第5-11章 传出神经系统药理概论

（五）递质作用的消除
摄取-1：被神经末梢（转运体）再摄取 75-95%， 囊泡储存（摄取-储存型）。 摄取-2：非N（心肌、血管、平滑肌）摄取后， 被MAO、COMT代谢（摄取-代谢型）。
乙酰胆碱（achtylcholine,ACh）
合成：胆碱能神经末梢 胆碱+乙酰辅酶A 胆碱乙酰化酶 Ach(储存囊泡) 释放：与NA相似
氯解磷定： 可im. Iv. 给药方便，不良反应低，已 取代碘解磷定。
治疗效果 单用阿托品：提高致死量2~4倍 单用解磷定：提高致死量2倍 两药合用 ：提高致死量128倍
第八章 胆碱受体阻断药(I) M胆碱受体阻断药
胆碱受体阻断药又称抗胆碱药,与胆碱受体 结合而无活性。
第一节 阿托品类生物碱 阿托品（atropine） 阿托品从颠茄中提取（消旋体）；左旋体 是东莨菪碱，M胆碱受体阻断药，作用非常广 泛。
消除：被胆碱酯酶迅速水解
Ach
胆碱酯酶
乙酸 + 胆碱
二、传出神经受体 （一）胆碱受体的分型、分布及效应 1. M(胆碱)受体：与Ach结合的受体，对 毒蕈碱 （muscarine）敏感。
部位：副交感支配的效应器（内脏平滑肌、 心脏、腺体）。 效应：腺体分泌↑，胃肠、膀胱平滑肌收 缩，缩瞳、心脏抑制——M样作用。
5．中枢神经系统（CNS） 治疗量 — 无明显作用
大剂量 — 1~5mg,兴奋延脑及大脑。
中毒量 — 10 mg以上，精神症状（幻觉、谵语 惊厥→抑制;昏迷、呼吸抑制—死亡)
【临床应用】 1. 缓解内脏痉挛： 胃肠绞痛、膀胱刺激症状—疗效好。 胆、肾绞痛—单用差+镇痛药。 遗尿症—有效（松弛膀胱） 2. 抑制腺体分泌： （1）麻醉前给药 （2）严重盗汗、流涎症 3. 眼科用药： （1）虹膜睫状体炎 （2）眼底检查：扩瞳1周，后马托品替代 （3）配镜验光：麻痹睫状肌，准确测屈光度 但作用几天，仅用于儿童。
分型：分子克隆技术，配体的亲和力不同分为 M1、M2、 M3 、M4、 M5 亚型。 M1：神经节（除极）；中枢（兴奋）；胃壁 细胞（分泌胃酸）。 分子机制： 偶联Gq蛋白，激活磷脂酶C,使IP3↑DAG↑ →胞浆Ca++↑,抑制K+通道→效应。
M2: 心脏（窦房节、房室结、心房、心室）— 心率 ↓ 传导↓收缩力↓。
毛果芸香碱（pilocarpine, 匹鲁卡品）
【作用】选择激动M受体，对眼、腺体明显， 其他作用弱。 1．对眼的作用 （1） 缩瞳：激动虹膜括约肌M受体 （2） 降低眼内压：缩瞳→前方角间隙↑, 巩膜 静脉窦开放→眼内压↓。
（3）调节痉挛：激动M受体，睫状肌收缩 → 悬韧带松弛→晶状体呈球型→视近物清 楚，看远物不清。 2. 兴奋腺体：皮下注射，汗腺、唾液腺分泌↑。
第六章 胆碱受体激动药 第一节 M胆碱受体激动药 乙酰胆碱（acetylcholine,ACh） 药理作用:
为胆碱能神经递质，激动M、N受体，产生 作用。作用选择性差，副作用多，迅速水解代 谢，无临床价值。
1．舒张血管：主要激动血管内皮细胞M3 受体 →释放NO；激动突触前膜M受 体 NA释放↓
2. 抑制心脏：心率↓传导↓心收缩力↓ 3. 兴奋胃肠道：张力↑收缩幅度↑蠕动↑ →恶心、 呕吐、排便、腹痛等。 4. 兴奋泌尿道：泌尿道平滑肌、膀胱收缩，括约肌 舒张→排尿。 5. 兴奋腺体：唾液腺、汗腺、泪腺、消化道、呼吸 道腺体分泌↑。 6. 缩瞳（激动括约肌M受体）、调节近视； 兴奋神经节（NN受体）;兴奋骨骼肌（NM）
第二节 传出神经递质和受体
（一）化学传递学说的发展 100年前，争论点：神经与组织间是电传递？ 化学传递？双蛙心实验：兴奋迷走N,释放 的物质（ACh），抑制另一蛙心。 （二）突触的超微结构 突触前膜（神经末梢膜） 突触间隙 (15-1000 nm) 突触后膜（效应器细胞膜）
（三）递质合成和储存
毒理学 1. 农药及环境杀虫剂 强度：敌敌畏、对硫磷、内吸磷、甲拌磷等 低毒：敌百虫、马拉硫磷、乐果等 2. 化学武器：沙林、塔朋、梭曼等。 中毒机制： 有机磷+AChE→磷酰化AChE→单烷氧基磷酰 化AchE（老化）→Ach蓄积→中毒。
