EGFR靶向治疗在结直肠癌中的研究进展
结直肠癌靶向药物贝伐单抗与帕尼单抗的研究进展
结直肠癌靶向药物贝伐单抗与帕尼单抗的研究进展随着靶向药物的迅猛发展，结直肠癌的治疗进入了新的历史时期。
目前，应用于结直肠癌的靶向药物主要是针对血管内皮生长因子（VEGF）、表皮生长因子受体（EGFR）的单克隆抗体。
贝伐单抗是迄今为止作用最肯定的血管生长抑制剂，已被批准作为转移性结直肠癌的一线用药，与FOLFIRI 方案联合应用可将总生存期延长30%。
贝伐单抗疗效和安全性注册研究（BriTE）证实，一线治疗至肿瘤进展后，如果病人不再接受抗肿瘤治疗，生存期仅为12.6 个月，继续接受化疗者为19.9 个月，而继续接受含贝伐单抗方案治疗者则长达31.8 个月。
因此，目前有观点认为，贝伐单抗联合化疗能显着提高疗效，其最适合的给药方案可能是联合治疗获益后或进展后贝伐单抗维持治疗。
然而，贝伐单抗在临床上的应用还存在一些问题有待解决。
目前贝伐单抗主要用于晚期结直肠癌的一线治疗。
在国内外的临床试验中，虽然贝伐单抗安全性良好，严重不良事件如致死性出血、胃肠道穿孔等发生率低，但仍需特别警惕。
其他不良事件包括血栓栓塞、不同程度的高血压、蛋白尿等,应在用药中给予适当的监测。
选择适合的病人是预防严重不良事件的最有效措施。
西妥昔单抗可高效地阻断EGFR 的表达，已被多个国家和地区批准单药或与伊立替康联合应用于伊立替康治疗失败的转移性结直肠癌。
由于KRAS 基因突变病人应用靶向EGFR 抑制剂治疗无效, 仅对KRAS 基因野生型有效。
因此，使用EGFR 抑制剂前必须进行KRAS 基因检测。
NCCN 指南明确指出结直肠癌病人治疗前必须接受KRAS 基因检查，严格限定为KRAS 基因检测为野生型。
KRAS 基因检测能够帮助早期症状不明显的结直肠癌病人尽早得知病情，实现癌症的早发现、早治疗，避免错过最佳治疗时机，并且能大幅度减少过度治疗所导致的治疗费用增加和不必要的毒副反应，实现真正意义上的个体化治疗。
但是，应用西妥昔单抗进行新辅助治疗尚未被证实能够使病人受益，还有待进一步评估。
EGFR靶向治疗在结直肠癌中的研究进展
膜外 区域 由配 体结 合位点 和 ２ 富含半 胱 氨酸 区域 个 所构成 ， 能结 合 具 有 激 动 功 能 的 多 种 配 体 ， 主要 有 表 皮生 长因子 和转化 生 长 因子 ａ ＧＦ 与配 体结 。Ｅ Ｒ 合 后发 生二 聚化 ， 导致 其 胞 质 区 中的 酪 氨酸 残 基磷 酸化 ， 而 激 活 了受 体 中酪 氨 酸 激 酶 的活 性 ， 进 从 并
３ 针 对 Ｅ Ｆ 靶 向治 疗 Ｃ Ｃ 的 研 究 现 状 Ｇ Ｒ Ｒ
疗 的 新 领 域 。 目前 ， 子 靶 向 药 物 已 进 入 Ｃ Ｃ 治 疗 分 Ｒ
的临床研 究 阶段 ， 主 要分 子靶 点包 括 血 管 内皮 生 其
著 减少 大肠 变性 隐窝 的 数量 ， 结 肠 微 腺瘤 发 生 率 使 从 ７ 下 降 到 ３ （ ５ ３ Ｐ＜ ０ ０ ） 这 揭 示 了 阻 断 ．５ ，
・ ３ ・ １ ６
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生 ！ 箜 鲞－箜 ２ Ｉｔ ｉ Ｄｓ Ａ ｒ ５ ２０ ， ｏ ９ Ｎ ． 旦 ！ 期 ｎ Ｄｇ ｉ ｐｉ２ ． ０９ Ｖ １ ， ｏ ２ Ｊ ， ｌ ．２
・
综述 ・
Ｅ Ｒ 靶 向 治 疗 在 结 直 肠 癌 中 的研 究 进 展 ＧＦ
长 分 化 产 生 调 节 作 用 。Ｅ Ｆ 属 于 Ｅ ｂＢ酪 氨 酸 蛋 Ｇ Ｒ ｒ－ 白激 酶 家 族 ， 三 部 分 构 成 ： １ ６ １ 氨 基 酸 残 基 由 （） ２ 个 组 成 的胞 外 区 ；２ ２ （ ）３个 氨 基 酸 残 基 构 成 的 跨 膜 区 ； （ ） 余 ５ ２个 氨 基 酸 残 基 构 成 的 胞 内 区 。Ｅ Ｒ ３剩 ４ ＧＦ
关 键词 ： ＥＧＦ 结 直 肠 癌 ； 向 治 疗 Ｒ； 靶
抗EGFR单抗药物在肿瘤中的应用
抗 EGFR单抗药物在肿瘤中的应用肿瘤是威胁人类身体健康及导致人类死亡的主要疾病之一。
表皮生长因子受体是一种具有酪氨酸激酶活性的跨膜蛋白受体，在各种实体瘤细胞表面过表达或异常表达，包括胶质母细胞瘤，结直肠癌、非小细胞肺癌、头颈癌、乳腺癌、卵巢癌、表皮鳞癌和肾癌等[1]。
其在肿瘤的发生、发展过程中起着至关重要的作用。
近年来，靶向EGFR单克隆抗体药物的研究已成为癌症治疗领域的热门话题。
本文将对抗EGFR单克隆抗体类药物在治疗结直肠癌、非小细胞肺癌及乳腺癌中的应用作一综述。
关键词：表皮生长因子受体；单克隆抗体；肿瘤1、EGFR的结构EGFR是分子质量为170KD的糖蛋白，是c-erbB-1的表达产物。
EGFR家族有四个同源成员：HER1/ERBB1，HER2/ERBB2，HER3/ERBB3，HER4/ERBB4；表皮生长因子受体由1210个残基前体组成，成熟的EGFR残基是由含1186个氨基酸残基的N-末端切割部分序列组成。
EGFR的N末端到C末端是由细胞外配体结合二聚化臂（外显子1-16），疏水性跨膜结构域（外显子17），细胞内酪氨酸激酶和C末端结构域（外显子18-28）组成[2]。
在这里，我们将描述EGFR结构中每个结构域的结构和功能。
EGFR的细胞外结构域是由621个氨基酸组成，分为四个结构域：I（氨基酸1-133，外显子1-4），II（氨基酸134-312，外显子5-7），III（氨基酸313-445，外显子8-12），IV（氨基酸446-621，外显子13-16）。
结构域I和III是参与配体结合的富含亮氨酸的片段;结构域II与其相似的结构域形成同源二聚体或异二聚体；结构域IV与结构域II形成二硫键，并与TM结构域连接。
结构域II和IV是不与配体结合的富含半胱氨酸的区域。
TM结构域是一个长的疏水单通道膜结构，由23个氨基酸组成，可以固定膜受体[3]。
从Ile 622到Met644 由23个氨基酸连接而成。
结直肠癌抗EGFR单克隆抗体疗效预测靶标的研究进展
