第九章非甾体抗炎药
非甾体抗炎药
适应症：
用于发热，也可用于缓解轻中度疼痛，如头痛、肌肉痛、关 节痛以及神经痛、痛经、癌性痛和手术后止痛等。本品可用 于对阿司匹林过敏或不能耐受的患者。本品对各种剧痛及内 脏平滑肌绞痛无效。（WHO儿童高热首选-不诱发溃疡、瑞 士综合征）
不良反应：
1、常规剂量下，乙酰氨基酚的不良反应很少，偶尔可引起 恶心、呕吐、出汗、腹痛、皮肤苍白等，少数病例可发生过 敏性皮炎（皮疹、皮肤瘙痒等）、粒细胞缺乏、血小板减少、 贫血、肝功能损害等，很少引起胃肠道出血。
• 体内的水杨酸，25%在肝内氧化代谢，约25%以原形由肾脏排泄，其 余的和葡萄糖醛酸结合后随尿排出。
• 本品酸性，在碱性尿液排泄85%，在酸性5%。（酸酸碱碱促吸收， 酸碱碱酸促排泄）
• 口服1g/次以下剂量，按一级动力学消除，T1/2=2-3h； • 口服1g/次以上剂量，按零级消除，T1/2=15-30h；增加剂量易中毒。
2、过量中毒造成肝坏死，使用甲硫氨酸或乙酰半胱氨酸预 防肝损伤
吲哚美辛
• 最强的COX抑制剂之一，适用于解热、缓解炎性疼痛作用明显，故可 用于急、慢性风湿性关节炎、痛风性关节炎及癌性疼痛（西药类癌痛 药）；也可用于滑囊炎、腱鞘炎及关节囊炎等；能抗血小板聚集，故 可防止血栓形成，但疗效不如乙酰水杨酸；用于胆绞痛、输尿管结石 引起的绞痛有效；对偏头痛也有一定疗效，也可用于月经痛，也可用 于其他不易控制的发热。
按作用机制
1. COX-2高度选择性：塞来昔布、罗非昔布 等
2. COX-2一定的选择性：尼美舒利、双氯芬 酸、依托度酸、美洛昔康等
3. 非选择性：吲哚美辛、对乙酰氨基酚、布 洛芬等。
按“代”数分类
• 一代：阿司匹林、吲哚美辛 • 二代：布洛芬、尼美舒利 • 三代：塞来昔布 • 很少用--略
非甾体抗炎药
解热镇痛药及非甾体抗炎药（一）提要解热镇痛药能使发烧病人的体温降至正常，常兼有镇痛和抗炎作用；非甾体抗炎药多具有解热镇痛抗炎作用，而无甾类药物的副作用。
解热镇痛药和非甾体抗炎药通过抑制前列腺素的生物合成而起到解热、镇痛抗炎的作用。
解热镇痛药按化学结构分为水杨酸类、乙酰苯胺类、吡唑酮类，非甾体抗炎药（NSAID）按化学结构可分为吲哚乙酸类、3，5-吡唑烷二酮类、邻氨基苯甲酸类、芳基烷酸类和苯并噻嗪类。
本章重点介绍解热镇痛药及非甾体抗炎药分类、发展及典型药物的结构、名称、理化性质。
解热镇痛药和非甾体抗炎药大都具有解热、镇痛、抗炎作用，这些药物通常都可用于治疗风湿性及类风湿性关节炎。
这类药物的解热、镇痛、抗炎机制都与抑制前列腺素（Prostaglandine，PG）在体内的生物合成有关。
研究表明前列腺素是一类致热物质，其中前列腺素E2（PGE2）的致热作用最强。
前列腺素虽然本身致痛作用较弱，但能增强其它致痛物质如缓激肽、5-羟色胺、组胺等的致痛作用，加重疼痛。
此外，前列腺素也是一类炎症介质。
前列腺素是由花生四烯酸（AA）经环氧酶（COX）的作用合成的，花生四烯酸（AA）的另一条代谢途径是经5-脂氧酶（LO）的催化生成白三烯类（LTs），此类化合物可增加血管的通透性，导致水肿。
解热镇痛药和非甾体抗炎药是通过抑制花生四烯酸环氧酶、阻断前列腺素的生物合成或抑制5-脂氧酶（LO）而达到消炎、解热、镇痛作用。
目前此类药物新的发展趋势是设计对这两种酶同时抑制的双重抑制剂。
非甾体抗炎药（NSAID）近年来研究发现有抗肿瘤作用。
第一节解热镇痛药解热镇痛药是作用于下丘脑的体温调节中枢，使发热的体温降至正常。
但对正常人的体温没有影响。
这类药物中多数药物在体外均有抑制前列腺素环氧酶的作用，且解热镇痛作用一般与抑制环氧酶的活性相平行。
解热镇痛药的镇痛作用与吗啡类镇痛药不同，作用部位主要是在外周，因此不能代替吗啡类镇痛药使用。
非甾体抗炎药
非甾体抗炎药非甾体抗炎药（NSAIDs）是一类常见的药物，广泛用于治疗炎症性疾病和缓解疼痛。
它们被广泛地用于缓解关节炎、退化性关节病、骨折、肌肉疼痛、牙痛和月经痛等症状。
本文将介绍非甾体抗炎药的作用机制、主要类型、药物相互作用和副作用。
非甾体抗炎药通过抑制环氧合酶的活性来减少炎症反应。
环氧合酶是一种酶，参与合成炎症介质的前列腺素。
非甾体抗炎药有两种类型：COX-1和COX-2抑制剂。
COX-1抑制剂是最早被发现的一类非甾体抗炎药，它们能够抑制COX-1酶，从而抑制前列腺素的产生，从而减轻炎症反应。
COX-2抑制剂是相对较新的一类非甾体抗炎药，它们能够选择性地抑制COX-2酶，从而减少关节炎等疾病引起的炎症反应，同时减少对消化道的副作用。
常见的非甾体抗炎药包括布洛芬（ibuprofen）、阿司匹林（aspirin）、萘普生（naproxen）、美洛昔康（meloxicam）等。
这些药物常见于各种非处方药和处方药中。
非甾体抗炎药有不同的剂型，包括片剂、胶囊和喷雾剂等，以满足不同患者的需要。
虽然非甾体抗炎药是常见的药物，但在使用时仍需谨慎。
