine） 阿托品从颠茄中提取（消旋体）；左旋体 是东莨菪碱，M胆碱受体阻断药，作用非常广 泛。
NM (N2): 位于骨骼肌（muscle）, 兴奋作用。
分子机制： 偶联离子通道受体，开放通道→Na+、 Ca++内流→去极电位→效应。
（二）肾上腺素受体的分型、分布及效应
分类：极为复杂，依据下列三点分类；
（1）对特异性配基的亲和力不同 （2）激动后信号转导、生物学效应的不同 （3）基因的结构、在染色体上的位置 α1、α2、β1、β2、β3，又有各自亚型， 受体共存现象普遍。
重度—M+N症状+中枢症状
M样症状
眼： 腺体: 缩瞳、视力模糊、眼痛。 分泌↑, 流涎、出汗。
呼吸困难：
支气管收缩、分泌↑、肺水肿等。
消化道兴奋：恶心呕吐、腹痛、腹泻、大便失禁。 泌尿道兴奋：小便失禁。
N样症状 激动NN 节后胆碱能神经兴奋—M样症状 （神经接）节后NA能神经兴奋—NA↑（血压↑） 激动NM：骨骼肌兴奋，肌震颤、抽搐→麻痹。
作用。 应用：滴眼缩瞳，降低眼内压，治疗青光眼。 比毛果芸香碱快、强、持久（1~2天）。
他可林（tacrine）
中枢性抗胆碱酯酶药，主要治疗轻、中度阿尔茨 海默病（胆碱能神经元缺陷， ACh ↓），改善认知、 定向能力，对轻中度病症效果好，肝毒性高 （30%转 氨酶升高）。
二、难逆行抗胆碱酯酶药——有机磷酸酯类
【作用】 1. 抑制腺体分泌 汗腺、唾液腺最强>泪腺、呼吸道腺体>胃酸 分泌（较弱）。 治疗量——皮肤干燥，口干。
2． 眼的影响 ：与毛果芸香碱相反 （1）扩瞳：阻断括约肌M受体，辐射肌相对占 优势 （2）眼内压增高：瞳孔扩大—虹膜退向周边→ 前房角间隙变窄→房水回流受阻，眼内压↑。 （3）调节麻痹：阻断M受体—睫状肌松弛 （退向周边，悬韧带拉紧—晶状体变扁平） 视远物模糊，视近物清晰。
α1效应： 血管收缩，血压↑，扩瞳，胃肠平滑肌舒张。 分子机制：偶联Gq蛋白，激活磷脂酶(C,D,A） →效应。 α2效应：负反馈调节NA释放。 分子机制：偶联Gi、Go蛋白→AC活性↓抑制 Ca++通道、开放K+通道→效应。
β1效应：兴奋心脏；收缩力↑传导↑心率↑。 肾小球旁细胞：分泌肾素 β2效应：气管、支气管舒张；血管舒张； 骨骼肌收缩。 β3效应：脂肪组织分解 分子机制：激活AC→cAMP↑,产生效应。
中枢症状：兴奋→抑制：烦躁不安、谵语、 抽搐→昏迷、呼吸抑制等。
抢救： 1 . 常规：洗胃（2%碳酸氢钠、1%盐水，）导泻等。 2．特异性抢救药：阿托品+胆碱酯酶复活 阿托品:（1）阻断M受体，起效快。 （2）大剂量阻断NN、缓解NN症状。 用法：尽早、足量、反复使用。 2~4mg, im. iv. 若无效，2 mg1次 /5-10min.im →阿托品化（面微红、瞳孔略大、轻度不安）
消除：被胆碱酯酶迅速水解
Ach
胆碱酯酶
乙酸 + 胆碱
二、传出神经受体 （一）胆碱受体的分型、分布及效应 1. M(胆碱)受体：与Ach结合的受体，对 毒蕈碱 （muscarine）敏感。
部位：副交感支配的效应器（内脏平滑肌、 心脏、腺体）。 效应：腺体分泌↑，胃肠、膀胱平滑肌收 缩，缩瞳、心脏抑制——M样作用。
2. 直接兴奋NM受体。 3. 促Ach释放。
应用 1. 重症肌无力 2. 术后腹气胀、尿潴留 3. 阵发性室上性心动过速 4. 解救肌松药中毒：适于非去极化型，如箭毒碱。 不良反应 1. 过量：胆碱能危象 2. 机械性梗阻、尿路阻塞、哮喘禁用。
毒扁豆碱（依色林）
作用：可逆性抑制胆碱酯酶，Ach蓄积，产生ACh样
毛果芸香碱（pilocarpine, 匹鲁卡品）
【作用】选择激动M受体，对眼、腺体明显， 其他作用弱。 1．对眼的作用 （1） 缩瞳：激动虹膜括约肌M受体 （2） 降低眼内压：缩瞳→前方角间隙↑, 巩膜 静脉窦开放→眼内压↓。
（3）调节痉挛：激动M受体，睫状肌收缩 → 悬韧带松弛→晶状体呈球型→视近物清 楚，看远物不清。 2. 兴奋腺体：皮下注射，汗腺、唾液腺分泌↑。
肠神经系统（enteric nervous system, ENS）
不属于交感、副交感，细胞体位于肠壁壁内丛， 纤维分布到平滑肌、腺体、血管，通过局部反射，控 制胃肠功能。
通过释放递质和神经肽，如5-HT、NO、ATP、 SP、 NP等参与内脏调节。 ENS 还接受交感、副交感的冲动，并发送从动到 神经结和CNS.