【 ｅ ｒｓ Ｍ ｌ ｕ ｒ ｔ ｅ ｐ ； Ａ ｔＥ Ｆ ｏｏ ｏａａｔｏｙ Ｂ ｍ ｒ ｒ Ｋｙ Ｗｏｄ】 ｏ ｃｌ ｔｇ ｅ ｔ ｒ ｙ ｅ ａ ａ ｅ ｄ ｈ ａ ｎ—Ｇ Ｒｍ ｎｃ ｎｌｎｂｄ； ｉ ａ ｅ ｒ ｉ ｌ ｉ ｏ ｋ
【 摘
要】 分子靶 向治疗成为结直肠癌治疗 的新突破 ， 中包 括抗表 皮生长 因子受体 （ Ｇ Ｒ 单 克隆抗体 。如何 寻找 其 ＥＦ）
使用抗 Ｅ Ｆ Ｇ Ｒ单抗 的优势 人群 ， 从而避免不必要的毒 副作 用和无效治疗是 目前研究 的热点 。本文就 目前 国内外研究较 多的预 测抗 Ｅ Ｆ Ｇ Ｒ单抗疗效的生物靶标作一综述 。
（ｐｔｅａ ｇ ｗｈｆｃ ｒ ｅｅｔ ）ｍｏｏｌ ａ ａｔ ｏｙ ｏ ｅ ｃ ｂｎｆ ｉ ａ ｅｔ ｆ ｉ ｔｅ ｐ ， Ｏａ ｔ ａｏ ｎｅｅｓｒ ｅ ｉ ｌｌ ｒ ｔ ａｔ ｃｐｏ ｈ ｉ ｏ ｏ ｒ ｒ ｎｃ ｎｌ ｎ ｂｄ ．Ｈ ｗｔ ｓｌ ｔ ｅｅ ｃ ｌ ｔ ｎ ｒｈｓ ｈｒ ｙ Ｓ ｓ ｏ ｖｉ ｕ ｎｃｓａ ｏ ｉ ｏ ｅ ｉ ａ ｐ ｉ ｓｏ ｔ ａ ｄ ｙ ｔ ｉ ｔ ａｄｉｖｌ ｘｅｓ ，ｓａ ｏ ｐｔ ｆｅｅｒｈ ｈ ｊｃ ｏ ｅｒｖ ｗｉ ｔ ｉ ｒ ｕｅｓｍ ｉｍ ｒｅ ｈｃ ａ ｒｄｃ ｅ — ｏ ｃｙ ｎ ａｄｅｐ ｎｅ ｉ ｔ ｏ ｏ ｓａｃ ．Ｔ ｅｏ ｅｔ ｆｈ ｉ ｔ ｄ ｃ ｏ ｅｂｏ ａｋｒ ｗ ｉ ｍ ｙｐｅ ｉ ｆ ｘ ｉ ｎ ｉ ｈ ｓ ｒ ｂ ｔ ｅ ｅ ｓｏｎｏ ｓ ｈ ｔｆ ｉ
现， 在伊立替康治疗 失败后 的转 移性结直 肠癌 （ Ｃ Ｃ） ｍ Ｒ 患者
EGFR和p53在结直肠癌中的表达及临床意义
Ｅ ｒ ｂ Ｂ１ （ ｃ — ｅ ｒ ｂ Ｂ１ ； ＨＥ Ｒ 一 １ ） 的表达产物， 在 多种 匕 皮来 源 的恶 性肿 瘤 中过 表 ］ ， 与 肿瘤 细雕 化、 增殖 、 转移 、 侵袭 、 及放 化 疗 抵 抗 等 密 切 相关 ； ｐ ５ ３ 基因是重 要 的 肿 瘤抑 制基 因 ， 研 究表 明ｎ ， ｐ ５ ３ 基因突变和或 失活是 多 种 肿瘤 发生 发 展过 程 中 的重要 因 素 ， 其 突 变频 率与 肿
发、 预后和临床治疗有重要的意义。表皮生长因子受体
（ ｅ ｐ ｉ ｄ ｅ ｒ ｍａ ｌ ｇｒ ｏ ｗｔ ｈ ｆ ａ ｃ ｔ ｏ ｒ ｒ ｃ ｃ ｃ ｐ ｔ ｏ ｒ ， Ｅ Ｇ Ｆ Ｒ ） 是 原 癌 基 因
片常规脱蜡、 至水 ， Ｅ Ｇ Ｆ Ｒ 和Ｐ ５ ３ 均经高压加热抗原修
复３ ｍｉ ｎ ， ３ ％过 氧化 氢封 闭 １ ０ ｍｉ ｎ ， 蒸馏 水 冲洗 ， Ｐ ＢＳ 浸 泡５ ｍｉ ｎ ， 滴 加 正 常 山羊 血 清 工 作 液 孵 育 ２ ０ ｍｉ ｎ ； 滴 加
瘤的恶 ｆ 生 生物 学 行为相关。目前关于 Ｅ ＧＦ Ｒ和 ｐ ５ ３的表 达 与结 直肠 癌 Ｉ 临床 病理 特征 的关 系 已有 报 道 ， 但 将 二
抗， ３ ７ ￣ Ｃ孵 育 １ ｈ ， 冲洗 ３ ｍｉ ｎ ｘ ３ 次， 滴加 二抗 ， ３ ７ ℃孵
Ｅ Ｇ Ｆ Ｒ和 ｐ ５ ３ 在 结 直 肠癌 中的 表 达 及 临床 意 义
张 国平 ， 敬 敏， 腊哲 明
［ 摘要］ 目的 临床 意 义 。方法
探 讨 结 直肠 癌 患者 肿 瘤组 织 中表 皮 生 长 因子 受体 和 ｐ ５ ３ 过 表 达与 临床 病 理特征 的 关 系及
收集２ ０ １ ０ 年７ 月～ ２ ０ １ １ 年７ 月在 我 院手术 切 除的 结直肠 癌 组织 标本 ７ ８ 例， 采 用免疫 组 织化 学
EGFR靶向药物治疗晚期结直肠癌最新进展
的 化 疗 ，尽 管 在 一 定 程 度 上 提 高 了疗 效 ，但 其 中位 生存 期 （ Ｓ ） Ｍ Ｔ
ｆ ｃ ｏ ａ ｔ ｒａ，Ｔ Ｆａ）是 Ｅ Ｆ 最重 要 Ｇ ＧＲ
的 内源性 配体 。当这 些配 体与Ｅ Ｆ 过 竞争性 抑制 内源 性配体 与ＥＦ 的 ＧＲ ＧＲ
仍不 超 过２ 。近年 来 ，随着 对 细 胞外 区结合 后 ，在胞外 区域 形成 年
肿 瘤 生 长 的 分 子 生 物 学机 制 研 究
的不 断深 入 ，肿 瘤 治 疗 进 入 了分 过 跨 膜 区 促 进 胞 内 区域 二 聚 化 ，
结合 ，阻断 与受体 相关 的酶 的磷酸
受 体 同源 二聚 体或 异源 二聚体 ，通 化 ，使 受体 失去活 性 ，阻断Ｅ Ｆ介 ＧＲ 导的细 胞信 号传 导通路 ，从而 起 到
Ｌ Ｅ ｉ ｎ ｅ ｒｉ ａ ｄ Ｍ ， Ｆ ｓ ｈ ｌ ， ｔ ｅ ｎ Ｇ ｍ ｌ ｉ Ｃ ｉ ｃ ｅ
儿 ，ｅ １ ２ ０ ） 。 ｔａ ． ０ ４
由于Ｅ Ｆ 在 肿瘤 细 胞生 长 、分 ＧＲ
国 ，尤其经 济较 发达 的沿海 城市 和 东 部地 区， 近年 来 Ｃ Ｃ 发病 率 呈 Ｒ的 明显 的逐 年升 高趋势 ，发病 率 已 占 到我 国常 见肿瘤 的第 四位 。 以５ Ｆ 为 主 的化 疗 一 直 是 晚 －Ｕ 期 Ｃ Ｃ的 主 要 治 疗 手 段 ， 过 去 十 Ｒ 多 年 间 ， 一 些 新 型 化 疗 药 物 如 伊
估 计 有 １ ８０ ０ 结肠 癌 和 ４ ８ ０ ７ 例 ０７ ０ 例直 肠癌 新 发 ， 同年 估 计有 ４ ６ ９９ ０
例患 者死 于Ｃ Ｃ（ ｅ ａ Ａ ｉ ｇ ］ Ｒ Ｊ ｍ ｌ ，Ｓ ｅ ｅ Ｒ ａ ｄ ，ｅ ｊ ２ ０ ）。在 我 ，Ｗ ｒ Ｅ ｔ ． ０ ８ ａ
结直肠癌EGFR靶向治疗进展
Ｕｎ ｖ ｒｉ ｉｅｓｔ ｙ，Ｃｈ ｎ ｉｇ ４０ ０ ８，Ｃｈｉａ ｏ ｇｑｎ ０ ３ ｎ
【 ｓｒｃ】 Ｉ ｔｅ ｅｅｔ ｅｒ， ｎｍ ｅ ｏ ａｔＥ Ｆ ｇｎｓ ａ ｅｎｗｄ ｌ ｕｅ ｌ ｉ ｌｈｒｐ ｎ ｐｏｅ ｅｅ — Ａｂｔ ｔ ｎ ｈ ｃｎ ｙａｓａ ｕ ｂ ｒ ｆ ｎ —Ｇ Ｒａｅｔ ｈｓｂｅ ｉｅ ｓｄｉ ｃｎｃ ｅａｙａｄｉ ｒ ｄｔ ｆ ａ ｒ ｉ ｙ ｎ ｉ ａｔ ｍ ｖ ｈ ｆ ｉ
