生物药物免疫原性评价的FDA意见综述
fda对 抗体药物质量标准
fda对抗体药物质量标准一、特异性FDA对抗体药物的特异性要求包括两个方面：一是抗体药物应具有明确的靶点，能够与特定的抗原或抗原表位发生特异性结合；二是抗体药物应具有高度的特异性，即在与靶点结合时，不应与非靶点物质发生结合或相互作用。
为了确保抗体的特异性，FDA要求生产商提供详细的亲和性测试数据，包括KD 值、KA值等，以证明抗体与靶点的结合能力以及与非靶点物质的区分能力。
二、纯度FDA对抗体药物的纯度要求很高，因为杂质的残留可能会影响抗体的质量、安全性和有效性。
为了确保抗体的纯度，FDA要求生产商提供详细的纯度测试数据，包括蛋白质含量、宿主细胞蛋白残留、DNA残留、支原体残留等。
此外，FDA还要求生产商提供有关抗体药物生产过程的详细信息，包括原材料的质量控制、细胞库的建立和存储、细胞培养、抗体收获和纯化等。
三、稳定性FDA对抗体药物的稳定性要求包括两个方面：一是抗体药物应具有长期的储存稳定性，能够在不同条件下保持其质量和有效性；二是抗体药物应具有生产过程中的稳定性，能够在生产过程中保持其质量和一致性。
为了确保抗体的稳定性，FDA要求生产商提供详细的稳定性测试数据，包括加速储存测试、长期储存测试、冷冻干燥测试等。
四、安全性FDA对抗体药物的安全性要求包括两个方面：一是抗体药物不应引起明显的副作用或不良反应；二是抗体药物的生产过程和质量控制应符合相关法规和标准。
为了确保抗体的安全性，FDA要求生产商提供详细的安全性测试数据，包括动物毒理学试验、免疫原性测试、过敏性测试等。
五、有效性FDA对抗体药物的有效性要求包括两个方面：一是抗体药物应具有明确的生物活性，能够与靶点结合并发挥预期的作用；二是抗体药物应具有批次间的一致性，即不同批次的产品应具有相同或相似的生物活性。
为了确保抗体的有效性，FDA要求生产商提供详细的有效性测试数据，包括生物学活性试验、药效学试验等。
六、批次一致性FDA对抗体药物的批次一致性要求包括两个方面：一是不同批次的产品应具有相同或相似的化学组成和生物活性；二是不同批次的产品应具有相同或相似的安全性、有效性和质量特征。
药物的免疫原性分析方法浅析
药物的免疫原性分析方法浅析摘要：药物的免疫原性评价是临床安全性评价的重要组成部分，药物引起的抗体反应会影响药动学、药效或毒性反应。
ADA的产生会缩短或延长药物半衰期，改变药物在体内的生物分布。
免疫原性的分析在复杂的血清基质中进行，涉及到多学科多领域。
分析方法及检测水平也存在不一致的情况，需要规范实验操作，提高检测的有效性。
免疫原性评价是药物开发阶段中安全与疗效评价的需要，也是申报提交的关键要素。
开发有效的免疫原性检测方法意义重大。
关键词：免疫原性，MRD，方法学验证正文免疫原性通常是指治疗性蛋白和/或代谢物诱发其自身或相关蛋白的免疫应答或免疫相关事件的能力。
一般分子量越大免疫反应越强。
分子量低于4000时一般不具有免疫原性，在4000到10000之间时具有弱免疫原性，分子量大于10000时具有强免疫原性。
但是也有例外要根据物质的结构决定。
免疫原性分析必须在临床前和临床阶段均开展。
具有免疫原性的物质可能诱发机体产生有害的免疫反应，甚至威胁生命。
免疫原性评价需要有效特异的检测方法。
在临床前便需要确定检测方式，在方法的设计、开发和验证中需要严格控制各环节。
临床前和临床中样本的检测需使用经过严格验证的方法进行检验。
目前应用较广泛的是平台主要包括ELISA、ECL、RIA和SPR。
检测方法一般为夹心法、间接法或直接法。
免疫原性方法学的开发要考虑多种因素，主要包括反应模式的选择、包被抗原浓度的选择、包被条件的选择、封闭条件的选择、样品稀释液的选择、最小稀释度（MRD）的选择、酶稀释液的选择、显色液时间的选择以及各条件的孵育时间及温度的选择。
每个反应步骤都会影响方法的性能。
阳性抗体的质量直接影响方法的灵敏度。
阳性抗体需要稀释在与待检样本一致的空白动物血清中。
由于基质的复杂性，在很大程度上会增加检测背景，需要优化各反应条件将背景降低。
对于背景的高低无确定的要求，但是背景越低越好，太高的背景也会影响检测灵敏度。
开发过程中要优先考虑灵敏度和耐药性，其次为精密度、选择性、特异性、稳定性。
快来看看我们国家自己的《药物免疫原性研究技术指导原则（征求意见稿）》
快来看看我们国家自己的《药物免疫原性研究技术指导原则（征求意见稿）》虽然姗姗来迟，但是我们国家自己的免疫原性研究技术指导原则终究还是来了。