首先，不同的非甾体抗炎药对不同的人可能有不同的作用效果，因此，根据患者的具体情况，需要选择合适的药物。
其次，非甾体抗炎药还会与其他药物发生相互作用。
例如，与抗凝药物（如华法林）联用时，可能增加出血的风险。
此外，还可能与某些抗高血压药物、抗抑郁药物等发生相互作用。
与所有药物一样，非甾体抗炎药也可能具有一些副作用。
其中最常见的副作用是胃肠道反应，包括胃溃疡、胃炎和消化不良等。
从胃肠道的角度来看，COX-1抑制剂的风险较高。
此外，非甾体抗炎药还可能引起肾脏问题，如肾功能不全和蛋白尿等。
其他少见和严重的副作用包括心血管事件（如心绞痛和中风）、肝脏损伤和过敏反应等。
对于使用非甾体抗炎药的患者，需要注意以下几个方面。
首先，应遵循医生的建议，按照正确的剂量和频率使用药物。
其次，不要长时间或过量使用非甾体抗炎药，以免增加出现副作用的风险。
非甾体抗炎药
非甾抗炎药的作用靶点
COX-1和COX-2是结构不同蛋白质，两者的区别在于：
COX-1是原生型的酶，是一个组成酶，主要位于内质网附 近，其功能是促进生理性PGs的合成，调节正常组织细胞 的生理活动，如对消化道粘膜起保护作用，改变血管张力 等。 COX-2为其同工酶，是诱导型的酶，简称诱导酶。COX-2 存在于内质网膜和核周围，作为酶的诱导形式，当细胞受 炎症等刺激时，在炎症细胞中高度表达，使炎症组织中前 列腺素含量增加。COX-2在炎症部位可促使PGE2,PGI2和 PGE1含量增加，产生红肿、水肿、痛觉和发热，故COX2在炎症过程中起重要作用。
解热镇痛药
解热镇痛药有水杨酸类，如阿司匹林(水杨酸)； 乙酰苯胺类，如对乙酰氨基酚；吡唑酮类，如安 乃近。
其中，仅乙酰苯胺类药物只有解热镇痛作用，而无抗炎 作用。
苯胺具有一定的解热镇痛作用，但毒性太大不能 药用。1886年将苯胺乙酰化，得到乙酰苯胺，称 为退热冰，曾用于临床。由于它在体内容易水解 生成苯胺，故毒性仍很大，已被淘汰。 后来在研究苯胺和乙酰苯胺在体内代谢过程时，
非甾抗炎药的作用靶点
总结：非甾抗炎药的作用机理和靶点。
从作用机理上分析，非甾抗炎药的作用靶点与甾体抗炎药 不同，后者的作用是阻断花生四烯酸的生成，而前者的作 用是阻断花生四烯酸继续代谢的过程。
环氧合酶与脂氧化酶催化的代谢产物间存在着一定 平衡制约关系，单纯抑制其中一条代谢途径将引起 花生四烯酸进入其他代谢途径，从而造成炎症的进 一步发展。 经典的非甾抗炎药和目前的抗炎药：
解热镇痛药
发现两者均被氧化生成毒性较低的对氨基酚。将 对氨基酚的羟基醚化，得到非那西丁，它的解热 镇痛作用增强，曾广泛用于临床，由于对肾的毒 性极大，目前已停用。 1948年Brodie发现非那西丁的代谢产物对乙酰氨 基酚（扑热息痛）毒性及副作用都较低，临床上 用于镇痛和退烧。 对乙酰氨基酚有较强的解热镇痛作用，但无抗炎 作用及抗风湿作用，这可能是由于不同组织中的 环氧合酶对药物的敏感性不同的结果。
非甾体抗炎药的分类与及应用
• 根据化学结构分为：水杨酸类、多氨基酚类、乙酸类、烯醇酸类、吡唑酮类、昔布类
药物类别
药物名称
水杨酸类
阿司匹林、二氟尼柳
对氨基酚类
对乙酰氨基酚
乙酸类
吲哚美辛、舒林酸、依托度酸、托美丁、酮咯酸、双氯芬酸
烯醇酸类（苯并噻嗪类） 吡罗昔康、美洛昔康、氯诺昔康、萘丁美酮
吡唑酮类
氨基比林、安乃近、保泰松
丙酸类
双氯芬酸钠滴眼液
0.4ml：0.4mg 37.6元 沈阳兴齐眼药股份有限公司
临床常见非甾体抗炎药代表药物特点及应用
• 选择性抑制COX-2的非甾体抗炎药 • 代表药：塞来昔布、帕瑞昔布 塞来昔布 适应症：1）缓解骨关节炎（OA）的症状和体征； 2）缓解成人类风湿关节炎（RA）的症状和体征
8mg/支 13.0 浙江震元制药
注意适应症：急性中度手术后疼痛以及急性腰、坐骨神经相关的疼痛
临床常见非甾体抗炎药代表药物特点及应用
• 其他有机酸类 • 代表药：吲哚美辛、双氯芬酸 吲哚美辛 药理作用：
抑制作用比阿司匹林强，具有显著的抗炎抗风湿和解热镇痛作用。 不良反应多且严重，不用于常规的解热镇痛，仅用于其他药物疗效不显著的病例； 缓解关节疼痛、肿胀，缩短晨僵时程等作用是阿司匹林的20倍 对强直性关节炎、骨性关节炎和急性痛风性关节炎也有效。 正式获准用于新生儿动脉导管未闭的治疗
对乙酰氨基酚无抗炎作用其他试用亍全身性肥大细胞增多症家族性腺瘤性息肉病先天性醛固酮增多症和肿瘤的化学预防丌良反应共性系统表现胃肠道恶心食欲减退腹痛腹泻溃疡出血穿孔肾脏水钠潴留在心肝肾病患者可致肾功能减退抗高血压的治疗效果降低利尿药的药效降低尿酸排泄减少尤中枢神经系统头痛眩晕抑郁癫痫収作阈值降低过度换气水杨酸类血小板抑制血小板激活增加出血危险子宫延长妊娠抑制分娩血管舒张性鼻炎血管神经性水肿哮喘荨麻疹脸面収红低血压休克