中毒途径：胃肠、呼吸道，皮肤，粘膜。
急性中毒：轻度—M样症状；中度—M+N症状
分子机制：偶联Gi抑制AC→cAMP↓→胞浆Ca++ ↓ →效应。 突触前膜：负反馈抑制Ach释放。 M3: 腺体分泌↑，平滑肌收缩等。
分子机制：与M2相似。 阿托品： 非选择性M受体阻断药
哌仑西平：选择性M1受体阻断药
2．N受体：对烟碱（nicotine）敏感
NN（N1）: 在神经节（neuronal）,兴奋作用。
第五章 传出神经系统药理概论
第一节 概 述 传出神经：包括自主神经、运动神经
节前
节后
交感N
中 枢 副交感N 神 经 运动N
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髓质
效 应 器
骨骼肌
胆碱能神经：
①所有节前纤维； ②运动N; ③副交感节后纤维； ④少数交感节后纤维（汗腺分泌、骨骼肌血管舒张 N）兴奋时释放Ach。 去甲肾上腺素能神经：大部分交感节后纤维，释放 NA。 交感神经：紧张、应急时兴奋性↑ 副交感 ：休整时兴奋性↑ 运动神经：不换神经元，直接支配骨骼肌。
α1效应： 血管收缩，血压↑，扩瞳，胃肠平滑肌舒张。 分子机制：偶联Gq蛋白，激活磷脂酶(C,D,A） →效应。 α2效应：负反馈调节NA释放。 分子机制：偶联Gi、Go蛋白→AC活性↓抑制 Ca++通道、开放K+通道→效应。
β1效应：兴奋心脏；收缩力↑传导↑心率↑。 肾小球旁细胞：分泌肾素 β2效应：气管、支气管舒张；血管舒张； 骨骼肌收缩。 β3效应：脂肪组织分解 分子机制：激活AC→cAMP↑,产生效应。
第二节 N受体激动药 烟碱（nicotine）
激动NN、NM受体，作用呈双相性；开始 呈短暂兴奋；以后持续抑制，无临床价值。
第七章 抗胆碱酯酶药和胆碱酯酶复活药
第一节 胆碱酯酶
胆碱酯酶（cholinesterase,ChE） 乙酰胆碱酯酶（AChE）：主要存在运动终板 处，水解Ach。 假性胆碱酯酶（丁酰胆碱酯酶）：水解Ach 特异性低，也水解琥 珀胆碱。
肠神经系统（enteric nervous system, ENS）
不属于交感、副交感，细胞体位于肠壁壁内丛， 纤维分布到平滑肌、腺体、血管，通过局部反射，控 制胃肠功能。
通过释放递质和神经肽，如5-HT、NO、ATP、 SP、 NP等参与内脏调节。 ENS 还接受交感、副交感的冲动，并发送从动到 神经结和CNS.
第三节 传出神经受体功能及药物分类 一、传出神经系统受体功能（表5-6）
二、传出神经系统药物的基本作用 （一）直接作用受体： 受体激动药；受体阻断药（拮抗药） （二）影响递质 1．影响释放：麻黄碱促进NA释放；氨甲酰胆碱促 进Ach释放；可乐定抑制NA释放。 2．影响转运、储存：利舍平抑制囊泡对NA 的摄取 和储存；可卡因和去甲丙米嗪抑制摄取-1。 3．影响转化：抗胆碱酯酶药如，心斯的明抑制 胆碱酯酶，使Ach水解↓，兴奋骨骼肌。
第二节 抗胆碱酯酶药
抑制AChE，使末梢释放的ACh堆积，产 生拟胆碱作用。 一、易逆性抗胆碱酯酶药 心斯的明（neostimine） 口服吸收差，皮下的1/10，不宜通过血脑屏障 作用：兴奋骨骼肌强大；兴奋胃肠、膀胱平滑 肌较强；对心血管、眼、腺体弱。
作用机制：
1. 可逆性抑制胆碱酯酶 心斯的明+AchE→复合物→裂解出二甲氨基 甲酰化胆碱酯酶→胆碱酯酶，解离速度慢， Ach堆积→拟胆碱作用。
去甲肾上腺素（noradrenaline,NA）
合成：去甲肾上腺素能神经末梢 酪氨酸（羟化酶） 多巴（脱羧酶）多巴胺（入囊泡）
（ß 羟化酶）
NA（与ATP、嗜铬细胞蛋白结合）
储存与囊泡
（四）递质的释放
①胞裂外排：冲动到达，Ca++内流，膜融合，裂孔。 ②量子化释放:静止时，1个囊泡释放ACh为“1量子” （200多囊泡同时释放，产生动作电位引起效应） ③置换释放（药物被摄入，置换出递质）
碘解磷定（PAM，派姆）