相信各位医药界同仁们都翘首以盼很久了。
白天看到朋友圈这个消息小欣就兴奋不已，终于我们有了自己的免疫原性指导原则。
也很高兴自己在其中也起到了一定的作用。
晚上回到家就迫不及待的品读起来。
（跟大家说一下，基因治疗的免疫原性那篇我没忘，只是写的一直都不满意，这篇先插个队）CDE发布的这个《药物免疫原性研究技术指导原则（征求意见稿）》可谓根正苗红，出自CDE就天然带着不凡的影响力。
通读下来发现全文结合了很多CDE审评的实践经验，也有了我们国家自己在免疫原性上的思考，不再简单是对某一篇国外指导原则的翻译（这也从侧面说明了我们国家的生物药发展给我们监管机构带来的挑战及推动），行文方面比小欣翻译的FDA指导原则可读性要强不少。
绝对要给个大大的赞。
接下去就让小欣带大家看看《药物免疫原性研究技术指导原则（征求意见稿）》里面讲了些啥，跟FDA免疫原性指导原则的差异部分以及对我们实际工作带来的影响。
“概述”部分与FDA的指导原则相比有几处值得注意的地方1，第4行，在免疫原性定义中加入了药物代谢物的描述，这个描述显然比FDA指导原则的适用面要更广的，但是小欣建议是否能给出一个范例，这样能让大家更好的理解这个代谢物如何考量。
2，第9行，在免疫原性影响描述里，加入了细胞因子释放综合征的考量。
这显然是和第11行体液免疫，第14行细胞免疫相呼应的。
这3处描述可以说一下就把免疫原性的概念给丰富了起来。
要知道FDA的指导原则更多的只是局限在抗药抗体的检测上。
3，概述部分的短短一段描述既兼顾了影响免疫原性的影响因素：患者、疾病及药物自身；又指出了对于药企应该寻求什么样的产品：要么尽量免疫原性风险小，要么有合适的免疫原性控制和减免策略。
不得不说，语言精练，用词精准。
就是不知道会不会被认为信息量太大。
“免疫原性研究内容”部分不得不说，信息量忒大了。
抗体药物的免疫原性
抗体药物的免疫原性随着精准医学时代的到来，单克隆抗体药物因其高度的特异性和有效性成为生物类药物治疗的热点。
随着单抗类药物的种类增多及广泛的应用，与其相关的免疫原性问题也逐渐浮出水面。
对病人来说，免疫原性影响了药物的安全性和有效性、甚至会因为ADA和内源蛋白交叉给病人带来致命的新疾病；对企业来说，研发风险大大增加、如果到了临床开发后期才发现ADA问题，会损失惨重；对药监部门来说，免疫原性也成为头等大事，所有生物药上市前必须有免疫原性评价来确保药物的安全性和有效性。
抗药抗体 (Anti-drug antibody, ADA)是抗体药物免疫原性评价的主要方式。
ADA的形成可以分为与患者相关的因素和与药物相关的因素。
患者相关因素包括：1．遗传因素：病人ADA出现和病人当时的免疫状态，主要组织相容性和人类白细胞抗原等位基因的差异相关。
ADA的形成主要机制是T细胞依赖的，有研究显示病人带有HLA-DRb-11, HLA-DQ-03, HLA-DQ-05等位基因，更易产生ADA；另外，不同人种，遗传背景的差异，导致其对同一种药物的ADA产生也可能是不同的。
2．患者疾病状态：•例如有无过往的微生物和病毒感染史；ADA形成率也受个体免疫反应性的影响。
•儿童与成人差异：单克隆抗体的免疫原性可能与年龄有关，即儿童的蛋白质周转率与成人不同，这可能导致观察到的免疫原性不同，例如用于治疗幼年关节炎的抗体与同等剂量的类风湿关节炎的抗体相比。
•疾病相关因素也强烈影响免疫原性。
•先前接触过类似或相关的单克隆抗体也会影响免疫原性。
3. 给药方案：重复给药或间歇给药比一次性使用的单克隆抗体诱导免疫原性的可能性更高；如联合使用免疫抑制剂，ADA会降低；与药物相关的因素包括：1. 抗体源性：尽管为了降低免疫原性，先后开发了嵌合抗体，人源化抗体和全人源单抗，但是人源化改造，并没有完全消除ADA，即使人源化抗体的CDR区，依然有强的免疫原性，产生抗独特型抗体。
大分子药物的免疫原性评价
免疫原性评价PK/TK数据处理
方式： A：在计算平均值前剔除产生ADA个体的PK、TK数据 B:对影响PK行为的个体剔除数据 C:不管ADA产生，所以数据参与平均值计算 D:科学判断，Case By Case E：剔除和未剔除产生ADA的个体分别计算
基于风险评估的原则评判免疫原性，为临床免疫原性评价 和风险评估提供参考