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【正确答案】：二、苯胺类：对乙酰氨基酚三、吡唑酮类：安替比林、氨基比林、安乃近8、下面哪个药物仅具有解热、镇痛作用，不具有消炎、抗风湿作用A.芬布芬B.阿司匹林C.对乙酰氨基酚D.萘普生E.吡罗昔康【正确答案】：C本品为解热镇痛药，其解热镇痛作用略低于阿司匹林。
无抗炎作用，对血小板及尿酸排泄无影响，对风湿痛及痛风病人除减轻症状外，无实质性治疗作用。
9、下列药物中哪个具有解热消炎镇痛作用A.依他尼酸B.对氨基水杨酸C.抗坏血酸D.克拉维酸E.双氯芬酸钠【正确答案】：E双氯芬酸钠的抗炎、镇痛和解热作用很强。
其镇痛活性为吗}哚美辛的6倍，阿司匹林的40倍。
解热作用为吲噪美辛的2倍，阿司匹林的35倍。
双氯芬酸钠的抗炎、镇痛和解热作用很强对氨基水杨酸主要用于抗结核，我们教材没有提其他的作用，有资料显示其能解热，但无镇痛作用。
区别于复方乙酰水杨酸片：为一复方解热镇痛药。
依他尼酸:利尿药. 利尿作用及机制、电解质丢失情况、作用特点等均与呋塞米类似。
口服后吸收迅速，30分钟内出现作用，约2小时达最高峰，持续6～8小时;静注后5～10分钟开始利尿，1～2小时达高峰，持续约2小时。
水肿病人服药后第一天尿量可达4L以上，因此必须小心应用，随时调整剂量，以免引起低盐综合征、低氯血症和低钾血症性碱血症。
临床用于充血性心力衰竭、急性肺水肿、肾性水肿、肝硬化腹水、肝癌腹水、血吸虫病腹水、脑水肿及其他水肿。
10、哪个不是非甾体抗炎药的结构类型A.选择性COX-2抑制剂B.吡唑酮类C.芳基烷酸类D.芬那酸类E.1.2-苯并噻嗪类【正确答案】：B非甾体抗炎药按其结构类型可分为：3，5-吡唑烷二酮类药物、芬那酸类药物、芳基烷酸类药物、1，2-苯并噻嗪类药物以及近年发展的选择性COX-2抑制剂。
非甾体抗炎药可分为芳基乙酸类、芳基丙酸类、1，2-苯并噻嗪类及选择性COX-2抑制剂等。
解热镇痛药按化学结构分为：水杨酸类（阿司匹林、赖氨匹林、贝诺酯）、乙酰苯胺类（对乙酰氨基酚）、吡唑酮类（安乃近）。
第九章 解热镇痛消炎药
第九章 解热镇痛抗炎药
第一节 概 述
痛， 而且大多数还有抗感染、抗风湿作用的 药物。它们在化学结构上虽属不同类别， 但都可抑制体内前列腺素的生物合成， 目前认为这是它们共同作用的基础。 由于这类药物化学结构及作用机制与甾 体激素不同，故又称为非甾体抗炎药。
一、药物作用
【作用及用途】 1、解热镇痛及抗风湿——首选药 2、影响血栓形成 【不良反应】 1、胃肠道反应 2、凝血障碍 3、过敏反应 4、水杨酸反应 5、瑞夷综合征
苯胺类 对乙酰氨基酚
吡唑酮类 1、保泰松 2、羟基保泰松
其他抗炎有机酸类 1、吲哚美辛 2、吡罗昔康 3、布洛芬 4、萘普生 5、甲芬那酸、氯芬那酸、双氯芬酸
抗炎抗风湿作用 （1）本类药物除苯胺类外都具有抗炎、抗风 湿作用，能显著减轻炎症的红、肿、热、痛等 症状。 （2）目前认为，PG是参与炎症反应的重要活 性物质，它不仅能扩张血管，增加血管通透性， 引起局部充血、水肿和疼痛，还能协同增加其 他致痛致炎物质的作用。解热镇痛抗炎药能抑 制PG合成，而发挥抗炎、抗风湿作用，能有效 地缓解炎症引起的临床症状。但无病因治疗作
解热作用 （1）本类药能降低发热者的体温，而对体温 正常者几无影响。这和氯丙嗪对体温的影响不 同。 （2）发热是由于各种外热原刺激中性粒细胞， 产生与释放内热原，作用于下丘脑体温调节中 枢，使中枢合成与释放PG增多，将调定点提 高至37℃以上，此时产热增加，散热减少，因 此体温升高。解热镇痛药可抑制环氧酶（COX， PG合成酶），减少PG的合成，使体温调节点 恢复到正常水平，通过散热增加而降低发热者 体温。
（2）在组织损伤或发炎时，局部产生与释放 某些致痛化学物质（也是致炎物质）如缓激肽 等，同时产生与释放PG。缓激肽作用于痛觉 感受器引起疼痛；PG则可使痛觉感受其对缓 激肽等致痛物质的敏感性提高。因此，在炎症 过程中，PG的释放对炎症疼痛起到了放大作 用，而PG本身也有致痛作用。本类药物镇痛 作用部位主要在外周，通过抑制COX，减少外 周PG的合成，产生镇痛作用。
非甾体抗炎药
第十章
非甾体抗炎药及抗痛风药
第一节 概述
一、病变原因： 1.发热：当人体受到病原体及病毒的侵袭，刺激中 性细胞产生与释放内热源，它进入体温调节中枢后， 引起前列腺素的合成与释放增加，前列腺素作用于 体温调节中枢，使体温定点升高，引起发热。 解热药：通过抑制体温调节中枢部位的环氧酶， 使前列腺素合成减少。
O
9 8 2 12 15 20 1
O OH O HO
OH
HO O HO
OH
HO
HO
HO
HO
PGE1
O O O
PGE2
OH O OH
PGF2α
OH
O
HO
HO
HO
PGA
PGB
PGC
PGD
PGE
PGFα
PGFβ
三、环氧化酶的亚型
解热镇痛药主要的共同作用机制是抑制 花生四烯酸代谢过程的环氧化酶，减少前列 腺素的合成。 环氧化酶有COX-1和COX-2两种亚型。
