抗凝机制

无 无 无 0.51 1.21
普通肝素、低分子肝素、戊糖抗Xa 与 抗IIa 活性
普通肝素 平均分子量15000 有相似的抗Xa与IIa活性
低分子肝素 平均分子量4500 抗Xa大于IIa活性
戊糖 平均分子量1728
只有抗Xa活性
常用抗凝药物抗凝特性
❖普通肝素： 有相似的抗Xa与IIa活性
❖低分子肝素：法安明 克塞 速碧林 抗Xa大于IIa活性
内源性凝血系统 （接触性血栓途径）
XIIa
抗凝血酶III XIa
IXa
外源性凝血系统 （自身血栓途径）
VIIa - III
Xa
IIa
纤维蛋白原
纤维蛋白
肝素、低分子肝素、戊糖抗Xa 与 抗IIa 活性
肝素抗Xa因子和抗IIa因子活性随着分子量的变化而改变
Acivity(U/mg)
200
Anti-Xa activity
7.9
0.9 0.3†
HR
0.99
3.58 -
† 306例PCI 术中也使用普通肝素的患者中，仅一例发生血栓形成，且这例患者并没 有应用理想的普通肝素剂量
研究者对磺达肝睽钠在PCI术中应用的总结评价
Shamir R. Mehta，MD,MSc
ACUITY 试验设计
Moderate-high risk unstable angina or NSTEMI undergoing an invasive strategy (N = 13,819)
7.3%
7.7%
1.07 (0.92-源自文库.23) 0.007†, 0.39‡
Non-CABG Major Bleeding
5.7%
5.3%
†non-inferiority; ‡superiority Stone GW et al. NEJM 2006;355:2203-16
0.93 (0.78-1.10) <0.001†, 0.38‡
外源性凝血系统
VIIa - III
Xa
IIa
纤维蛋白原
纤维蛋白
直接Xa抑制剂(DX-9605)可明显延长ACT
抗凝血酶III不能完全阻断Xa
内源性凝血系统 （接触性血栓途径）
XIIa
抗凝血酶III XIa
IXa VIIIa
Va
外源性凝血系统 （自身血栓途径）
VIIa - III 组织因子途径抑制物
Bivalirudin Alone
CABG
*Stratified by pre-angiography thienopyridine use or administration
ACUITY Design. Stone GW et al. AHJ 2004;148:764–75
30-day 时 疗效和安全性结果
Bivalirudin alone
Rate 10.1%
RR (95% CI) P Value
0.86 (0.77-0.97) <0.001†, 0.015‡
7.8%
1.08 (0.93-1.24) 0.01†, 0.32‡
3.0%
0.53 (0.43-0.65) <0.001†, 0.001‡
低分子肝素抗IIa活性差异
Va
IIa
纤维蛋白原
VIIa - III 组织因子途径抑制物
纤维蛋白
研发中的抗凝药物
口服制剂
TTP889 X
Rivaroxaban Apixaban LY517717 YM150 DU-176b
PRT-054021
Ximelagatran Dabigatran
Fibrinogen
Adapted from Weitz & Bates, J Thromb Haemost 2005
血栓的形成
➢凝血酶是血管损伤、凝血激活和血小板激活的纽带
胶原
ADP
血小板 激活
TXA2
凝血酶IIa
血小板 聚集
纤维蛋白原 纤维蛋白
组织 因子
凝血 瀑布
凝血酶原II
• Thrombin is a critical mediator in coagulation • Elicits multiple responses in platelets
TF/VIIa IX
VIIIa IXa Va AT
Xa
II IIa
Fibrin
静脉制剂
TFPI (tifacogin)
APC sTM (ART-123)
Fondaparinux Idraparinux
DX-9065a Otamixaban
Hirudin Bivalirudin Argatraban
肝素、低分子肝素、戊糖的抗凝机制
Angiography within 72h
UFH or Enoxaparin + GP IIb/IIIa
Medical management
Moderatehigh risk R*
ACS
Bivalirudin + GP IIb/IIIa
PCI
Aspirin in all Clopidogrel dosing and timing per local practice
产品
平均分子量（D） 抗Xa/抗IIa比例
UFH: 普通肝素 Dalteparin：达肝素 Nadroparin：那屈肝素 Enoxaparin：依诺肝素 Fondparinux：磺达肝睽钠
15000 5000 3600 3200 1728
100：100 100：40 100：30 100：25 100：0
凝血酶原II
• Thrombin is a critical mediator in coagulation • Elicits multiple responses in platelets
THROMBUS
血小板的作用
血小板的作用
Brass, L. F. Chest 2003;124:18-25S
不同抗凝药物 抑制接触性血栓的能力
只具有抗IIa活性的水蛭素可明显延长ACT
只具有抗Xa活性的戊糖不延长ACT
同时具有抗Xa与IIa活性的肝素可明显延长ACT
ACT的延长与肝素类药物的抗IIa活性相关
达肝素对ACT地影响
Xa与IIa是凝血系统的共同途径
内源性凝血系统
XIIa XIa IXa VIIIa Va
对凝血机制与抗凝治疗的新认识
血栓的构成
Fibrin
RBCs
Platelets
RBCs, red blood cells.