中都 有 过 表 达 ， Ｃ Ｃ、 腺 癌 、 腺 癌 、 列 腺 癌 和 非 小 细 如 Ｒ 乳 胰 前
结合 ， 抑制酪氨酸激酶的活性 （ ２ 。虽然单克隆抗体 和小 图 ） 分子化合物的作用 机制不 同 ， 是在体外 细胞 、 但 体内动物试 验 以及临床试验 中， 均表现明显 的抗瘤活性 。
【 摘 要 】 近年来 ， 一系列抗 Ｅ Ｆ Ｇ Ｒ药物广泛用于结直肠癌的临床治疗 ， 并取得了显著疗效 。本文就晚期结直肠癌采用
抗ＥＦ Ｇ Ｒ治 疗 的临 床研 究 及 疗 效 预 测 分 子方 面 的新 进 Ｅ Ｆ ； 靶 向治疗 ＧＲ
２ 抗ＥＦ Ｇ Ｒ单克 隆抗体
２ １ 西妥 昔 单 抗 （ ｅ ｘ ｂ Ｃ ２ ， ｒｉ ｘ Ｃ ２ ． Ｃｔ ｉ ， ２５ Ｅｂｔ ） ２５是 一 种 ｕ ｍａ ｕ
EGFR抑制剂的研究进展
EGFR抑制剂的研究进展EGFR（表皮生长因子受体）是一种重要的跨膜受体，在细胞信号传导和增殖过程中发挥重要作用。
EGFR受体的激活会导致多种细胞信号通路的激活，包括Ras/Raf/MAPK、PI3K/Akt等信号通路，进而参与调控细胞增殖、生长、运动和转化等生物学功能。
过度活化的EGFR与多种恶性肿瘤的发生、发展和预后密切相关。
因此，抑制EGFR受体活性已成为恶性肿瘤治疗的一个重要策略。
EGFR抑制剂可分为两类：一类是EGFR酪氨酸激酶抑制剂，另一类是EGFR特异性抗体。
目前市场上应用较广泛的EGFR抑制剂主要包括：吉非替尼（Gefitinib）、厄洛替尼（Erlotinib）、阿法替尼（Afatinib）等EGFR酪氨酸激酶抑制剂，以及西妥昔单抗（Cetuximab）、帕尼单抗（Panitumumab）等EGFR特异性抗体。
吉非替尼和厄洛替尼是第一代EGFR酪氨酸激酶抑制剂，主要用于非小细胞肺癌和胰腺癌的治疗。
临床研究表明，与化疗组相比，吉非替尼和厄洛替尼治疗患者的生存期明显延长，并且毒副反应较轻。
然而，部分患者在使用吉非替尼和厄洛替尼后会出现耐药现象，限制了其长期疗效。
因此，研究人员不断寻找新的EGFR抑制剂，以克服耐药问题。
阿法替尼是第二代EGFR酪氨酸激酶抑制剂，能够同时抑制EGFR、HER2和HER4等成员，具有更强的抗肿瘤活性。
临床研究显示，阿法替尼在EGFR突变和耐药突变患者中具有较好的疗效。
与第一代药物相比，阿法替尼的耐药率明显降低。
因此，阿法替尼在恶性肿瘤治疗中备受关注。
除了EGFR酪氨酸激酶抑制剂，EGFR特异性抗体也在恶性肿瘤治疗中展现出良好的疗效。
西妥昔单抗和帕尼单抗是目前临床上应用较广泛的EGFR特异性抗体，主要适用于结直肠癌、头颈癌和鼻咽癌等恶性肿瘤的治疗。
这些抗体与EGFR结合后可抑制EGFR信号通路的传导，进而抑制肿瘤细胞的增殖和转移。
临床研究表明，西妥昔单抗和帕尼单抗在恶性肿瘤治疗中能够显著提高患者的生存率和生存质量。
EGFR和KRAS基因在结直肠癌中的研究进展
区、 跨膜 区、 胞 内区三 部分 。胞 外 区在 Ｎ Ｈ ２端 ， 由６ ２ １个氨 基 酸残基组成 ， 为配体结合 区， 可与 Ｅ Ｇ Ｆ等 配体特异 性地 结
合 。跨 膜 区 是 一 段 由 ２ ３个 氨 基 酸 残 基 组 成 的 疏 水 区 。 为 单 链 Ｏ ｔ 螺旋结构。胞 内区由 ５ ４ ２个 氨 基 酸 残 基 组 成 ， 包括 近 膜
磷酸化或 Ｐ Ｄ Ｋ一 ２催化产 生 ， 两个位点的磷酸化导致 Ａ Ｋ Ｔ的 活化。活 化 的 Ａ Ｋ Ｔ通 过 磷 酸 化 作 用调 节 其 下 游靶 蛋 白 Ⅱ ｌ Ｔ ０ Ｒ、 Ｂ Ａ Ｄ、 Ｇ Ｓ Ｋ ３和 Ｆ Ｋ Ｈ Ｒ等 ， 从而调节细胞 的增殖、 分化 、
凋 亡 以及 迁 移 等 多种 生物 过 程 Ｊ 。 １ ． ３ Ｅ Ｇ Ｆ Ｒ与 Ｃ ＲＣ的 生 物 学 特 征 Ｅ Ｇ Ｆ Ｒ 除 了 对 细 胞 的 生
１ ． １ Ｅ Ｇ Ｆ Ｒ结构功能
分布于哺乳动物上 皮细胞 、 成 纤维 细胞、 胶 质 细胞 等细胞 表 面。人 Ｅ Ｇ Ｆ Ｒ基 因位于第 ７号染 色体 ｐ １ ３～ｑ ２ ２区。 由２ ８个
外显子 组 成 ， 编码 １ １ ８ ６个 氨 基 酸 ， 其糖 蛋 白分 子 量约 １ ７ ０ ｋ Ｄ 。依 据 Ｅ Ｇ Ｆ Ｒ 与 细 胞 膜 的 相 对 位 置 关 系， 可 将 其 分 为 胞 外
ＭＡ Ｐ Ｋ 的激 酶 Ｍ Ｅ Ｋ １ ／ ＭＥ Ｋ ２的 ２ １ ８和 ２ ２ ２位 丝 氨 酸 残 基 磷 酸
化， 进 而激活 ＭＥ Ｋ １ ／ ＭＥ Ｋ ２ 。ＭＥ Ｋ Ｉ ／ ＭＥ Ｋ ２为双特异性 激酶 ， 可 以使丝／ 苏氨 酸和酪氨酸发 生磷 酸化 ， 最 终 高度 选择 性地 激活 Ｅ Ｒ Ｋ１ 和Ｅ Ｒ Ｋ ２ 。在丝裂原刺激后 ． Ｅ Ｒ Ｋ ｓ 接 受上 游的级
表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂的研究进展
表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂的研究进展一、本文概述表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）是一类针对EGFR信号通路的关键药物，广泛应用于非小细胞肺癌、结直肠癌、头颈癌等多种癌症的治疗。
本文旨在综述近年来EGFR TKIs的研究进展，包括其作用机制、药物研发、临床应用以及面临的挑战等方面。
通过深入了解EGFR TKIs的研究现状和发展趋势，有望为癌症治疗提供新的思路和方法，进一步改善患者的生活质量和预后。
本文将从EGFR TKIs的作用机制出发，阐述其如何通过抑制EGFR 的酪氨酸激酶活性来阻断癌细胞的增殖和转移。
接着，我们将回顾EGFR TKIs的药物研发历程，介绍目前市场上主流的EGFR TKIs药物及其特点。
在此基础上，我们将重点关注EGFR TKIs在临床试验中的应用情况，包括其疗效、安全性以及耐药性等问题。
我们将探讨EGFR TKIs面临的挑战和未来发展方向，包括如何克服耐药性、提高治疗效果以及拓展新的适应症等。
