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内环境：肠道菌群怎样影响代谢和身体成分

摘要：肥胖，糖尿病和动脉硬化等血管疾病已成为全球主要的卫生和公共健康问题。惊人的增加和肥胖患病率不仅可能被解释为营养习惯，或减少了能源开支通过减少体力活动。肥胖患病率的增加和它惊人的普及速度很可能不仅仅是因为人的营养习惯也不仅仅是因为人体通过减少体力活动进而达到对能量消耗的减少。除上述原因以外，最新研究着重指出，肠道菌群作为一种内环境因素，通过饮食来增加能量合成，并规范周边环境的新陈代谢，从而增加人的体重。肥胖与肠道菌群组成的巨大变化以及菌群的代谢功能是密切相关的，但是推动这个双向关系的病理和生理过程还没有被完全鉴定出来。本文总结了以下几者之间的关系：肠道菌群的组成、从饮食中对能量的提取、参与调节能源平衡的胃肠激素的合成、丁酸的合成以及脂肪存储的调控。

关键词：肠道微生物、胰岛素抵抗、肥胖、研究、2-型糖尿病。

简介：肥胖和2-型糖尿病的双双流行使医学界对人体在各方面的代谢尤其是胰岛素抵抗的错综复杂的机制产生了浓厚的研究兴趣。迄今为止，许多机械性的研究都主要集中于对各种人体器官和细胞系统关系的生物研究领域。相反，遗传学家更致力于人类的基因组，从而试图找到并解决2-型糖尿病所带来的危险因素。不过，越来越多的学者将他们的注意力指向了第三个罪魁祸首：肠道菌群。这些微生物和它们的细菌基因组（也称微生物组）被越来越多的学者当做是各种疾病的重要的治病因素，包括消化道疾病和诸如发炎性肠道疾病所导致的肥胖。事后看来，这没有什么可惊讶的，因为在自然界中这种共生关系无处不在。这篇文章的主要内容就是要详细说明，肠道菌群是如何导致肥胖症和2-型糖尿病发生的。

人体的肠道菌群：迄今为止，我们对人类肠道菌群的认识一直被技术问题所限制。尽管占很大一部分主导地位的肠道菌群还不能被我们所熟知，以16S核糖体RNA为基因基础的方式的发展仍然促进了细菌的鉴定和分类的进步。

人体肠道内含有大量的微生物，其中菌群占主导地位也占绝大部分。整体而言，微生物组是人类基因组的100多倍。因此，肠道菌群可被视为一个'exteriorised器官的代谢，这种代谢有助于整体代谢，同时也有助于将食物转化为营养和能源。这个至少由十的十四次幂个微生物组成的群体是以厌氧微生物为主的，同时由500到1000个不同的物种组成。菌群分为三类，厚壁菌门（革兰氏阳性），杆菌门（革兰阴性）和放线菌（革兰氏阳性），三者同时主宰着成年人体内的肠道菌群。厚壁菌门是最大的细菌门，并包含超过200个属，包括乳酸菌，支原体，芽孢杆菌和梭菌。杆菌门（约20属含）和放线菌（革兰氏阳性）也属于肠道内的主导菌群，但是后者经常被RNA序列所忽略，只能通过原位杂交（荧光检测）才能测得。

胎儿在子宫是不育的，但在生命的第一年，婴儿的肠道由不育状态发展到几乎和成年人一样的拥有密集且混合的微生物的状态。随着出生后迅速成长，细菌从母体和周边环境植入到婴儿的肠道内。在此之后，接种的微生物迅速变化且主要受饮食的影响。4岁时，宿主肠道内的菌群已完全成熟。微生物的最终组成受宿主基因型、接种过程、宿主生理特征和内环境因子的共同影响。整个遗传如多项研究过程所示，不仅形成了完整的个体同时对核心微生物的组成也有影响。例如，分居的同卵双胞胎的微生物，比无亲缘关系的同类微生物，相似程度要高很多。相反，环境因素似乎不是很重要，因为亲本在微生物群落里与其它个体相比并没有更大或者更显著的相似性，除非这对亲本生长在相同的环境下并且具有相似的饮食习惯。