很多拟用于人的生物制品对动物有免疫原性，因此该类产品进行长期毒性试验时,给药 期间应检测抗体以帮助解释试验结果。应明确抗体反应特点，如滴度、出现抗体的动 物数、中和或非中和抗体等，并将抗体的出现与所有药理和/或毒理的变化综合考虑。 尤其在解释数据时应考虑抗体形成对药代动力学/药效参数、影响范围和/或不良反应的 严重程度、补体活化或出现新毒性作用等的影响，也应注意评价与免疫复合物形成和 沉积有关的病理变化。《治疗用生物制品非临床安全性技术审评一般原则》
免疫原性分析方法的挑战
一、多结构域药物：
多结构域药物类型： Fc、HSA融合蛋白 PEG化药物 双特异性抗体 ADC药物
多结构域药物结构上的复杂性使其免疫原性风险更为复杂，分析方法 建立更为复杂
注意点：通常需要在临床试验中区分与药物结合的表位，根据结合功 能区来区分ADA的风险
策略：基于风险、基于目的、基于数据
免疫原性分析方法的挑战
二、多聚体：
多聚体是天然结构或变性蛋白组成的高分子量聚合体 生产各环节、产品运输、保存、给药等过程均可能产生 多聚体产生会增高产品免疫原性风险，并导致严重的副作用
免疫原性分析方法的挑战
三、游离药物干扰ADA检测：
游离药物与游离ADA结合，影响ADA检出，导致假阴性
《药物免疫原性研究技术指导原则(征求意见稿)》
目录一、概述 0二、免疫原性研究内容 (1)三、抗药抗体检测 (3)（一）试验设计考虑 (3)（二）方法学开发与验证 (6)（三）试验内容 (7)四、附录 (14)（一）免疫原性多层级检测策略示意图 (14)（二）抗药抗体检测方法的开发与验证 (15)（三）体外细胞因子释放试验 (28)药物免疫原性研究技术指导原则12一、概述3本指导原则中，药物的免疫原性是指药物和/或其代谢物4诱发对自身或相关蛋白的免疫应答或免疫相关事件的能力。
5免疫反应的影响广泛，从无临床意义抗药抗体的暂时出现，6到严重危及生命。
不必要或非预期的免疫反应可能导致中和7药物的生物学活性，或与对应的内源性蛋白产生交叉免疫反8应，也可能导致过敏反应和细胞因子释放综合征等不良事件9的发生，对患者的安全性和药物的有效性均有重要影响。
10对于大多数药物，不良免疫反应一般由体液免疫机制介11导的免疫应答所致，因此抗药抗体一直是定义该类药物免疫12原性的主要标准。
但近年来随着免疫调节类药物在重大疾病13中更加广泛的应用，细胞免疫机制介导的不良免疫反应也应14得到重视。
药物的免疫原性受到多种因素的影响，患者自身15和药物相关因素均可能影响药物的免疫原性。
患者和疾病相16关因素包括患者的免疫状态和免疫能力、遗传因素、预存抗17体、给药途径、剂量和频率等。
药物相关因素包括产品来源、18结构、聚合物的形成、糖基化/聚乙二醇化、杂质、处方、包19装和储存等。
建议在药物开发的全生命周期中始终关注免疫20原性研究，应基于药物作用机制，产品相关因素，以及拟用21适应证等因素预测免疫原性风险，基于免疫原性风险设计相22应的研究进行风险识别。
在药物的开发中，一方面应尽量选23择免疫原性潜在风险较小的候选药物，另一方面应探索如何24减少和控制在临床研发中观察到的免疫原性的不良影响。
25本指导原则适用于蛋白质、多肽及其衍生物，以及含有26此类组分的药物，例如偶联药物。
蛋白多肽类药物和单抗药物免疫原性评价方法及研究进展
DOI: 10.3969/j.issn.1673-713X.2021.03.009·综述·蛋白多肽类药物和单抗药物免疫原性评价方法及研究进展王慧敏，闻镍，王晓霞，刘丽，刘会芳免疫原性是指药物刺激机体产生特异性抗体或致敏淋巴细胞的性质[1]。
许多生物药物在体内都具有免疫原性，对动物或人给予蛋白多肽类药物或单克隆抗体（简称单抗）药物后可能会引起机体产生抗药物抗体（anti-drug antibody，ADA）。
ADA 会对药物暴露、药物代谢动力学特征、药效、药物毒性作用等造成影响，主要包括：ADA 与药物结合，可能增加或减少药物的清除、影响血浆半衰期和组织分布、改变药物的暴露水平和药代动力学特征；ADA 降低药物暴露水平可能使非临床毒理研究中药物毒性作用被部分掩盖，影响对药物毒性作用的评价及对临床研究中起始剂量的评估；中和抗体（neutralizing antibody，NAb）会中和药物的活性，降低药物的药效作用；ADA 与药物及内源性同系蛋白结合后，可能会导致该蛋白缺陷综合征，引起相应毒性作用；对药物的免疫应答可能会导致过敏反应、自身免疫等，ADA-药物免疫复合物沉积可能引起免疫病理变化和相关不良反应。