碘解磷定（PAM，派姆）
磷酰化PAM 作用（1）PAM→+磷酰化AChE AchE（复活）
（2）PAM+游离有机磷→磷酰化PAM （无毒随尿排泄）
应用： 对硫磷、内吸磷、马拉硫磷—效果好。 敌敌畏、敌百虫—效果稍差。 乐果—无效（形成不可逆磷酰化AchE； 乳剂含苯）。 应尽早使用，中毒>72h，AchE已老-1：被神经末梢（转运体）再摄取 75-95%， 囊泡储存（摄取-储存型）。 摄取-2：非N（心肌、血管、平滑肌）摄取后， 被MAO、COMT代谢（摄取-代谢型）。
乙酰胆碱（achtylcholine,ACh）
合成：胆碱能神经末梢 胆碱+乙酰辅酶A 胆碱乙酰化酶 Ach(储存囊泡) 释放：与NA相似
第三节 传出神经受体功能及药物分类 一、传出神经系统受体功能（表5-6）
二、传出神经系统药物的基本作用 （一）直接作用受体： 受体激动药；受体阻断药（拮抗药） （二）影响递质 1．影响释放：麻黄碱促进NA释放；氨甲酰胆碱促 进Ach释放；可乐定抑制NA释放。 2．影响转运、储存：利舍平抑制囊泡对NA 的摄取 和储存；可卡因和去甲丙米嗪抑制摄取-1。 3．影响转化：抗胆碱酯酶药如，心斯的明抑制 胆碱酯酶，使Ach水解↓，兴奋骨骼肌。
第二节 抗胆碱酯酶药
抑制AChE，使末梢释放的ACh堆积，产 生拟胆碱作用。 一、易逆性抗胆碱酯酶药 心斯的明（neostimine） 口服吸收差，皮下的1/10，不宜通过血脑屏障 作用：兴奋骨骼肌强大；兴奋胃肠、膀胱平滑 肌较强；对心血管、眼、腺体弱。
作用机制：
1. 可逆性抑制胆碱酯酶 心斯的明+AchE→复合物→裂解出二甲氨基 甲酰化胆碱酯酶→胆碱酯酶，解离速度慢， Ach堆积→拟胆碱作用。
去甲肾上腺素（noradrenaline,NA）
合成：去甲肾上腺素能神经末梢 酪氨酸（羟化酶） 多巴（脱羧酶）多巴胺（入囊泡）
（ß 羟化酶）
NA（与ATP、嗜铬细胞蛋白结合）
储存与囊泡
（四）递质的释放
①胞裂外排：冲动到达，Ca++内流，膜融合，裂孔。 ②量子化释放:静止时，1个囊泡释放ACh为“1量子” （200多囊泡同时释放，产生动作电位引起效应） ③置换释放（药物被摄入，置换出递质）
第二节 传出神经递质和受体
（一）化学传递学说的发展 100年前，争论点：神经与组织间是电传递？ 化学传递？双蛙心实验：兴奋迷走N,释放 的物质（ACh），抑制另一蛙心。 （二）突触的超微结构 突触前膜（神经末梢膜） 突触间隙 (15-1000 nm) 突触后膜（效应器细胞膜）
（三）递质合成和储存
【应用】 1. 青光眼：主要为闭角型（充血）；开角型早 期有效，机制不清。 2. 虹膜炎：与扩瞳药交替使用。 3. 抢救阿托品中毒： 需全身给药。 毒蕈碱（muscarine） 选择性激动M受体，无治疗价值，食用毒 菌（含毒蕈碱）中毒—流涎、流泪、呕吐、腹 痛、视力障碍、心动过缓、血压↓ 休克，阿托 品治疗。
第五章 传出神经系统药理概论
第一节 概 述 传出神经：包括自主神经、运动神经
节前
节后
交感N
中 枢 副交感N 神 经 运动N
〇 〇 △
髓质
效 应 器
骨骼肌
胆碱能神经：
①所有节前纤维； ②运动N; ③副交感节后纤维； ④少数交感节后纤维（汗腺分泌、骨骼肌血管舒张 N）兴奋时释放Ach。 去甲肾上腺素能神经：大部分交感节后纤维，释放 NA。 交感神经：紧张、应急时兴奋性↑ 副交感 ：休整时兴奋性↑ 运动神经：不换神经元，直接支配骨骼肌。
分子机制：偶联Gi抑制AC→cAMP↓→胞浆Ca++ ↓ →效应。 突触前膜：负反馈抑制Ach释放。 M3: 腺体分泌↑，平滑肌收缩等。