COX-1与COX-2
COX-1功能是合成前列腺素来维持机体的正常功能 – 保持胃粘膜的完整性和稳定性
COX-2是一个诱导酶
–在正常生理状态下，COX-2的水平很低或
无；
–但在炎症细胞中，受炎症因子的诱导，
COX-2可大量产生 表达水平可升高10-80倍，引起炎症部位 的PGE2、PGI2和PGE1的含量增加，促进 了炎症反应和组织损伤。
3
O
非甾体抗炎药(NSAIDs)
NSAIDs可能与其他药物发生相互作用，使用时应告知医生其他用 药情况。
NSAIDs与其他药物的相互作用
1 2
与抗凝药相互作用
NSAIDs可能增强抗凝药的作用，导致出血风险 增加。
与利尿药相互作用
NSAIDs可能减弱利尿药的效果，影响血压控制。
3
与降压药相互作用
NSAIDs可能增强降压药的作用，导致血压过低。
NSAIDs等，适用于多种疼痛和炎症性疾病的治疗。
02
1. 非选择性COX抑制剂
这类药物同时抑制COX-1和COX-2，具有抗炎、镇痛和解热作用。常
见的非选择性COX抑制剂包括阿司匹林、吲哚美辛等。
03
2. 选择性COX-2抑制剂
这类药物主要抑制COX-2，减少前列腺素的合成，减轻炎症和疼痛。选
择性COX-2抑制剂包括塞来昔布、依托考昔等。
NSAIDs通过抑制前列腺素等炎症介 质的合成，达到镇痛效果。与传统的 麻醉性镇痛药相比，NSAIDs具有更 好的安全性和耐受性。
抗炎治疗
非甾体抗炎药具有抗炎作用，可以用于治疗各种炎症性疾病，如哮喘、慢性阻塞性肺病、溃 疡性结肠炎等。
NSAIDs通过抑制炎症反应过程中的酶和细胞因子，减轻炎症症状，改善病情。在抗炎治疗 中，NSAIDs通常与其他药物联合使用，以提高治疗效果。
非甾体抗炎药(NSAIDs)
• 引言 • NSAIDs的药理作用 • NSAIDs的临床应用 • NSAIDs的不良反应和风险 • NSAIDs的选用和注意事项 • NSAIDs的研究进展和未来展望
01
引言
什么是非甾体抗炎药(NSAIDs)？
总结词
非甾体抗炎药(NSAIDs)是一类具有抗炎、镇痛和退热作用的非类固醇药物，常用 于缓解轻至中度疼痛、治疗关节炎等炎症性疾病。
非甾体抗炎药
本品的镇痛、消炎和解热作用与乙酰水杨酸、吲哚美辛和萘普生相似，口服吸收迅速而完全，优点为半衰期长，t1/2为35-45小时。尚有促尿酸排泄作用。主要经肝脏代谢，代谢产物为吡啶环上的羟基化合物，无抗炎活性，以葡萄糖醛酸结合物形式自尿排泄。
本品呈弱酸性，可溶于氢氧化碱或碳酸钠溶液中，可与赖氨酸成盐。本品性质稳定。有一对对映异构体，，临床用其消旋体。
本品口服后迅速吸收，1-2小时后血药浓度达峰值。血浆t1/2为2小时。排泄迅速，吸收量的90%以上主要以羟基化合物和羧基化合物形式从尿中排泄。
本品适用于治疗风湿性关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、强直性脊椎炎。对急性痛风有一定的疗效。还可用于缓解术后轻、中度疼痛、软组织损伤、腰背痛、痛经等。
（四）芳基烷酸类
苯丙酸类：是在乙酸类的基础上发展起来的。将乙酸变为丙酸，不但消炎镇痛作用增强，且毒性下降。60年代末期，布洛芬(异丁苯丙酸, brufen,ibuprofen)上市，使非甾类抗炎药的发展又有了一个突破性的进展。长期的临床使用证明：它的毒副作用很少，比乙酰水杨酸和对乙酰氨基酚还小，它的抗炎作用虽略逊于后起之秀，但它具有很好的解热、镇痛作用。加上专利期已过，生产工艺又有新的改变，价格低廉，慢慢地已成为最有潜在竞争力的解热镇痛药。萘普生(naproxen)作用很强，副作用很少，1993年它的专利到期。现和布洛芬一样为非处方解热抗炎镇痛药，临床用其S(+)异构体。酮洛芬(酮基布洛芬，ketoprofen)作用优于布洛芬,且毒性更小。氟比洛芬（苯氟布洛芬，flurbiprofen）1976年研制成功，已载入B.P，经临床观察，未见明显的毒副作用，其作用与酮基布洛芬相似，市场上已有片剂、控释片、与可待因的复方和儿童用栓剂。非诺洛芬钙（苯氧布洛芬钙，fenoprofen calcium）对类风湿，风湿性关节炎有效率近90%，对发热、术后疼痛、牙痛等总有效率97.8%。
药物化学——非甾体抗炎药
⾮甾体抗炎药（Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs， NSAIDS）是⼀类具有抗炎作⽤和解热、镇痛作⽤药物。
临床上⽤于治疗胶原组织疾病，例如风湿、类风湿性关节炎，⾻关节炎等。
此类药物的化学结构与⽪质激素类抗炎药物不同，因此被称为⾮甾体抗炎药。
抗炎作⽤机制与其在体内抑制前列腺素（Prostaglandines， PGs）的⽣物合成有关。
已经证明前列腺素是⼀类致热物质，其中前列腺素E2（PGE2）致热作⽤。