因此，在非临床药代动力学、药理和毒理研究中评价免疫原性有助于对研究结果作出更加合理的解释，是生物药申报临床试验的重要内容。
同样，免疫原性评价也是蛋白多肽类药物和单抗药物临床研究中重要的评价项目，是监管部门关注的重要内容。
在生物类似药物研发中，也是进行相似性比对的主要指标之一。
EMA、FDA、NMPA 相关技术指导原则中都要求检测此类药物的免疫原性，检测的要求越来越严。
蛋白多肽类和单抗药物免疫原性评价主要包括判定ADA 的存在与否、ADA 水平（抗体滴度）、是否具有中和能力、抗体产生比例和发展变化情况等。
有多种方法和技术可用于ADA 检测。
蛋白多肽类和单抗药物由于给药剂量大、半衰期长，循环中的高浓度药物给免疫原性的评估带来了很大挑战。
浅析影响生物药物免疫原性的一些因素
浅析影响生物药物免疫原性的一些因素许多生物药物在动物体内具有免疫原性，一般而言对动物呈现强免疫原性的药物对人也具有免疫原性，因此在生物药研发时需要进行免疫原性试验，以评估药物的安全性。
对于患者来说免疫原性容易影响药物的安全和有效性，甚至会因为抗药物抗体ADA和内源蛋白交叉给患者带来致命的新疾病。
而对于研发企业来说免疫原性试验设计合理，预测手段较好，可以避免到临床阶段才发现问题而带来的研发风险及损失。
生物药物免疫原性属于生物药物特殊毒性中的一种，生物药物刺激机体免疫细胞活化、增殖、分化，最终产生免疫效应物质抗体和致敏淋巴细胞的特异性免疫反应。
例如抗体药物，在单次或多次给药后动物体内可产生针对抗体药物的抗体，引发人抗鼠抗体反应或人抗人抗体反应，可以降低药物的有效性或产生一系列不良后果，如注射部位局部反应或轻度及致命性全身反应。
为了尽可能避免免疫原性引起的药物增强消除的风险，研制生物药物时，应采用各种计算机、体外和临床前工具在早期研发阶段对候选药物进行免疫原性试验，来预测候选药物对人体的免疫原性强弱。
美迪西生物分析部提供全面符合FDA/CFDA GLP的生物分析服务，以支持小分子药物、大分子药物、生物技术药物、疫苗和生物标记物的筛选与开发，及其临床前研究和临床研究。
免疫原性与生物分子大小、生物化学结构、宿主及给药方式等因素相关，同时与患者的个体差异因素有关，如果患者患有其他疾病及合并使用其他药物等混杂因素也会影响到药物对人体的免疫原性。
1、生物药物分子大小生物药物分子大小是产生免疫原性强弱的重要因素，相对分子大于10000的蛋白质多肽常有免疫原性，但高分子物质如明胶的相对分子质量可以大100000，因其为直链氨基酸结构，易在体内降解为低分子物质，呈弱免疫原性。
相对分子质量在5000~10000的蛋白质多肽也有免疫原性，但是引起的免疫反应相对较弱。
相对分子质量在1000~5000的化合物免疫原性不可预测。
Biosimilar
关于生物仿制药物（Biosimilar products）临床评价的探讨审评五部 杨焕 常卫红摘要：我国目前已上市和正在申报的生物制品绝大多数都是生物仿制药物，此类药物的临床如何评价，目前国内尚未制定相关的指导原则和技术要求，本文期望通过借鉴国外最新相关指导原则的内容和观点，结合国情为我所用。
一般来说，原创的小分子化学药品在上市前作为创新药需要进行全面、系统的有效性和安全性临床试验，仿制药（Generic drugs）则不需要这一过程，上市前只需显示与原创产品具有相同的活性成分、纯度和质量，临床方面最多按法规常规要求进行人体生物等效性研究即可。
然而，对于生物仿制药物(Biosimilar products或Follow-on Biologics，各国名称尚未统一，本文暂称此名) 则与化学仿制药不同，目前在各国的注册技术要求和程序存在明显差异，主要原因是由于生物制品（包括治疗或预防类）分子量较大且结构复杂的特点，加之现有的分析方法有限，产品质量尤其是生物学活性易受各种因素影响且不太稳定，还有此类药物的生产工艺复杂、难以完全复制，因此生物制品进行“仿制”时需进行与上市的原创生物制品进行全面的对比性研究，包括质量、非临床以及临床试验等，以充分确认其安全性和有效性。
对于此类生物仿制药物的临床研究如何评价，目前国内尚没有明确的指导原则，也未制定相关的技术要求，在此主要介绍国外近年药品管理机构相关指导原则的内容和观点。
一、一般要求生物仿制药物需要通过可比性研究（Comparability exercise）证明与已上市参照药品（Reference products）在质量、安全性和有效性方面具有相似的特性。