磷酰化PAM 作用（1）PAM→+磷酰化AChE AchE（复活）
（2）PAM+游离有机磷→磷酰化PAM （无毒随尿排泄）
应用： 对硫磷、内吸磷、马拉硫磷—效果好。 敌敌畏、敌百虫—效果稍差。 乐果—无效（形成不可逆磷酰化AchE； 乳剂含苯）。 应尽早使用，中毒>72h，AchE已老化无效。
中枢症状：兴奋→抑制：烦躁不安、谵语、 抽搐→昏迷、呼吸抑制等。
抢救： 1 . 常规：洗胃（2%碳酸氢钠、1%盐水，）导泻等。 2．特异性抢救药：阿托品+胆碱酯酶复活 阿托品:（1）阻断M受体，起效快。 （2）大剂量阻断NN、缓解NN症状。 用法：尽早、足量、反复使用。 2~4mg, im. iv. 若无效，2 mg1次 /5-10min.im →阿托品化（面微红、瞳孔略大、轻度不安）
NM (N2): 位于骨骼肌（muscle）, 兴奋作用。
分子机制： 偶联离子通道受体，开放通道→Na+、 Ca++内流→去极电位→效应。
（二）肾上腺素受体的分型、分布及效应
分类：极为复杂，依据下列三点分类；
（1）对特异性配基的亲和力不同 （2）激动后信号转导、生物学效应的不同 （3）基因的结构、在染色体上的位置 α1、α2、β1、β2、β3，又有各自亚型， 受体共存现象普遍。
4. 抗慢型心律失常：
窦性心动过缓、传导阻滞等。 急性心梗早期（下、后壁梗死）伴窦性心动 过缓，用量谨慎，以防心率↑—室颤。
5. 抗休克：
重度—M+N症状+中枢症状
M样症状
眼： 腺体: 缩瞳、视力模糊、眼痛。 分泌↑, 流涎、出汗。
呼吸困难：
支气管收缩、分泌↑、肺水肿等。
消化道兴奋：恶心呕吐、腹痛、腹泻、大便失禁。 泌尿道兴奋：小便失禁。
N样症状 激动NN 节后胆碱能神经兴奋—M样症状 （神经接）节后NA能神经兴奋—NA↑（血压↑） 激动NM：骨骼肌兴奋，肌震颤、抽搐→麻痹。
【应用】 1. 青光眼：主要为闭角型（充血）；开角型早 期有效，机制不清。 2. 虹膜炎：与扩瞳药交替使用。 3. 抢救阿托品中毒： 需全身给药。 毒蕈碱（muscarine） 选择性激动M受体，无治疗价值，食用毒 菌（含毒蕈碱）中毒—流涎、流泪、呕吐、腹 痛、视力障碍、心动过缓、血压↓ 休克，阿托 品治疗。
2. 直接兴奋NM受体。 3. 促Ach释放。
应用 1. 重症肌无力 2. 术后腹气胀、尿潴留 3. 阵发性室上性心动过速 4. 解救肌松药中毒：适于非去极化型，如箭毒碱。 不良反应 1. 过量：胆碱能危象 2. 机械性梗阻、尿路阻塞、哮喘禁用。
毒扁豆碱（依色林）
作用：可逆性抑制胆碱酯酶，Ach蓄积，产生ACh样
3. 抑制内脏平滑肌：
与功能状态有关，对痉挛平滑肌显著
胃肠平滑肌—抑制显著，解除痉挛绞痛。 膀胱逼尿肌—抑制作用，缓解尿急、尿频。 胆道、输尿管、支气管—作用弱，单用效差。
4. 心血管：主要为抗迷走作用
（1）心率 小剂量（0.5mg）：心率↓，阻断突触前 膜M1受体，促Ach释放。 大剂量（1~2mg）：心率↑（在窦房节 解 除M2对起搏点的阻断） （2）加速传导：解除迷走兴奋致传导阻滞。 （3）治疗量—血管、血压无明显影响（缺乏 胆碱能神经）。 大剂量—舒张血管，改善微循环(直接作用)。
作用。 应用：滴眼缩瞳，降低眼内压，治疗青光眼。 比毛果芸香碱快、强、持久（1~2天）。
他可林（tacrine）
中枢性抗胆碱酯酶药，主要治疗轻、中度阿尔茨 海默病（胆碱能神经元缺陷， ACh ↓），改善认知、 定向能力，对轻中度病症效果好，肝毒性高 （30%转 氨酶升高）。
二、难逆行抗胆碱酯酶药——有机磷酸酯类
【作用】 1. 抑制腺体分泌 汗腺、唾液腺最强>泪腺、呼吸道腺体>胃酸 分泌（较弱）。 治疗量——皮肤干燥，口干。
2． 眼的影响 ：与毛果芸香碱相反 （1）扩瞳：阻断括约肌M受体，辐射肌相对占 优势 （2）眼内压增高：瞳孔扩大—虹膜退向周边→ 前房角间隙变窄→房水回流受阻，眼内压↑。 （3）调节麻痹：阻断M受体—睫状肌松弛 （退向周边，悬韧带拉紧—晶状体变扁平） 视远物模糊，视近物清晰。