通过本文的综述，我们希望能够为相关领域的研究者和临床医生提供有价值的参考信息，推动EGFR TKIs在癌症治疗中的进一步应用和发展。
二、EGFR-TK抑制剂的分类与机制表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TK抑制剂）是近年来癌症治疗领域的重要突破，其通过抑制表皮生长因子受体（EGFR）的酪氨酸激酶活性，从而阻断细胞的生长、增殖和转移过程。
根据药物的作用机制和化学结构，EGFR-TK抑制剂主要分为两大类：可逆性抑制剂和不可逆性抑制剂。
可逆性抑制剂，如吉非替尼和厄洛替尼，能够与EGFR的ATP结合位点形成可逆性结合，从而竞争性地抑制酪氨酸激酶的活性。
这类药物对于EGFR敏感突变的非小细胞肺癌具有较好的疗效，但在长期治疗过程中，患者往往会出现耐药现象。
不可逆性抑制剂，如阿法替尼和奥希替尼，能够与EGFR的ATP 结合位点形成共价键，导致EGFR的永久性失活。
结直肠癌的临床研究进展
结直肠癌的临床研究进展结直肠癌是一种常见的恶性肿瘤，严重威胁着人类的健康。
近年来，随着医学研究的不断深入和技术的不断进步，结直肠癌的临床研究取得了显著的进展，为患者的治疗和预后带来了新的希望。
一、早期筛查与诊断技术的发展早期发现结直肠癌对于提高治愈率和生存率至关重要。
目前，常用的筛查方法包括粪便隐血试验、结肠镜检查、虚拟结肠镜检查等。
粪便隐血试验是一种简单、无创的筛查方法，但敏感性较低。
结肠镜检查是诊断结直肠癌的金标准，可以直接观察肠道内的病变，并进行活检和治疗，但该检查具有一定的侵入性，患者接受度相对较低。
近年来，虚拟结肠镜检查技术逐渐受到关注。
这种技术通过对腹部进行 CT 扫描，然后利用计算机软件重建肠道的三维图像，从而实现对肠道病变的检测。
与传统结肠镜检查相比，虚拟结肠镜检查具有无创、快速等优点，但对于较小的病变可能存在漏诊的风险。
此外，基因检测技术在结直肠癌的早期筛查中也展现出了巨大的潜力。
研究发现，某些基因突变与结直肠癌的发生密切相关，通过检测这些基因突变，有助于早期发现高危人群，从而采取相应的预防和监测措施。
二、治疗方法的创新（一）手术治疗手术仍然是结直肠癌治疗的主要手段之一。
随着微创手术技术的不断发展，腹腔镜手术和机器人辅助手术在结直肠癌治疗中的应用越来越广泛。
与传统的开腹手术相比，微创手术具有创伤小、恢复快、术后并发症少等优点，能够显著提高患者的生活质量。
同时，对于晚期结直肠癌患者，姑息性手术如造瘘术等可以缓解症状，提高患者的生存质量。
（二）化疗化疗是结直肠癌综合治疗的重要组成部分。
传统的化疗药物包括 5-氟尿嘧啶、奥沙利铂、伊立替康等。
近年来，随着药物研发的不断推进，新型化疗药物如卡培他滨、替吉奥等的出现，为结直肠癌的治疗提供了更多的选择。
此外，化疗方案也在不断优化。
联合化疗方案如 FOLFOX（5-氟尿嘧啶+奥沙利铂）、FOLFIRI（5-氟尿嘧啶+伊立替康）等在提高疗效的同时，也减少了不良反应的发生。
贝伐珠单抗联合FOLFIRI方案治疗转移性结直肠癌的临床疗效评估
贝伐珠单抗联合FOLFIRI方案治疗转移性结直肠癌的临床疗效评估1. 引言1.1 背景转移性结直肠癌是一种常见的恶性肿瘤，其治疗一直是临床医生面临的重要问题。
随着医学技术的不断进步，贝伐珠单抗联合FOLFIRI 方案治疗已成为一种常用的治疗方式。
贝伐珠单抗是一种抗EGFR抗体，可以抑制肿瘤细胞生长，而FOLFIRI方案则是一种常用的化疗方案，可以有效杀灭癌细胞。
贝伐珠单抗联合FOLFIRI方案在治疗转移性结直肠癌中备受关注。
研究表明，贝伐珠单抗联合FOLFIRI方案治疗转移性结直肠癌可以显著提高患者的生存率和生活质量。
目前对于该治疗方案的临床疗效评估仍存在争议，一些研究结果显示疗效不佳，而另一些研究则表明其具有显著的治疗效果。
有必要对贝伐珠单抗联合FOLFIRI方案治疗转移性结直肠癌的临床疗效进行深入评估，以进一步指导临床实践并提高患者的治疗效果。
1.2 研究目的本研究的目的是评估贝伐珠单抗联合FOLFIRI方案治疗转移性结直肠癌的临床疗效。
结直肠癌是一种常见的消化道恶性肿瘤，转移性结直肠癌患者的治疗一直是临床上的难题。
贝伐珠单抗是一种靶向抗癌药物，已经在转移性结直肠癌的治疗中取得了一定的成效。
FOLFIRI 方案是一种包含5-氟尿嘧啶、亚叶酸和伊立替康的化疗方案，也是常用于转移性结直肠癌的治疗方案之一。
本研究旨在探讨贝伐珠单抗联合FOLFIRI方案治疗转移性结直肠癌的临床疗效，为临床提供更有效的治疗方案和指导。
通过此研究，我们希望能够为转移性结直肠癌患者的治疗提供更多的选择，并为进一步提高患者的生存率和生活质量提供科学依据。
2. 正文2.1 研究对象研究对象是选择符合条件的转移性结直肠癌患者作为研究对象。
研究对象必须具备以下特征：年龄在18-75岁之间，病理学上确诊为转移性结直肠癌，未接受过化疗或在化疗后疾病进展，身体状况良好，血液检测指标正常。
研究对象将被随机分为两组，一组接受贝伐珠单抗联合FOLFIRI方案治疗，另一组接受常规化疗方案治疗。
西妥昔单抗治疗结直肠癌的进展
西妥昔单抗治疗结直肠癌的进展
西妥昔单抗，亦称曲妥珠单抗，是一种针对肿瘤特异性抗原表达的肿瘤治疗药物。
它通过靶向细胞表面的表皮生长因子受体（EGFR）结合，抑制肿瘤细胞的生长和分裂，从而达到治疗
癌症的目的。
近年来，西妥昔单抗已经在结直肠癌治疗领域占据重要地位。
结直肠癌是消化系统最常见的恶性肿瘤之一，也是世界范围内死亡率最高的癌症之一。
该疾病的发生与复杂的遗传和环境因素有关，治疗方法也一直在不断地改进和完善。
西妥昔单抗的引入，使得结直肠癌治疗取得了重要进展，为患者带来新的治疗选择。
研究表明，EGFR在许多结直肠癌患者中都有表达，这使得西
妥昔单抗成为一种针对这种癌症的有力武器。
此外，西妥昔单抗还可以增强化疗的功效，提高治疗效果，减少疾病复发可能性。
西妥昔单抗的使用方法是通过静脉注射，通常与其它药物一起使用，例如氟尿嘧啶、奥沙利铂等。