近期EMEA有关生物仿制药物的指导原则涵盖了自2001年至今的十余个系列指南，这里重点阐述以生物技术来源的蛋白质（包括多肽）作为活性物质的生物仿制药物，其上市前的申报材料需要包括完整的质量研究资料、可比的临床疗效和安全性资料。
预防用生物制品临床前安全性评价技术审评一般原则
指导原则编号：【S】G P T2-1预防用生物制品临床前安全性评价技术审评一般原则二零零五年十二月目录一、概述 (2)二、适用范围 (3)三、试验设计中的重点问题 (3)（一）相关动物 (3)（二）免疫毒性 (4)（三）具体问题具体分析 (4)四、研究内容 (5)（一）急性毒性试验 (5)（二）长期毒性试验 (5)（三）局部刺激性试验 (7)（四）过敏试验 (7)（五）生殖毒性试验 (8)（六）其它特殊考虑 (8)1．免疫原性试验和保护力试验 (8)2. 佐剂 (9)3．其它 (10)五、结语 (10)六、参考文献 (10)七、起草说明 (11)八、著者 (117)一、概述预防用生物制品（以下简称疫苗）系指含有抗原、能够诱导人体产生特异性主动免疫的制剂，它可以保护机体免受感染原、毒素，以及感染原引起的抗原性物质的损伤。
疫苗的安全性评价贯穿非临床试验、临床试验和上市后评价。
它包括对原辅材料、生产工艺和过程的控制、理化性质和生物学性质的检定、动物安全性评价、临床安全性评价以及上市后不良反应监测等一系列过程。
本文适用于疫苗的临床前动物安全性评价。
临床前动物安全性评价的主要目的系通过相关动物来考察疫苗的安全性，包括对免疫器官和其它毒性靶器官的影响、毒性的可逆性，以及与临床相关的参数，预测其在大规模人群中使用时可能出现的不良反应，降低临床试验受试者和临床使用者承担的风险，并为临床试验方案的制订提供依据。
疫苗可能导致的毒性反应主要包括：制品成分本身作为毒性物质对机体的直接损伤、诱导免疫系统引起的与免疫相关的毒性，以及污染物和残余杂质引起的毒性。
由于疫苗系通过诱导免疫系统产生抗体及/或效应T细胞发挥作用，因此其最主要的潜在毒性来自与免疫系统相关的毒性，常规药物安全性评价的方法并不完全适用于疫苗。
本文仅代表目前对疫苗安全性评价的基本认识，其中的内容并不完全是注册申请人进行开发时必须完成的内容，仅作为技术审评的一般原则。
美国FDA药物分析程序及方法验证指导原则(中文版)
药品及生物制品的分析方法和方法验证指导原则目录1.介绍...................... (1)2.背景..................... .. (2)3.分析方法开发. ..................... . (3)4.分析程序内容.............................................. ......... ..................................... .. 3A.原则/范围 (4)B.仪器/设备............................................. . (4)C.操作参数.............................................. .. (4)D.试剂/标准............................................. . (4)E.样品制备.............................................. .. (4)F.标准对照品溶液的制备............................................ .. (5)G.步骤......... ....................................... (5)H.系统适应性..... (5)I.计算 (5)J.数据报告 (5)5.参考标准和教材............................................ (6)6分析方法验证用于新药，仿制药，生物制品和DMF (6)A.非药典分析方法............................................. (6)B.验证特征 (7)C.药典分析方法............................................. .. (8)7.统计分析和模型 (8)A.统计 (8)B.模型 (8)8.生命周期管理分析程序 (9)A.重新验证 (9)B.分析方法的可比性研究............................................ . (10)1.另一种分析方法............................................... .. (10)2.分析方法转移的研究 (11)C.报告上市后变更已批准的新药，仿制药，或生物制品 (11)9.美国FDA方法验证............................................... . (12)10.参考文献前言本指导原则草案，定稿后，将代表美国食品和药物管理局（FDA）目前关于这个话题目前的想法。