微生物对婴儿饮食结构的影响还不够明确，许多研究表明，微生物中双歧杆菌的含量相对于母乳喂养较低，但在其他的报告中却没有发现这种差异。成人体内微生物的转

变，很可能是由内界和外界多方面因素共同触发的。转变后，成人体内的微生物，肠道菌群仍然是比较稳定的，直到第七十年左右才开始在中心水平上下有所波动。在生活中，这些微生物的组成可以由抗生素来进行调控。短期单剂量的抗生素治疗可以对肠道菌群产生长达四周的影响，之后又逐渐恢复到起始的组成。总之，每个人都有属于他或者她个人的且特异性强的微生物，且这种微生物在不同个体之间差异是很大的。这种令人印象深刻的差异使试图在特定微生物种群的存在和宿主健康之间建立起联系的科学研究更加复杂化了。

肠道菌群与代谢：多项研究显示，肠道菌群与人类的新陈代谢之间存在着特殊的联系。戈登和他的同事们开创了一项新的研究，研究认为肠道菌群是一种影响脂肪存储和肥胖的新的环境因素。他们发现，年轻的常规饲养的老鼠比无菌鼠要多出42%的总脂肪和47%的性腺脂肪。这个结果很令人惊讶，因为常规饲养的老鼠比无菌小鼠摄入的能量还要低。微生物本身的存在明显增加了宿主生物体的饮食所产生的能量。继此观察，研究人员发现，年轻的无菌小鼠与常规饲养的小鼠相比，体内微生物的定植增加了60%且与胰岛素抵抗的增加有密切联系，尽管摄入的能量相对较低。这些科学家还发现，在较胖小鼠的粪便中定植的微生物相对较瘦的老鼠内定植的微生物更能够使全身的脂肪量有显著的提高。同样，这些研究结果表明，在肥胖的个体中，微生物对膳食中能量的提取有更高的效率。

对无菌和对照组的研究还发现，微生物指导宿主增加肝脏内甘油三酯和葡萄糖的生产。事实上，微生物在肠道中的定植，可能会抑制空腹引起的脂肪因子的表达，从而抑制了脂蛋白脂酶的表达，进而使脂蛋白脂酶的活性增加。LPL活性的增加使脂肪酸和甘油三酯在脂肪细胞内的积累增加。通过对无菌Fiaf（也被称为ANGPTL4的）敲除和野生型小鼠的研究，进一步确定了FIAF生理的重要性。相对于野生型小鼠，无菌Fiafk - nockout肥胖小鼠的情况与它们常规饲养的同类使一样的，这表明FIAF在微生物引起的脂肪增加的过程中起关键性的调控作用。此外，Backhed和同事也阐明在无菌小鼠的肌肉和肝脏中中磷酸腺苷活化蛋白激酶水平也有明显的提高。因此，无菌动物的肥胖受两个互补但独立的机制的抑制，这两个机制导致了脂肪酸储存的减少：（1）FIAF水平的升高（2）AMP蛋白激酶活性的增加。

影响宿主储能的另一个因素是将复杂的膳食碳水化合物转化成单糖和短链脂肪酸的细菌的发酵。这些结肠中的G蛋白偶联受体4（GPR41），是由肠道内分泌细胞产生的。GPR41的活化，加强了YY肽的生产，它是一种肠内分泌的细胞激素，通常会抑制肠道蠕动，增加肠道的运输速度，降低饮食中能量的提取，从而影响周边葡萄糖的利用。

总之，在动物实验中产生的大量证据揭示了肠道微生物的组成与肥胖的关系，然而，这一假设还需要在人人体环境中进行测试。

改变导致肥胖的肠道菌群：现在越来越多的人接受了肠道微生物的组成可能改变体重这一说法。莱欧最近分析了5088个细菌16S rRNA的基因序列，这些序列来自于肥胖型、瘦小型和野生型的小鼠。他们发现，肥胖动物体内菌群中的杆菌门减少了50%，而厚壁门的比例有所增加。ob / ob小鼠也具有更多的产甲烷古菌，这可能会增加细菌发酵的效率。环境基因组分析显示，ob / ob小鼠体内的盲肠微生物能够通过增加膳食中多糖的发酵来生产更多的短链脂肪酸。膳食纤维中能量的提取可能多少有助于小鼠体重的过度增加。在这项研究中，杆菌门和厚壁菌门的变化是在跨种类的基础上被发现的，也就是说，它们与特定物种的生存和灭亡是无关的。然而，当诱导小鼠肥胖时，厚壁门的增加似乎主要是由于Mollicutes类的增加。类似这些动物实验，在肥胖者的粪便中，相对于瘦人而言，杆菌门倾向于减少，厚壁门相对增加。相对于较瘦的人，肥胖者体内受杆菌门控制较多，受厚壁门控制较少，在碳水化合物和脂肪限制的低能饮食状态下，