治疗时间因患者不同而异，通常从几个月到数年不等。
治疗过程中需要密切监测病情和药物副作用，以确保患者的身体状况。
虽然西妥昔单抗的副作用相对较轻，但还是需要特别注意它可能引起的不良反应，例如头晕、恶心、呕吐等。
总的来说，西妥昔单抗治疗结直肠癌已经取得了显著进展，提高了患者的生存率和生活质量。
与化疗相比，它具有更少的副
作用，并且可以被广泛使用。
未来，我们期望随着技术的不断进步，西妥昔单抗可以成为结直肠癌治疗领域的重要选择，帮助更多的患者战胜癌症。
结直肠癌实验研究进展与前景
结直肠癌实验研究进展与前景结直肠癌是一种常见的癌症，也是一种致死率较高的疾病。
随着现代医学的发展，科学家们在结直肠癌的实验研究中取得了很大的进展。
同时，未来研究的方向也逐渐明朗化。
本文将介绍结直肠癌实验研究的进展与前景。
1. 分子机制的研究分子机制的研究是理解结直肠癌发生和发展的基础。
科学家们正在关注哪些基因和分子与结直肠癌的发生和发展有关。
通过这些研究，人们了解到结直肠癌发生的分子机制是多种多样的，包括基因变异、激素调节、免疫逃逸等等。
建立更完整的基因组数据库将有助于更全面地了解结直肠癌发生的分子机制。
2. 新型治疗方案的探索针对常规的放疗和化疗无法有效治疗结直肠癌的患者，科学家们正在探索新型的治疗方案。
例如，免疫治疗通过增强患者的免疫系统，来加强机体对抗癌细胞的能力。
实验表明，某些免疫治疗药物对小部分结直肠癌患者的有效率达到了50%以上。
另一种新型治疗方案是靶向治疗。
靶向治疗药物会针对特定的异常基因或蛋白质进行作用，从而抑制癌细胞的生长和扩张。
现在已有多个针对结直肠癌的靶向药物，例如抗VEGF（血管内皮生长因子）的药物和EGFR（表皮生长因子受体）抑制剂，这些药物可以大大缓解复发和转移性结直肠癌患者的症状。
3. 基因治疗的研究基因治疗是指将正常或有价值的基因导入患者体内，从而抑制或代替癌细胞相关的异常基因或基因表达。
正在研究基因治疗方案的科学家们，认为使用这种方式治疗结直肠癌的效率和安全性都极高。
目前，基因治疗在许多实验室开始进入临床试验阶段。
4. 检测技术的发展对于结直肠癌，基于肠道镜检查的筛查和早期诊断已经成为日常医疗服务的一部分。
然而，新兴的组学和遗传学技术不仅可以更快速、更准确地检测肿瘤，同时可以检测患者的个人基因组或代谢组，为患者制定更具个性化的治疗方案提供了一个前所未有的机会。
综上所述，结直肠癌实验研究已经或正在取得重大进展。
从分子机制到新型治疗方案，从基因治疗到高效检测，所有这些都为结直肠癌的治愈提供了更多的机会。
结直肠癌综合治疗新进展
结直肠癌综合治疗新进展结直肠癌是常见的消化系统恶性肿瘤之一，其综合治疗策略在近年来有了显著的进展。
结直肠癌综合治疗的目标是通过手术、放化疗、靶向治疗和免疫治疗等多种手段，最大限度地提高患者的生存率和生活质量。
本文将针对结直肠癌综合治疗的新进展进行介绍。
在结直肠癌的手术治疗中，微创手术技术已经成为一种重要的选择。
腹腔镜手术和经肛门腔镜手术具有创伤小、恢复快的特点，可以减少手术创伤和术后并发症的发生。
同时，机器人辅助手术也逐渐在结直肠癌治疗中得到应用。
机器人手术具有高清晰度、三维立体视觉和手臂稳定等优势，可以提高手术的精确性和安全性。
放化疗在结直肠癌综合治疗中扮演着重要的角色。
近年来，与传统的放化疗相比，调强放疗技术的应用逐渐增多。
调强放疗能够更精确地定位肿瘤灶，减少正常组织的受损，提高治疗效果，并降低副作用的发生。
此外，放疗技术的个体化应用也成为一种研究热点。
根据患者的基因变异情况和放疗敏感性，可以选择个体化的放疗方案，提高治疗效果。
随着分子生物学和肿瘤遗传学的快速发展，靶向治疗已经成为结直肠癌综合治疗中的重要策略之一。
靶向治疗通过针对特定的癌细胞分子靶点，抑制肿瘤细胞的增殖和转移，从而达到治疗的目的。
经典的靶向治疗药物，如抗EGFR抗体和抗VEGF抗体，已经被广泛用于结直肠癌的治疗中。
另外，免疫检查点抑制剂也为结直肠癌的治疗带来新的突破。
这些药物通过激活患者自身的免疫系统，增强对肿瘤的免疫应答，取得了良好的疗效。
免疫治疗也是结直肠癌综合治疗中的一个重要方向。
免疫治疗通过激活患者自身的免疫系统，增强对癌细胞的免疫应答，从而达到治疗的效果。
近年来，检查点抑制剂的出现给结直肠癌的免疫治疗带来了新的希望。
检查点抑制剂通过抑制免疫检查点分子的相互作用，激活患者的免疫细胞，增强对肿瘤的免疫攻击。
免疫治疗在晚期结直肠癌的治疗中取得了良好的疗效，部分患者的肿瘤得到了显著缩小甚至完全消失。
除了传统的治疗手段，综合治疗中的营养和心理支持也非常重要。
非小细胞肺癌EGFR基因靶向治疗研究进展
非小细胞肺癌EGFR基因靶向治疗研究进展一、本文概述非小细胞肺癌（NSCLC）是全球范围内发病率和死亡率均较高的恶性肿瘤之一。
表皮生长因子受体（EGFR）是非小细胞肺癌中常见的异常表达基因之一，因此，针对EGFR的靶向治疗已成为非小细胞肺癌治疗的重要手段。
本文旨在全面综述非小细胞肺癌EGFR基因靶向治疗的研究进展，包括EGFR基因突变与表达的研究、EGFR抑制剂的研发与临床应用、EGFR靶向治疗的耐药机制以及联合治疗策略等方面的最新成果和进展。
通过本文的阐述，期望能够为非小细胞肺癌EGFR基因靶向治疗的深入研究与实践提供有益的参考和启示。
二、EGFR基因及其与NSCLC的关系EGFR，即表皮生长因子受体，是一种关键的跨膜蛋白酪氨酸激酶受体，主要参与细胞生长、增殖、分化和凋亡等过程。
在人体中，EGFR 基因位于第七号染色体上，其编码的EGFR蛋白广泛存在于上皮组织，尤其在肺、脑和乳腺等组织中表达最为丰富。
近年来，大量的研究表明，EGFR与NSCLC的发生和发展密切相关。
NSCLC细胞常常存在EGFR基因的突变或过度表达，这些变化导致EGFR蛋白的持续激活，从而引发细胞的无序增殖和肿瘤的形成。
EGFR突变最常见的是酪氨酸激酶域的突变，这些突变能够增加EGFR 的活性，使细胞对EGFR配体的反应增强，导致细胞增殖失控。