免疫原性评估在生物制药中的重要性
免疫原性评估在生物制药中的重要性免疫原性评估在生物制药领域扮演着至关重要的角色，它直接关系到药物的安全性、有效性及市场接受度。
随着生物技术的飞速进步，生物制药，特别是基于蛋白质、抗体和其他生物大分子的治疗性药物，已经成为治疗多种疾病的关键工具。
然而，这些生物制剂在人体内可能引发免疫反应，产生抗药物抗体（ADAs），这不仅影响药物的疗效，还可能导致严重的不良反应。
因此，全面而精确的免疫原性评估策略是生物制药开发不可或缺的一部分。
以下是免疫原性评估在生物制药中的六大重要方面：一、确保患者安全与药物有效性的基石免疫原性评估的首要目标是保护患者安全。
通过识别和量化ADAs的产生，研究人员能够评估这些抗体是否会影响药物的药代动力学特性，导致药物清除加速或功能中和，进而影响治疗效果。
例如，在自身免疫性疾病治疗中，如果药物被免疫系统识别为外来物质并产生ADAs，可能会导致治疗失败，甚至引起过敏反应或自身免疫反应，严重时危及生命。
二、指导药物设计与优化在药物研发早期阶段，免疫原性评估能为候选药物的设计和优化提供宝贵信息。
通过高通量筛选和计算机辅助设计，结合初步的体外免疫原性预测模型，科学家可以预测和减少潜在的免疫原性风险，选择具有较低免疫反应倾向的序列或结构。
这种预防性策略有助于减少后期临床试验中的失败率，节约开发时间和成本。
三、支持监管合规与市场准入全球各地的药品监管机构，如食品药品监督管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMA），均要求对生物制品进行全面的免疫原性评估，作为批准上市的必要条件之一。
详细的免疫原性数据，包括ADAs的发生率、滴度、特性和临床关联性，是评估产品安全性和有效性的关键证据。
缺乏充分的免疫原性数据可能会导致监管审查延迟，甚至无法获得上市许可。
四、促进个性化医疗的发展随着精准医疗时代的到来，免疫原性评估对于实现个体化治疗方案至关重要。
通过监测不同患者对同一药物的免疫响应差异，可以识别出对药物更敏感或易产生ADAs的特定人群，从而调整剂量、改变治疗方案或采取预防措施。
fda提出的生物类似药原则
fda提出的生物类似药原则
生物类似药（Biologics License Application, BLA）是指根据生物类似性评价原则，通过提
供有效的质量、疗效和安全性数据，向美国食品和药物管理局（Food and Drug Administration, FDA）提交的一种药物申请。
生物类似药是指与已上市的参比生物药（即原创生物药）在品质、功效和安全性方面高度相似，但在生产过程中可能存在细微差异的药物。
生物类似药的评价原则主要包括以下几个方面：
1.品质特性评估：评估生物类似药和参比生物药的结构相似性、物理化学特性以及其他相关品
质特性，确保生物类似药的质量符合要求。
2.生物活性评估：通过体外和体内实验，比较生物类似药和参比生物药的生物活性，评估其是
否具有相似的药效。
3.药动学和药效学评估：通过对生物类似药和参比生物药在人体内的吸收、分布、代谢和排泄
等过程的研究，评估其药代动力学和药效学特性的相似性。
4.免疫原性评估：评估生物类似药和参比生物药在免疫原性方面的相似性，包括免疫反应的发
生率和严重程度等因素。
5.无临床试验及临床试验数据：生物类似药的评价还包括对其无临床试验数据和临床试验数据
的评估，以确保其安全性和有效性符合要求。
通过提供符合这些生物类似性评价原则的数据，生物类似药可以获得FDA的批准上市，从而
提供一种相对廉价的替代方案，以满足患者的治疗需求。
多肽免疫原性风险评估
Immunogenicity risk assessment of synthetic peptide drugs and theirimpurities合成多肽药物及其杂质的免疫原性风险评估申明：用途仅限知识分享。