前列腺素本⾝致痛作⽤较弱，但能增强其他致痛物质例如缓激肽、5-羟⾊胺等的致痛作⽤，使疼痛加重。
另外，前列腺素也是⼀类炎症介质。
⾮甾体抗炎药通过抑制环氧合酶（Cyclo-oxygenase，COX）阻断前列腺素的⽣物合成发挥消炎、解热镇痛作⽤。
近年来发现环氧合酶有COX1和COX2两种亚型，COX2是导致炎症反应的酶，因此寻找⾼选择性的COX2抑制剂可得到更安全的药物。
⾮甾体抗炎药按化学结构类型分为：⽔杨酸类、⼄酰苯胺类、吡唑酮类、3，5-吡唑烷⼆酮类、芳基烷酸类、邻氨基苯甲酸类、1，2-苯并噻嗪类等。
非甾体抗炎药和糖皮质激素课件
THANKS
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消化系统副作用
长期使用糖皮质激素可能会导致 胃溃疡、消化道出血和胰腺炎等
消化系统副作用。
眼压升高
长期使用糖皮质激素可能会引起眼 压升高，导致青光眼和视神经损伤 。
情绪波动和失眠
长期使用糖皮质激素可能会引起情 绪波动、易怒、焦虑和失眠等症状 。
07
非甾体抗炎药与糖皮质激素的比 较与选择
适应症比较
01 02
时。
肾衰竭
非甾体抗炎药引起的肾损伤有 时可能导致肾衰竭。
水潴留
非甾体抗炎药可能会引起水潴 留，导致水肿和高血压。
尿酸升高
非甾体抗炎药可能会干扰尿酸 的正常排泄，导致高尿酸血症
。
其他副作用
过敏反应
部分患者对非甾体抗炎药可能出现过敏反应 ，如皮疹、荨麻疹、瘙痒等。
肝脏损害
长期大量使用非甾体抗炎药可能对肝脏造成 损害。
药理作用与机制
01
02
03
抗炎作用
糖皮质激素能够抑制炎症 细胞的活化和炎症介质的 释放，从而减轻炎症反应 。
免疫抑制作用
糖皮质激素能够抑制免疫 细胞的增殖和功能，降低 机体的免疫应答反应。
抗毒素作用
糖皮质激素能够稳定溶酶 体膜，减少内源性致热因 子的释放，从而减轻内毒 素血症。
素 课件
目 录
• 非甾体抗炎药简介 • 非甾体抗炎药的药代动力学 • 非甾体抗炎药的副作用与注意事项 • 糖皮质激素简介 • 糖皮质激素的药代动力学 • 糖皮质激素的副作用与注意事项 • 非甾体抗炎药与糖皮质激素的比较与选择
01
非甾体抗炎药简介
定义与分类
定义
非甾体抗炎药（NSAIDs）是一类非类固醇激素类的抗炎药物，主要通过抑制 环氧化酶（COX）和前列腺素（PG）的合成发挥抗炎、镇痛和退热作用。
非甾体抗炎药
非甾体抗炎药
理化性质
1.酸性
3,5-吡唑烷二酮类药物的抗炎作用与化合物 的酸性有密切关系。3，5位的二羰基增强4-位 的氢原子酸性，这归因于存在如下共振式：
H R O N H O NH R O N H O NH + H O N H H R O NH + H
47
非甾体抗炎药
2.鉴别反应
oxyphenbutazone与冰醋酸及盐酸共热，水解生成4羟基氢化偶氮苯，随即转位重排，生成2,4-二氨基联苯 酚和对-羟基邻氨基苯胺。均与亚硝酸钠试液作用生成黄 色重氮盐，再与β-萘酚偶合生成橙色沉淀。
COOH
构效关系
N H
1、苯环与邻氨基苯甲酸的非共平面结构更适合与 受体结合；
结构和命名
1
COOH
2 N 1
H
2
3
2-[（2,3-二甲基苯基）氨基]-苯甲酸
2-[(2,3-dimethylphenyl)amino]benzoic acid
54
非甾体抗炎药
理化性质
1、其氯仿溶液在紫外灯下呈强烈的绿色荧 光；
2、其硫酸溶液与重铬酸钾反应显深蓝色， 随即变为棕绿色。
55
非甾体抗炎药
41
phospholipids
PLA2
甾体抗炎药
Arachidonic Acid
5-LO COX
LTs
PGs
非甾体抗炎药
非甾体抗炎药
非甾体抗炎药的分类
1
2 3 4 5 6
吡唑酮类：羟布宗
邻氨基苯甲酸类：甲芬那酸 吲哚乙酸类：吲哚美辛 芳基丙酸类：布洛芬、萘普生 苯乙酸类：双氯芬酸钠
1，2-苯并噻嗪类：吡罗昔康
23
非甾体抗炎药综述
一．简介非甾体抗炎药( no n- steroidal ant i- inf lammatory dr ug s, NSAIDs) 是指具有解热、镇痛和消炎作用而非类固醇结构的药物。
临床应用极为广泛, 是仅次于抗感染药的第二大类药物1。
非甾体抗炎药是急、慢性风湿性疾病的非类固醇一线治疗药物, 具有抗炎、止痛和解热等作用, 主要用于炎症免疫性疾病的对症治疗, 能有效缓解肌肉、关节及炎症免疫性疾病的局部疼痛、肿胀等, 广泛用于腰背痛、牙痛、痛经、急性痛风、外伤或手术后疼痛、癌痛等的治疗, 且无成瘾性和依赖性的特点。
据不完全统计, 全世界大约有1亿多人在服用NSA ID s, 其中有一半以上是老年患者。
每天约有3 0 0 0 万关节炎患者服用NSAIDs，在我国最保守估计每年至少有500 万OA患者和4 2 0 万R A 患者在服用N S A I D s 。
在中国由于各种原因引起的急慢性疼痛的患者约占门诊总人数的1/ 5~ 1/ 4, 因此, 可以说N SA ID s 是临床医师特别是骨科大夫应用较多的药物之一2。