血小板与凝血系统在血栓形成中的作用 ➢凝血酶是血管损伤、凝血激活和血小板激活的纽带
胶原
ADP TXA2
血小板 激活
血小板 聚集
凝血酶IIa
纤维蛋白原 纤维蛋白
组织 因子
凝血 瀑布
THROMBUS
对传统凝血模式的质疑
内源性凝血系统
外源性凝血系统
XIIa
VIIa - III
XIa
IXa
VIIIa
Xa
Va
IIa
纤维蛋白原
纤维蛋白
血栓形成的起始阶段只生成微量的凝血酶（IIa）
血栓形成的起始阶段微量凝血酶的作用
凝血机制的新认识
内源性凝血系统
外源性凝血系统
XIIa
VIIa - III
Xa
IIa
纤维蛋白原
纤维蛋白
Va因子保护Xa拮抗ATIII的作用
Va因子保护Xa拮抗ATIII的作用
抗凝血酶III只灭活游离状态的凝血因子
超剂量戊糖对ACT的影响
常用抗凝药物预防接触性血栓的能力
❖普通肝素：有较强的抗IIa活性 抑制接触性血栓的能力很强
❖低分子肝素：有较弱的抗IIa活性 抑制接触性血栓的能力较弱
XIa
IXa
VIIIa
Xa
Va
血小板 激活
IIa
纤维蛋白原
纤维蛋白
修订的凝血模式
内源性凝血系统
（接触性血栓途径）
XIIa
外源性凝血系统
（自身血栓途径）
VIIa - III
XIa
IXa
VIIIa
Xa
Va
血小板 激活
IIa
纤维蛋白原
纤维蛋白
抗凝系统
XIIa
抗凝血酶III XIa
IXa
VIIIa
Xa
蛋白C/蛋白S
❖戊糖：磺达肝素钠 只有抗Xa活性
❖水蛭素类：比伐卢丁 只有抗IIa活性
ACT可以反映药物抑制接触性血栓的能力
ACT：白陶土+全血 APTT:白陶土+血浆
内源性凝血系统 （接触性血栓途径）
XIIa
XIa
IXa VIIIa
Va
外源性凝血系统 （自身血栓途径）
VIIa - III
Xa
IIa
纤维蛋白原
纤维蛋白
.
.
.
100 Anti-IIa activity
0
5,000
10,000
15,000
20,000
MW
肝素、低分子肝素、戊糖抗Xa 与 抗IIa 活性
肝素单糖
8 12 16 18 24
分子量
2400 3600 4800 5400 7200
抗-Xa
1.30 2.58 1.60 0.95 1.30
抗-Ⅱa
❖戊糖：无抗IIa活性 抑制接触性血栓的能力极弱
❖水蛭素类：有较强抗IIa活性 抑制接触性血栓的能力很强
OASIS-5和OASIS-6联合分析：PCI患者结果
终点
UFH/依诺肝素
30天的死亡/MI/卒中 (%)
所有 PCI 患者
7.9
术中血栓形成(%)
所有PCI患者
0.2
PCI前应用 UFH
0
Fondaparinux
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Endpoint
Net clinical outcome
UFH/Enox + GP IIb/IIIa
Bivalirudin + GP IIb/IIIa
Rate 11.7%
Rate 11.8%
RR (95% CI) P Value
1.01 (0.90-1.12) <0.001†, 0.93‡
Composite Ischemia