介绍美国FDA的ANDA申报途径要求仿制药企业提供仿制药中的所有新杂质（未出现在原研产品中的）信息，因为这些杂质可能引入T细胞表位的时候而产生不必要的免疫反应。
本篇综述描述了多肽药物杂质如何产生意想不到的免疫原性，以及描述了各种生物活性多肽产品计算机分析和体外免疫原性风险评估的框架。
Hexf:本文起点的应该是RLD是重组来源的多肽仿制药ANDA申报，并延展到了RLD是化学合成的多肽的仿制药，比如艾塞那肽，鲑降钙素。
首先是通过免疫信息学工具分析杂质肽序列，然后通过体外试验验证具有免疫原性的能力。
图形摘要如下：对于非疫苗类治疗产品，免疫原性通常是被认为是不希望看到的免疫反应，通常包括T细胞和B细胞免疫反应，固有免疫反应也涉及其中。
评价测量人体中抗药抗体ADA是生物制品批准前评价其免疫原性的关键方法，通常是在新药的临床Ⅰ期、Ⅱ期和Ⅲ期试验阶段实施。
因此对于ANDA申请，仿制药的ADA检测是不适用的。
一般来说，仿制药多肽的API不是免疫原性的风险评估的主要目标，因为这些药物的免疫原性通过长期的临床使用已经研究的十分清楚。
但一些序列的修饰和侧链的副反应可能会介导合成多肽的潜在免疫原性，这也是FDA ANDA指南中强调的，比如氨基酸插入、缺失、D型氨基酸、β氨基酸、聚集、氧化、还原、脱酰胺等等。
多肽杂质的免疫原性和多肽API内在的免疫原性是相关的。
比如一些外源性多肽药物（非人源，艾塞那肽、鲑降钙素），都是众所周知的具有免疫原性，其中的杂质亦含有免疫原性。
相比之下，内源性的多肽药物，如特立帕肽，它们的杂质因为和内源多肽相近的序列而有更低的免疫原性，但一些显著的个例除外。
他司鲁肽（Taspoglutide）在2010年因在49%的受试人中产生了ADA以及产生了系统性的过敏反应在Ⅲ期临床中开发失败，后续研究表明就是其中的杂质和HLA限制性（HLA DR）与过敏和/或类过敏反应之间的联系是其失败的根本原因。
曲妥珠单抗注射液生物类似药临床试验指导原则
曲妥珠单抗注射液生物类似药临床试验指导原则（征求意见稿）一、概述曲妥珠单抗（Trastuzumab）是由瑞士罗氏公司研发的一种重组DNA衍生的人源化单克隆抗体，含人IgG1亚型框架，互补决定区源自鼠抗p185 HER2 抗体，能够特异性地作用于人表皮生长因子受体-2(human epidermal growth factor receptor-2，HER-2)的细胞外部位第IV亚区，竞争性阻断人体表皮生长因子与HER2的结合，从而抑制肿瘤细胞的生长。
罗氏公司的注射用曲妥珠单抗（Herceptin®，赫赛汀®）最早于1998年9月25日获得美国FDA批准上市，2002年进口中国，目前获批的适应症为：单药用于治疗HER2阳性转移性乳腺癌；联合紫杉醇或者多西他赛用于HER2阳性转移性乳腺癌；HER2阳性的早期乳腺癌；HER2阳性的转移性胃癌[1]。
曲妥珠单抗在欧盟和美国的专利已到期，其生物类似药的研发成为热点，目前FDA和欧盟已批准多个曲妥珠单抗生物类似药上市。
本指导原则在NMPA已发布的《生物类似药研发与评价技术指导原则（试行）》[2]基础上，结合该品种的特点，对曲妥珠单抗生物类似药的临床研究策略和方案设计要点进行探讨，以期为研发相关人员提供参考。
二、曲妥珠单抗生物类似药临床研究策略生物类似药研发总体思路是以比对试验证明其与参照药的相似性为基础，支持其安全、有效和质量可控。
采用逐步递进的顺序，分阶段开展药学、非临床、临床比对试验。
根据前期比对试验结果设计后续比对试验研究。
根据前期药学和药理毒理比对试验结果，曲妥珠单抗生物类似药的临床研发，药学和药理毒理试验证明候选药与赫赛汀相似，申请人继续按照生物类似药的路径开展药代动力学比对试验和临床安全有效性比对试验。
鉴于赫赛汀在国内获批多个适应症，临床安全有效性比对试验可能会出现以下几种选择：a. 选择国内批准适应症：“未接受过化疗的HER2阳性转移性乳腺癌（metastatic breast cancer，MBC）”为研究人群，开展与赫赛汀“头对头”比较的等效性研究，主要终点选择敏感的疗效指标客观缓解率（objective response rate，ORR）作为替代终点。
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Immunogenicity at the FDA
Who reviews it?