EGFR作为NSCLC的重要治疗靶点，其靶向药物的开发和应用已经成为NSCLC治疗领域的研究热点。
目前，针对EGFR的靶向药物主要包括酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）和单克隆抗体两大类。
这些药物通过抑制EGFR的活性或阻断其与配体的结合，从而抑制肿瘤细胞的增殖和转移，提高NSCLC患者的生存质量和生存期。
然而，尽管EGFR靶向治疗在NSCLC治疗中取得了显著的成效，但仍存在一些问题。
如部分患者对EGFR靶向药物不敏感，部分患者在初始敏感后会出现耐药性等。
这些问题的存在提示我们，对EGFR 及其与NSCLC关系的深入研究，以及新的靶向药物的研发，仍然是NSCLC治疗领域的重要任务。
结直肠癌抗EGFR单克隆抗体疗效预测靶标的研究进展
。４５７・
・综述与讲座・
结直肠癌抗ＥＧＦＲ单克隆抗体疗效预测靶标的研究进展
２１０００２
Байду номын сангаас
南京
解放军八一医院金军肿瘤中心肿瘤内科
寻琢，王琳１
综述
【摘要】分子靶向治疗成为结真肠癌治疗的新突破，其中包括抗表皮生长因子受体（ＥＧＦＲ）单克隆抗体。如何寻找 使用抗ＥＧＦＲ单抗的优势人群，从而避免不必要的毒副作用和无效治疗是目前研究的热点。本文就目前国内外研究较多的预 测抗ＥＧＦＲ单抗疗效的生物靶标作一综述。 【关键词】 分子靶向治疗；抗ＥＧＦＲ单抗；生物靶标 文献标识码：Ａ 文章编号：ｌ００９一０４６０（２０１０）０５一０４５７一０４
相关㈣。
４
ＰＴＥＮ基因的表达
其他激活的下游信号传导通路同样可以作为预测抗
ＥＧＦＲ单抗疗效的靶标。第ｌＯ号染色体缺失的磷酸酶和张 力蛋白同源物基因（ｐｈｏｓｐｈａｔａｓｅ
ｏｎ
ａＪｌｄ
ｔ明ｓｉｏｎ
ｈｏｍｏｌｏｇ ｄｅｌｅｔｅｄ
ｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅ
ｔｅｎ，ＰｒｒＥＮ）是一种内源性的抑癌基因，它可以
的１１３患者的回顾性研究发现一Ｊ：３０％的患者具有Ｋ－瑚基
ｐｒｅｄｉｃｔ ｅ岱・
ｃ鲫ｙ ｏｆ ｔｌｌｅ锄ｔｉ＿ＥＧＦＲ ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ锄ｔｉｂｏｄｙ ｔＩｌｅｍｐｙ．
【Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ】
Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｔａｒｇｅｌｅｄ ｔｈｅ髓ｐｙ；
Ａｎｔｉ－ＥＧＦＲ ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ锄ｔｉｂｏｄｙ；
Ｂｉｏｎｌａｒｌ㈣
建立在分子生物学基础上的靶向治疗已经成为结直肠 癌治疗的新标准。抗表皮生长因子受体（ＥＧＦＲ）单克隆抗体 （如西妥昔单抗、帕尼单抗等）是目前结直肠癌分子靶向治疗
EGFR在结直肠癌组织中的表达及其意义
EGFR在结直肠癌组织中的表达及其意义王丽;余英豪;刘伟;王烈;欧阳学农;熊喜生【期刊名称】《世界华人消化杂志》【年(卷),期】2011(19)14【摘要】目的:探讨结直肠癌患者肿瘤组织中表皮生长因子受体(epidermal growth factor,EGFR)过表达与临床病理特征及其预后的关系和意义.方法:收集2004-01/2010-04在中国人民解放军南京军区福州总医院手术切除的结直肠癌组织标本1228例,选择其中资料完整的病例1100例,采用EliVisionTMplus免疫组织化学方法检测癌组织EGFR的表达.通过Ridit分析和生存分析判断EGFR表达与各临床病理参数及其预后的关系.结果:1100例结直肠癌组织中EGFR阳性表达270例,表达率为24.55%.男性患者阳性表达率明显高于女性(27.04%vs19.01%,P=0.015),Ⅳ期、Ⅲ期肿瘤患者阳性表达率明显高于其他各期病例(40.74%vs30.58%,P<0.001),有淋巴结转移者EGFR阳性表达率明显高于无淋巴结转移者(32.10%vs19.09%,P<0.0001),有远处转移者EGFR阳性表达率明显高于无远处转移者(75.31%vs20.51%,P<0.0001);EGFR表达与患者年龄、肿瘤部位、肿瘤浸润深度、肿瘤分化程度等均无明显相关性,EGFR表达水平与患者总生存期无明显相关.结论:EGFR检测可以作为评估结直肠癌恶性生物学行为及其预后的参考指标.【总页数】6页(P1483-1488)【关键词】结直肠癌;表皮生长因子受体;免疫组织化学;病理学;TNM分期;预后【作者】王丽;余英豪;刘伟;王烈;欧阳学农;熊喜生【作者单位】中国人民解放军南京军区福州总医院病理科;中国人民解放军南京军区福州总医院普外科;中国人民解放军南京军区福州总医院肿瘤科【正文语种】中文【中图分类】R739.42【相关文献】1.RegⅣ、EGFR和survivin在结直肠癌组织中的表达及临床意义 [J], 王林娜;张清泉;侯素平;刘洪博;张晓娟;孙晓玲;2.结直肠癌患者血清和组织中EGFR、HER-2表达水平及临床意义 [J], 俞华;陈骏毅;周凌;柳汉荣3.结直肠癌患者血清和组织中EGFR、HER-2表达水平及临床意义 [J], 俞华;陈骏毅;周凌;柳汉荣;4.BRCA1、EGFR蛋白在结直肠癌组织中的表达及其临床意义 [J], 韩峰楼5.CD147、EGFR在结直肠癌组织中的表达及临床意义 [J], 高文华;谷翠华;吴桂花因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
在结直肠癌循环肿瘤细胞中KRAS和PIK3CA的突变以及EGFR异质性的研究
在结直肠癌循环肿瘤细胞中KRAS和PIK3CA的突变以及EGFR异质性的研究结直肠癌是一种常见的恶性肿瘤，KRAS和PIK3CA突变以及EGFR异质性是其发病机制中的重要因素。
研究这些变异对于诊断和治疗结直肠癌具有重要的临床意义。