随着此类药物的研究进展, 其临床使用围在不断扩展。
二．发展简史以阿司匹林为代表的N S A I D s ，具有神奇的、源远流长的历史。
追溯到公元前约460 年至377 年希波克拉底曾经使用柳树皮来治疗骨骼肌肉疼痛；1 7 6 3 年的英国传教士爱德蒙特·斯通（E d m a n dS t o n e ）第一次比较科学的描述将柳树叶煎液作为一种抗炎药；1828 年德国慕尼黑药学教授约翰·布赫勒（Johann Buchner）提取出柳树皮中的有效成分水苷，次年汉立·里劳西（Henri Leroux）获得其结晶；水酸则是意大利化学家雷非·皮立亚（Raffaele Piria）首次从水苷中获得，1859年德国化学家赫尔曼·柯比（Hermann Kolbe）完成了鉴定及合成其化学结构的工作，1 8 7 4 年水酸开始生产；鉴于水酸的胃肠道刺激性和不适的口感，1 8 9 7 年德国拜耳公司的化学家霍夫曼（H o f f m a n n ）成功合成了乙酰水酸；随后拜耳公司的首席药理学家海里希·狄里舍（H e i n r i c hDresser）通过自身实验和随后的动物实验证明乙酰水酸具有良好的抗炎和镇痛作用，并于1899 年注册了商品名为阿司匹林（Aspirin）。
非甾体抗炎药
第六章解热镇痛药和非甾体抗炎药之答禄夫天创作1、前列腺素（prostaglandin，PG）：一类具有五元脂环带二个侧链（上链7个碳原子，下链为8个碳原子）的20碳的酸，是内源性的活性物质，具有多种生理功能。
2、解热镇痛药（antipyretic analgesics）：临床上主要用于降低发热和镇痛的一些药物，其中除苯胺类外，大都也具有抗炎作用。
其作用机制被认为是抑制前列腺素的生物合成，故也属于非甾类抗炎药。
3、非甾类抗炎药（nonsteroidal anti-inflammatory drug，NSAID）：抑制环氧合酶的活性，减少体内从花生四烯酸合成前列腺素和血栓素前体的一大类具有分歧化学结构的药物。
这些药物都具有解热、镇痛和抗炎的作用。
其抗炎作用的机制与甾类抗炎药如可的松分歧。
广义的非甾类抗炎药也包含解热镇痛药、抗痛风药。
4、COX-2抑制剂（COX-2 inhibitors）：环氧酶存在两种异构体，基础性的COX-1和诱导性的COX-2。
COX-1和COX-2是一种结合在细胞膜上的血红糖蛋白。
它们都能将花生四烯酸氧化成PGG2，并转化为PGH2，但在其它方面二者有较多区别。
COX-1和COX-2属于分歧的基因表达。
COX-1在正常静态条件下就存在与胃肠道、肾脏和血栓烷A2合成的促进，有呵护胃肠道粘膜、调节肾脏血流和促进血小板聚集等内环境稳定作用。
COX-2在正常组织细胞内的活性极低，只有受到外来刺激时，才在某些细胞因子、有丝分裂物质和内毒素等的诱导下，在巨嗜细胞、滑膜细胞、内皮细胞和其它某些细胞中大量发生。
COX-2通过对PG合成的促进作用，介导疼痛、炎症和发热等反应。
COX-2抑制剂可选择性抑制COX-2，不抑制COX-1，可防止非甾类抗炎药的肠道刺激。
一、单项选择题：1)下列药物中那个药物不溶于NaHCO3溶液中（）A. 布洛芬B. 阿司匹林C. 双氯酚酸D. 萘普生E. 萘普酮2)下列环氧酶抑制剂，哪个对胃肠道的副作用较小（）A. 布洛芬B. 双氯酚酸C. 塞利西布D. 萘普生E. 酮洛芬3)下列非甾体抗炎药物中，那个药物的代谢物用做抗炎药物（）A. 布洛芬B. 双氯酚酸C. 塞利西布D. 萘普生E. 保泰松4)下列非甾体抗炎药物中那个在体外无活性（）A. 萘普酮B. 双氯酚酸C. 塞利西布D. 萘普生E. 阿司匹林5)临床上使用的布洛芬为何种异构体（）A. 左旋体B. 右旋体C. 内消旋体D. 外消旋体E. 30%的左旋体和70%右旋体混合物。
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第九章非甾体抗炎药第一节概论一、炎症及NSAID S非甾体抗炎药（NSAID S）是一类临床广泛应用的药物，也是全球用量最大的一类药物，能有效地治疗一些自身免疫性疾病，如风湿性和类风湿性关节炎、骨关节炎、红斑狼疮及强直性脊椎炎等。
对感染性炎症也有一定的疗效。
与甾体抗炎药相比，NSAID S具有安全性好、毒副反应较小等优点。
大多数NSAID S不仅具有抗炎作用，而且兼有解热镇痛之功效，而通常所称的解热镇痛药也有一定的抗炎作用，因此将其包含在NSAID范围之内。
治疗急性痛风药与NSAIDS密切相关，故本章对抗痛风药也一并加以介绍。
对于一个药物而言，抗炎、解热、镇痛这三方面的作用并非完全平行。
如乙酰水杨酸、荼普生、希洛芬等均具有抗炎、解热、镇痛这三个方面的作用，但每种药物对这三个方面的作用强度是不同的；保泰松、羟布宗仅有抗炎、解热作用镇痛作用微弱；吡罗西康具有抗炎镇痛作用,而无解热作用;乙酰苯胺类如乙酰氨基酚仅有解热、镇痛作用，无抗炎作用。