Depends on the class of product
CDER - monoclonal antibodies, growth factors, fusion proteins, cytokines, enzymes, therapeutic toxins
Expectations for Immunogenicity Assessment
Phase dependent assay development Have assays validated prior to testing clinical phase 3 study samples For 351 (k) start discussions early concerning study design Crucial to have appropriately stored study samples
• Discusses the development and validation of immunogenicity assays
•
Guidance (2016): Immunogenicity-Related Considerations for Low Molecular Weight Heparin
Office of Pharmaceutical Quality ’s Office of Biotechnology Products (OBP) Office of Translational Sciences’ Office of Clinical Pharmacology (OCP), Office of Scientific Integrity and Surveillance (OSIS) and Office of Bioequivalence (OB) Office of New Drugs’ clinical review divisions (DPARP, OHOP, DGIEP, DMEP, DBRUP) Office of Statistics and Epidemiology (OSE) Office of Generic Drugs (OGD) Office of Medical Policy (OMP), Office of Regulatory Policy (ORP), and Office of Chief Council (OCC) Observers from CBER and CDRH
• Provides recommendations on addressing impurities and their potential effect on immunogenicity for ANDAs
•
Guidance (2015): Scientific Considerations In Demonstrating Biosimilarity To A Reference Product
Involved in writing FDA Immunogenicity guidances Immunogenicity Working Group
FDA Immunogenicity Guidances
• Guidance (2014): Immunogenicity Assessment for Therapeutic Protein Product
Integrated Summaries of Immunogenicity: An FDA Reviewer ’s Wish List
Disclaimer
Views expressed in this presentation are personal, and reflective of my experience as an immunogenicity reviewer for the Office of Biotechnology Products. My views are not necessarily reflective of views or current policies of the FDA. The “Integrated Summary of Immunogenicity ” is optional for BLAs
• Assays are critical when neutralizing immunogenicity poses a high-risk therefore real time data concerning patient responses are needed
– Part of risk mitigation – Preliminary validated assays should be implemented early (preclinical and phase I)
FDA regulatory perspectives
Immunogenicity is a safety concern, there t.
ADA and NAbs may impact safety and/or efficacy Correlate with clinical data (AE, PK and PD, efficacy) if possible
CBER- allergenics, blood and blood components including clotting factors, cellular and gene therapies, vaccines
Office of Biotechnology Products (OBP)
CMC for 351 (a) and 351 (k) biologics under CDER purview
Currently 4 product divisions with mixed portfolios
Collaborate in immunogenicity risk assessments and review validation of clinical immunogenicity assays for 351 (a) and 351 (k) biologics at CDER
• Binding • Confirmatory • Titering
• NAb assay (s)
• Format may depend on mechanism of action • Qualitative • Semi-quantitative/titering for some assay formats
• Discusses immunogenicity considerations for recombinant peptides under ANDA
CDER Immunogenicity Review Committee
IRC is a new cross-center committee with members from:
Linear or non-linear correlations with patient subset analysis
Expectations for Immunogenicity Assessment
–Sponsors should develop validated immunogenicity assays • ADA assays
• Discusses immunogenicity assays in context of 351(k) pathway
•
Guidance (2017): Considerations in Demonstrating Interchangeability to a Reference Product
FDA regulatory perspectives
Immunogenic responses to therapeutic proteins arise from complex multi-factorial interactions
Patient, drug product, and clinical trial specific factors impact each other Perform a multi-disciplinary risk based analysis as early as possible in the product development cycle Perform risk re-assessments as part of comparability during product & process development
• Discusses product and patient risk factors that may contribute to immune response rates.
•
Draft Guidance (2016): Assay Development for Immunogenicity Testing of Therapeutic Proteins
CDER Immunogenicity Review Committee
The IRC provides a multi-disciplinary space to:
Develop and maintain risk-based frameworks for evaluating immunogenicity risk Provide advice and expertise to review programs evaluating BLAs, NDAs, and ANDAs with product-specific immunogenicity concerns Internally and externally communicate interdisciplinary product-specific immunogenicity evaluations, as well as broader immunogenicity-related issues and initiatives