KRAS和PIK3CA是两个常见的突变基因，在结直肠癌中突变频率较高。
KRAS基因编码K-Ras蛋白，其突变会导致激活下游信号通路，促进细胞增殖和生长。
PIK3CA基因编码PI3K蛋白，突变导致 PI3K 信号通路的激活，进一步促进细胞增殖和生长。
这两个基因的突变与预后不良、肿瘤耐药以及复发等不良临床结果相关。
EGFR（表皮生长因子受体）是一种重要的成员，激活EGFR信号通路可促进细胞增殖、生长和转移。
EGFR抑制剂，如西妥昔单抗，是结直肠癌的重要治疗药物。
然而临床实践中发现，EGFR抑制剂在一些结直肠癌患者中并不起作用。
一种解释是EGFR信号通路异质性，即在同一个肿瘤中，不同细胞群体对于EGFR抑制剂的敏感性不同。
因此，研究EGFR异质性对于个体化治疗和改善疗效具有重要意义。
研究KRAS和PIK3CA在结直肠癌循环肿瘤细胞中的突变可以通过分析循环肿瘤DNA血清或血浆样本实现。
循环肿瘤细胞是一种释放到血液循环中的肿瘤细胞群体，其含有异质性突变信息。
通过采集血液样本，提取循环肿瘤DNA，可以进行基因突变检测。
研究利用下一代测序等高通量技术，可以快速、准确地检测KRAS和PIK3CA等相关基因的突变情况。
研究EGFR异质性可以通过组织切片和免疫组化等技术实现。
组织切片可以获取肿瘤组织，免疫组化则可以检测肿瘤细胞中EGFR蛋白的表达情况。
此外，近年来免疫组织化学标记技术的发展，也可利用组织切片上的多种标记进行多重免疫染色和定量分析，进一步揭示EGFR信号通路的异质性。
研究结直肠癌循环肿瘤细胞中KRAS和PIK3CA的突变以及EGFR异质性对于指导个体化治疗具有重要意义。
在明确患者的突变情况和EGFR的表达程度后，可以针对性地选择合适的靶向治疗药物，提高治疗效果和预后。
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合后发生二聚化，导致其胞质区中的酪氨酸残基磷 酸化，从而激活了受体中酪氨酸激酶的活性，并进 一步激活下游的Ｐ１３Ｋ—ＡＫｔ、Ｒａｓ—Ｒａｆ－ＭＥＫ—ＥＲＫ等 信号通路，从而调节细胞对外界刺激的反应、细胞 增生、存活、黏附、迁移和分化等。 ＥＧＦＲ介导的信号传递途径非常广泛而重要， 涉及细胞的生长、分化、增殖和细胞代谢的调节等 多个方面，一旦某一环节出现异常往往导致肿瘤等
径和ＣＲＣ的进展和转移有一定关系。
的表皮细胞，基质细胞，部分神经胶质细胞和平滑
肌细胞表达，能够介导多条信号转导通路，将胞外 信号传递至胞内，以对核内基因的表达和细胞的生 长分化产生调节作用。ＥＧＦＲ属于Ｅｒｂ—Ｂ酪氨酸蛋
白激酶家族，由三部分构成：（１）６２１个氨基酸残基
组成的胞外区；（２）２３个氨基酸残基构成的跨膜区； （３）剩余５４２个氨基酸残基构成的胞内区。ＥＧＦＲ 膜外区域由配体结合位点和２个富含半胱氨酸区域 所构成，能结合具有激动功能的多种配体，主要有
的小鼠结肠癌形成模型中，应用ＥＧＦＲ抑制剂能显
的Ｉ临床研究阶段，其主要分子靶点包括血管内皮生 长因子受体（ＶＥＧＦ）、表皮生长因子受体（ＥＧＦＲ）、
著减少大肠变性隐窝的数量，使结肠微腺瘤发生率 从７５％下降到３３％（Ｐ＜０．０５），这揭示了阻断
ＥＧＦＲ治疗可能是ＣＲＣ治疗的一种新的途径和 手段。 ２．２临床病理研究
抗体，可结合ＥＧＦＲ以阻止ＥＧＦ激活受体。抑制下 游信号传导从而干扰肿瘤生长、侵袭和转移以及细 胞修复和血管生成。临床前期研究显示，西妥昔单
万方数据
・
１３７・
抗与ＥＧＦＲ具有较强的亲合力。能够阻断ＥＧＦ诱
导的细胞株ＥＧＦＲ的自身磷酸化，抑制包括人非小
ＴＧＦ－ａ与之结合。一项单用ＡＢＸ—ＥＧＦ的Ⅱ期临 床试验的中期分析显示［１引，４４例ＥＧＦＲ过度表达的 转移性ＣＲＣ患者，既往接受５一Ｆｕ和伊立替康或奥沙 利铂治疗失败，ＡＢＸ—ＥＧＦ的ＰＲ４例（１０％），ＳＤ２２ 例（５５％），ＰＤｌ４例（３５％）。另一项４６３例ＣＲＣ患 者的Ⅲ期临床试验中，分别给予Ｐａｎｉｔｕｍｕｍａｂ＋支 持治疗或单纯支持治疗，结果显示Ｐａｎｉｔｕｍｕｍａｂ组 ＰＲ率为８％，单纯支持治疗组０％，Ｐａｎｉｔｕｍｕｍａｂ 组ＳＤ率为２８％，单纯支持治疗组为１０％，Ｐａｎｉｔｕ— ｍｕｍａｂ＋支持治疗组疾病进展率下降了４６％，但两 组间的总体生存期无显著差异［１
疗的新领域。目前，分子靶向药物已进入ＣＲＣ治疗 ２．１细胞及动物实验研究 体外细胞学研究发现，多种肿瘤细胞株过度表
达ＥＧＦＲ，而阻断ＥＧＦＲ信号可以抑制肿瘤细胞增
殖。Ｚｈｏｕ等。Ｌ应用ＥＧＦＲ、ＥｒｂＢ２的阻滞剂体外能 明显抑制结肠癌细胞株ＧＥ０的生长，促进细胞凋
亡。在体内，Ｆｉｃｈｅｒａ等乜：发现在氧化偶氮甲烷所致
３．２ ３．２．１
３｜。
细胞肺癌、大肠癌、前列腺癌等肿瘤细胞株的生长 及肿瘤细胞株裸鼠移植瘤的生长［６］。西妥昔单抗与 多种细胞毒性化学治疗药物具有协同抗肿瘤作用， 对放射治疗有增敏作用。如在ＨＴ一２９结肠癌细胞 移植瘤模型中，伊立替康和西妥昔单抗联用比任何 药物单用更能减慢肿瘤的生长，而在对伊立替康耐 药的ＨＴ一２９移植瘤模型中，加用西妥昔单抗可导致 继发的肿瘤缩小［７］。 在Ⅱ期临床试验中，Ｓａｌｔｚ等眵３报道５７例ＥＧＦＲ 过表达的难治性ＣＲＣ，予单药西妥昔单抗治疗，结 果部分缓解（ＰＲ）者５例（９％），轻微缓解（ＭＲ）及稳 定（ＳＤ）者２１例（３５％），中位存活期（ＭＯＳ）为６．４ 个月，表明单药治疗方案有一定的疗效。另一项研 究入选３９例不宜进行手术的ＥＧＦＲ阳性患者，用 西妥昔单抗后完全缓解（ＣＲ）者１例，ＰＲ者３例， ＳＤ者１３例，２２例疾病进展，ＴＴＰ为２个月，也提示 单用西妥昔单抗在一部分转移性ＣＲＣ中的有效 性一］。对于伊立替康耐药的病例，联合伊立替康和 西妥昔单抗，可得到近２３％的有效率，这给结肠癌 的药物治疗提供了一个新的思路。 西妥昔单抗Ⅲ期临床研究进一步证明，在细胞 毒药物耐药的患者中，联合靶向治疗药物，能够逆 转耐药。Ｃｕｎｎｉｎｇｈａｍ等［１叩报道对３２９例ＥＧＦＲ表 达阳性、伊立替康为基础方案化学治疗失败的转移 性ＣＲＣ患者单独应用西妥昔单抗或将西妥昔单抗 与伊立替康联用。结果两组的ＰＲ分别为１０．８％和