炎症是对任何刺激的正常和重要反应。
是一种很重要的自身防御机制，有害刺激物可威胁患者并可能对患者造成局部刺激。
如发热、红肿和疼痛，炎症的顺序可简要归纳如下：（1）初期损伤可引起释放炎症介质（2）扩张血管（3）增加血管通透性和渗出液（4）白细胞渗出、白细胞趋化性和吞噬作用（5）结缔组织细胞的增生炎症和关节炎患者的病因近年来引起人们的广泛关注，到目前为止，现有的药物只能对症治疗，可以减轻症状，尚不能治愈。
解热镇痛药物作用于外周神经，可使发热病人体温下降至正常，而不影响正常人的体温。
该类药物对头疼、牙疼、神经疼和关节疼等镇痛效果较好，而对外伤性及内脏平滑肌痉挛引起的绞痛无效。
盐酸哌替定（杜冷丁）全麻中枢镇静催眠药、抗癫痫药。
外周非甾体抗炎药神经精神神经疾病治疗药神经局麻药镇痛药大多数的NSAID S是弱酸，其PKa值在3~4.5之间，少数较高如吡罗昔康为6.3，其弱酸性明显影响吸收、分布和贮存。
一般来说，非离子型化合物的脂溶性较大，易于与生物膜脂双层结合而插入膜内，大多数NSAID S在一般的细胞内、外液（接近中性）药物分子呈解离型为多，但在胃、肾、髓质、炎症区或缺血区内，多呈非离子型，因这些部位酸度大，它们优先定位于这些酸性组织器官内，在这些部位的细胞膜上结合的药物的浓度明显高于血浆内游离的药物浓度，弱酸性的NSAZD S在胃的酸性条件下，易于穿透细胞膜，很快被吸收，吸收后很快产生药效，对慢性疾患数周内即可充分发挥药效。
2. 副作用(三方面)NSAID S对消化道有损伤，这是由于PG S对粘膜细胞具有保护作用。
而NSAID S抑制了PG S的合成，可引起了溃疡出血；另一方面，它对毛细管的损伤可使血流减少和胃酸、蛋白酶的分泌改变，导致血管收缩、局部缺血从而引起粘膜损伤和坏死，此外，NSAID S 还存在着局部刺激作用。
3. 分类酸性类：作用部位在末梢，具有解热、镇痛和抗风湿作用，适应范围广泛。
其作用机制主要是通过抑制环氧合酶（COX ）来抑制PG 的生物合成。
非酸性类：几乎没有抗风湿作用，主要用于镇痛，适应范围窄，但安全性高，其作用部位不仅是末梢，同时还作用于中枢。
此类药物一般不抑制PG 的生物合成，许多药物的作用机制目前尚未被完全阐明.由于这类药物在化学结构上与甾体内的肾上腺皮质激素不同，故标为非甾体抗炎药。
第二节 非甾体抗炎药的作用机理一、花生四稀酸的代谢途径与炎症 1、 前列腺素（PG S ）PG S 是一种炎症介质（致炎介质），在体内几乎普遍存在于各组织中，生物活性广泛而复杂，它能扩张血管，增加血管通透性，并能增强其他炎症介质的致炎作用，促进炎症发展。
研究炎症介质的化学结构及其生物活性，寻找并合成这类介质的拮抗剂和介质生源合成的抑制剂是寻找NSAID S 的重要途径。
NSAID S 是通过抑制花生四烯酸环氧合酶，阻断前列腺素的合成，而显示出消炎、解热、镇痛作用。
PG S 是由一族含五元环和两条恻链的20个炭不饱和羟基脂肪酸，其基本结构是前列腺烷酸，按环戊烷上的取代基团不同可分为下列各类：COOHCH 312345678910111214151617181920据五元环上双键位置、取代基及位置的不同可分为A 、B 、C 、D 、E 、F 、G 、H 、I 等9种炎症的产生是一个复杂过程，多种因素功能生成“致炎物质PG S ”。
其中一种机理与花生四烯酸（AA ）的代谢过程有关，花生四稀酸是生物合成前列腺素白三烯类的主要前体。
我们知道，前列腺素PG S 是一类“致炎物质“的总称，在所有的损伤组织中，均有PG S类物质的合成与释放，PG S 类是由AA 经COX 的作用而合成的，当各种至炎因素刺激组织细胞时，细胞膜的膜磷脂酶被激活，膜磷脂在磷脂酶催化下水解，生成AA 。
2、白三烯类AA 通过另一条代谢途径生成白三烯类，白三烯类可调节白细胞的功能，其中C 4、D 4、E 4类的可增加血管通透性，促进血浆渗出而导致水肿；而B 4类会引起炎症部位白细胞的聚集，加重炎症症状。
3、AA的代谢AA是廿碳烯酸（PG S）最重要的前体物质，可经两条途径代谢，一条是环氧酶途径（COX），其代谢产物主要有前列腺（PG S）；另一条途径是5—脂氧酶（COX）途径，其代谢产物主要为白三烯。
两条途径有一定的平衡关系，其中一条途径受阻，会有更多的AA进入另一条代谢途径，结果均导致炎症的进一步发展。
图9-1 非甾体抗炎药物作用机理示意图4、非甾体抗炎药的作用靶点①、环氧合酶（COX）COX—1（原生型）：主要存在于正常组织，在保护胃肠粘膜细胞，维持血小板及肾脏功能方面具有主要作用，COX—2（诱生型）：主要存在于炎症组织，当细胞受炎症等刺激时，在炎症细胞中高度发达，使炎症组织中PG S含量增加，产生红肿、水肿、痛觉和发热，在炎症过程中起重要作用。
COX—1与胃肠粘膜有关，故抑制COX—1会引起胃肠道溃疡。