１ １
ｃｅｔｕ】【ｉｍａｂ ｐｌｕｓ
ｃａｎｃｅｒ．Ｎ
ｉｒｉｎｏｔｅｃａｎ
ｉｎ
ｉｒｉｎｏｔｅｃａｎ
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Ｅｒ珂Ｊ Ｍｅｄ．２００４。３５１：３３７—３３９．
Ｃｕｔｓｅｍ Ｅ，Ｎｏｗａｃｋｉ Ｍ。Ｌａｎｇ １．ｅｔ ａｌ－Ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ ｐｈａｓｅ
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不同机制或途径联合阻滞ＥＧＦＲ 为进一步观察阻滞ＥＧＦＲ对ＣＲＣ的疗效，可
９
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Ｏｎｃｏｌ，２（）（）４，２２：卜８． Ｓ，Ｓｃｉａｌｌｅｒｏ Ｓ。ｅｔ
Ａ，Ａｒｔａｌｅ
ｉｎ
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Ｆｉｒｓｔ—ｌｉｎｅ
ｓｉｎｇｌｅ－ａｇｅｎｔ Ａｎｎ【）ｎ—
将不同机制或途径的阻滞剂联合应用。Ｂａｓｅｌｇａ 等［２０３联合西妥昔单抗和吉非替尼治疗ＣＲＣ，９例 ＣＲＣ患者中５例（５６％）获得了ＰＲ，治疗前和后１４
ｄ
１０
ｃｅｔｕｘｉｍａｂ
Ｄａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ａｄｖａｎｃｅｄ
２２．９％，ＳＤ分别为２１．６％和３２．６％，疾病进展时
ＥＧＦＲ的小分子酪氨酸激酶抑制剂
吉非替尼（Ｇｅｆｉｔｎｉｂ，ＺＤｌ８３９，Ｉｒｅｓｓａ，易瑞 ＺＤｌ８３９是一种合成的低分子量苯胺喹唑啉
沙）
化合物，能够选择性且可逆性抑制ＥＧＦＲ酪氨酸激 酶的活性，而对其它的酪氨酸激酶和Ｓｅｒ／Ｔｈｒ激酶 的抑制作用较弱。有研究提示，吉非替尼单药治疗 ＣＲＣ没有显出确切疗效。一项ＥＣＯＧ进行的Ⅱ期 临床试验对比了２５（）ｍｇ／ｄ和５００ｍｇ／ｄ吉非替尼，
生存期（ＰＦＳ）分别为８（７．６～９．０）个月和８．９（８～ ９．５）个月（Ｐ＝０．０４），即加用西妥昔单抗可降低疾 病进展风险１５％。
３．１．２ Ｐａｎｉｔｕｍｕｍａｂ Ｐａｎｉｔｕｍｕｍａｂ（ＡＢＸ—ＥＧＦ）
是一个完全人源化的ＩｇＧ２单克隆抗体。ＡＢＸ—ＥＧＦ 与ＥＧＦＲ具有高度亲和性，可同时阻断ＥＧＦ和
表皮生长因子和转化生长因子位。ＥＧＦＲ与配体结
尽管ＥＧＦＲ在ＣＲＣ的发病中有重要的作用， 但是ＥＧＦＲ表达异常与ＣＲＣ患者的预后及低生存 率是否密切相关仍存在争议。目前大量的研究提 示，Ｅ（ｊＦＲ似乎与预后是有关的，然而与生存率之间 的联系还没有得到确定。ＫｈａＩｉｆａ等Ｈ。报道如结肠 癌细胞ＥＧＦＲ的表达大于５０％，则其预后差，肿瘤 易复发。而Ｓｐａｎｏ等＾关于结肠肿瘤的研究则没有 发现ＥＧＦＲ表达和总体生存率之间的关系。
基质金属蛋白酶（Ｍｈ但）、选择性环氧合酶２（Ｃ（）Ⅺ２）
等，其中ＶＥＧＦ和ＥＧＦＲ研究得较为成熟。
ｌ
ＥＧＦＲ的生物学特性 ＥＧＦＲ是一种受体酪氨酸激酶（ＲＴＫ），在所有
大量临床资料显示，ＥＧＦＲ信号在ＣＲＣ形成中 具有重要的作用，高达６５％～７（）％的结肠肿瘤过表 达ＥＧＦＲ，有学者通过不同评分系统研究发现， ＥＧＦＲ的表达与肿瘤Ｉ临床分期、淋巴结受累及范围、 血管浸润转移等关系密切－一。提示，ＥＧＦＲ信号途
为３８．７％和４６．９％（Ｐ＝０．００５），中位疾病无进展
Ｔａｒｃｅｖａ）也属于喹唑啉家族复合物，能抑制酪氨酸 激酶活性。与吉非替尼不同的是，埃罗替尼单药治 疗ＣＲＣ临床显示出一定的活性，作为转移癌的二线 治疗，在一项Ｉ期临床试验中取得了１１％的部分缓 解率（ＰＲ），有１例ＣＲＣ患者的肝转移灶缩小了 ３０％，并维持了１１个月［１ ６｜。在一项Ⅱ期临床中取 得了８％的部分缓解口７｜。与吉非替尼相似的是，埃 罗替尼与多种化疗药物联用能产生更高的应答率， 但是埃罗替尼联合其他化疗药也显示出了更高的 毒性，一些患者甚至因为不良反应不得不减少剂量 或中途退出试验，如在两个独立的埃罗替尼联合
少（５３％）、腹泻（４９％）、恶心（２８％）和呕吐（２１％），
间（ＴＴＰ）分别为１．５个月和４．１个月（Ｐ＜Ｏ．０１）， Ｍ（）Ｓ分别为６．８个月和８．６个月（Ｐ＝０．４８）。提示， 对于伊立替康治疗失败的病例，西妥昔单抗＋伊立 替康联合方案可以作为优先选择。Ｖａｎ
Ｃｕｔｓｅｍ
也提示了联合用药毒性的增加。 ３．２．２埃罗替尼
ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ
ｃａｎｃｅｒ．
ｃｏｌ，２（）【）８，１９：７１１—７１６． Ｃｕｎｎｉｎｇｈａｍ Ｄ，Ｈｕｍｂｌｅｔ Ｙ。ｓｉｅｒＬａ Ｓ，ｅｔ
ｐｙ ａｒｌｄ
ａ１．Ｃｅｔｕ】ｃｉⅡ讪ｍｏｎｏｔｈｅｒａ—
ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙ
ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ
进行肿瘤组织及皮肤活检，提示两药联合较单一药
物抑制ＥＧＦＲ、ＭＡＰＫ及Ａｋｔ磷酸化更明显，减少
万方数据
・
１３８・
垦隧塑丝煎垄查垫！！！生！旦
筮！！鲞筮！塑！！！』堡壅旦！：垒￡型！！：型！！！！！！！：！！：堕！：；
ＦＯＬＦＯＸ和贝伐单抗（ｂｅｖａｃｉｚｕｍａｂ）的试验中，联 合组药物毒性更高［１ ８’１９］。
３．３
８
２（）（Ｊ２．８：９９４—１（】（Ｊ３． Ｓａｌｔｚ Ｉ。． ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ Ｐｈａｓｅ
４展望 分子靶向治疗是以肿瘤细胞为靶点的治疗，相
１２
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