而选择性抑制COX—2药物的开发成为非甾体抗炎药研究的一个重要方向。
②、脂氧化酶（LOX）AA的另一代谢途径是经5—脂氧化酶（COX）的催化生成白三烯类，白三烯类化合物可增加血管的通透性，导致水肿，也是一种“致炎物质”。
5、NSAID S作用机制通过抑制COX或LOX ，阻断PG S和白三烯的生物合成，进而达到抗炎作用。
二、非甾体抗炎药的作用靶点P173脂氧化酶LOX环氧合酶COX1、环氧合酶2、脂氧化酶第三节解热镇痛药水杨酸类阿司匹林（抗炎）解热镇痛药乙酰苯胺类对乙酰胺基酚（只有解热镇痛作用后抗炎作用）吡唑酮类安乃静（抗炎）苯胺具有一定的解热镇痛作用，但毒性太大，对中枢神经系统先兴奋后抑制，能严重破坏血红素，将其氧化成高铁血红蛋白，使血红蛋白失去携氧能力，而引起呼吸困难和紫绀，故不能用药。
如将苯胺乙酰化，得到乙酰苯胺，称为退热冰，曾一度用于临床，由于它在体内容易水解生成苯胺，故毒性仍很大，易引起虚脱，长期服用能致贫血，现在临床上已不使用。
后来在研究苯胺和乙酰苯胺在体内代谢过程时，发现两者均被氧化生成毒性较低的对氨基酚。
将对氨基酚的羟基醚化，得到非那西丁，它的解热镇痛作用增强，曾广泛用于临床，由于对肾的毒性较大，目前已停用。
1948年Brodic发现非那西丁的代谢产物对乙酰氨基酚（扑热息痛）毒性及副作用都较低，临床上用于镇痛和退烧。
扑热息痛有较强的解热镇痛作用，但无抗炎作用及抗风湿作用，这可能是由于不同组织中的环氧合酶对药物的敏感性不同的结果。
1、对乙酰氨基酚○1、结构OH NHCOCH3○2、化学名：N—（4—羟基苯基）—乙酰胺○3、性质：a、物理性质b、OH NHCOCH3水解OH NH2氧化降解O NHc、酚羟基，遇试液产生蓝紫色3NHCH -Fe 3+d 、鉴别反应。
在酸性介质中水解成对氨基酚 水解H +OH NH 2亚硝酸钠重氮盐碱性倍他萘酚试液氮化合物(红色)○4、合成： 核心，制备对氨基酚 a、OH HNO H 2SO 4OH NO23COOHOH NHCH 3Ob 、直接的NO2为原料，氢化还原，在酸性条件下转位得到中间体对氨基酚。
此路线收率较高，可达百分之九十左右，且成本低。
2NONHOH[]2产物C 、二十世纪九十年代将此路线改进，以苯酚为原料，经乙酰化，Fries 重排，肟化后进行贝克曼重排后得到对乙酰氨基酚，其构思巧妙，方法独特，OHAC OOHCH 3H NOH\HClOHCH 3NO HOHNHCH 3O本品具有解热，镇痛作用，但无抗炎作用，用于发热，疼痛等，其作用机制为花生四稀酸环氧酶的抑制剂。
对关节炎、风湿症、头痛和神经痛有镇痛作用。
2、 贝诺酯又名扑炎痛，是乙酰水杨酸与对乙酸氨基酚形成的酯。
既保留二者原有作用，又具有协同作用，毒副反应小，可用于治疗感冒、发热、头痛、类风湿关节炎及骨关节炎等。
H 3COCOCOONHCO CH 3第四节 非甾体抗炎药一、非选择性的非甾体抗炎药 1、 水杨酸类1838年从柳树皮中提取得到水杨酸，植物来源的水杨酸是人类最早使用的药物之一。
早在15世纪就有记载咀嚼柳树皮可以减轻疼痛，1860年Kolbe 首次用苯酚钠和二氧化碳成功地和合成得到水杨酸，从而开辟了一条大量且廉价合成水杨酸的途径。
1875年Buss 首次将水杨酸钠作为解热镇痛和抗风湿药物用于临床。
水杨酸的酸性较强(PKa=3.0)即使将制成钠盐后，对胃肠道的刺激仍比较大，因此，对水杨酸的结构改造一直是人们关注的重点。
1886年水杨酸苯酯被合成并用于临床。
1859年Gilm 首次合成得到乙酰水杨酸，但40年后（1899年）才由Bayer 公司应用于其临床，改名为阿司匹林，至今已有100多年的历史。
阿司匹林呈酸性（Pka=3.5），解热镇痛作用比水杨酸钠强，副作用相对较小，但若大剂量或长期使用时使对胃粘膜有刺激作用，甚至引起吐血。
CO OHOCH 3物理性：白色结晶或结晶性粉末，mp 。
135~140 0C ；无臭或微带醋酸臭，味微酸，遇湿气缓缓分解。
本品制备是以水杨酸为原料，在H 2SO 4催化下经醋酐乙酰化而得。
OHCOOH +CH 3OCH 3H 2SO 4CO OHOCH 3O合成过程应注意的问题：○1、由于醋酐有较强的脱水作用，会产生副产物乙酰水杨酸酐，乙酰水杨酸酐会引起较强的过敏性反应，故成品中其含量应控制在0.003%以下。
COOHOCOCH3+(CH3CO)2OOCOCH3O OOCOCH3○2、水杨酸原料中可能混有苯酚等杂质，在制备阿司匹林的过程中会产生乙酰苯酯和乙酰水杨酸苯酯，均不溶于Na2CO3溶液，故药典中规定应检查阿司匹林在Na2CO3中的不溶性杂质。
OH +C H3O CH3OCH3O○3、本品在制备过程中，会由于反应不完全而带入未反应的水杨酸；在成品的储存过程中，也会发生酯基的水解而产生水杨酸，水杨酸的存在不仅会增加人体的胃肠道的刺激性，而且还较易氧化成一系列的醌式有色物质，这是阿司匹林不稳定变色的主要原因。