多重载药纳米CaP_聚多巴胺支架的仿生组装及程序化释药研究_屈树新

系来调控纤维素的溶解和多层次结构；相比于NaOH/Urea/H2O等体系中的OH-，F-离子是一种尺寸更小、电负性更大的基团，具有更好的参与纤维素分子中氢键竞争的能力。同时，从理论上讲，F-离子也将参与水分子间的氢键竞争，解离由于氢键作用而高度缔合的水分子，让更多的高活性水分子参与纤维素分子中氢键的竞争或屏蔽，提高纤维素分子在水体系中的稳定存在（即提高溶液稳定性）。

为此，我们将以前期工作为基础，以农作物秸秆纤维素为研究对象，希望通过引入氢键竞争体系实现其可控溶解和多层次结构调控。首先，通过模拟计算和实验研究，对典型秸秆纤维素的分子内和分子间氢键进行系统研究，揭示氢键在秸秆纤维素多层次结构构筑中的作用机理。其次，通过研究环境条件等物理化学作用对秸秆纤维素中氢键和多层次结构的影响规律，阐明外加氢键基元参与纤维素分子中氢键竞争、解离和屏蔽机制。在水等环保型溶剂体系中，引入F-离子等小体积、强电负性基团，研究其对纤维素分子间/分子内氢键、以及水分子缔合体中氢键竞争的物理化学过程，优化出合理的水基纤维素溶剂体系及其适用的纤维素结构。对秸秆纤维素溶液的热力学、流变学、加工等性能进行研究，建立基于氢键竞争和屏蔽作用的秸秆纤维素可控溶解和微纳结构调控方法。这些目标的实现，对于生物质材料的环保化资源利用，具有重要的科学意义。

多重载药纳米CaP/聚多巴胺支架的仿生组装及

程序化释药研究

屈树新*（材料学院）

1 概述

骨缺损修复材料是临床上需求量最大的生物材料之一，人口老龄化、疾病及工业、交通和运动事故等意外所致的骨折或骨缺损等患者每年达数百万人，且有日益增多的趋势。临床骨缺损修复包括一系列程序化的复杂过程，主要因为：第一，由于临床处置困难和不当易导致较高的骨愈合感染等并发症，即骨缺损合并感染，是临床治疗中较为棘手的难题，不合理的治疗容易使病情慢性化，甚至发展为感染性骨延迟愈合或骨不愈合；第二，术后容易产生疼痛，需要给予药物预防骨科围手术期的疼痛；第三，临床许多骨缺损与疾病有关，如骨肿瘤、骨结核等，需要多种治疗骨科疾病药物联合或分期用药，协同作用，增强疗效，降低毒副作用；第四，为避免大体积或病理情况下骨缺损发生延迟愈合或不愈合，常需要载入药物以促进和诱导新骨生长。近年来，随着组织工程技术的发展，药物的范围已延伸至生长因子、细胞激酶、活性蛋白和非病毒基因（DNAs和RNAs）等，本申请书中“药物”也沿用该定义。基于上述分析，骨愈合的修复过程中分别需要多种药物，在不同阶段刺激作用不同组织、细胞。常见的口服、静脉注射等给药方式不仅对机体有一定的副作用，而且药物的输运可能受到某些组织的屏障作用，或者因骨创伤处的血供被破坏，难以在病灶部位给予有效剂量的药物。

*作者简介：屈树新，女，教授。

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本研究的结果将揭示纳米磷酸钙（CaP）的材料学特征（化学组成、结晶态、形貌、尺寸、表面物理化学性能、化学计量比等）和不同载药工艺对药物控释的作用及机理，并依据这些规律设计和研制具有不同载药、释药能力的载药纳米CaP；利用类海洋贻贝高粘性物质-聚多巴胺，仿生组装程序化释放多重药物的高强度CaP支架，调控多重药物在骨愈合过程的程序化释放，即定点、定时和定量地精确释放多重药物，以响应骨程序化修复的抗感染、治疗骨科疾病和促进骨生长等阶段，促进骨愈合。

2 国内外研究现状及发展动态分析

CaP生物材料，如CaP骨水泥、CaP陶瓷或生物玻璃、金属基CaP涂层等，因与自然骨的无机质相似，具有优良的生物相容性和生物活性，已被应用于临床骨修复。CaP生物材料同时也符合药物载体的要求，可通过不同物理或化学方法携载药物，保护和输运药物至病灶部位并控制药物释放。相比高分子载体，CaP的降解产物是人体中常见的Ca2+和PO43-离子，避免高分子降解产物对机体或药物的副作用，因此，CaP是理想的骨科药物载体材料。利用CaP作为药物载体的研究是骨修复材料研究热点之一。

磷酸钙骨水泥（CPC）能在室温或生理温度下自固化，可根据不同形状的骨缺损塑型，由于避免了高温烧结工艺，是理想的骨科药物的载体材料之一。通过将药物载入CPC的固相或液相形成均质载药体系，其药物释放动力学主要是一个自发的扩散过程，基本符合Higuchi的基质扩散型模型，即在初期存在明显的突释，药物的累积浓度与时间的平方根成正比，难以持续稳定的释放。因此，可在CPC中添加高分子，不仅可提高其初始力学性能、增强抗洗脱和植入后的自成孔能力，还可调控药物释放，实现药物的零级释放，即避免释放初期的药物突释，保持药物的累积浓度与时间成正比。

CaP陶瓷或传统的CaP基生物玻璃主要通过物理吸附方式载药，或在其表面涂覆高分子载入药物。前者药物释放存在明显的突释，不能持续释放，而后者药物释放依赖于高分子的性能以及药物分子与高分子间的结合强度，同时高分子涂覆可能影响CaP的生物活性。

金属基CaP涂层骨修复材料结合了CaP优良的生物活性和金属的高强度性能，为了预防植入体术后感染，抗生素或银被载入CaP涂层。采用温和的仿生或生物矿化的制备技术，可在CaP 涂层中携载药物、生长因子或蛋白质等。通过一些高分子的官能团将药物锚定在CaP涂层上或封闭药物分子，避免药物释放初期的突释，控制药物释放。

研究发现CaP不同的分子结构、结晶度、掺杂等将导致不同的溶解度，通过溶解度的差异可控释药物。对二维的CaP涂层和三维的CaP陶瓷或CPC而言，涂层的厚度，涂层或支架的孔隙尺寸、孔隙贯通性、孔隙分布及孔隙率等微观结构，将影响药物的释放动力学。此外，高分子的加入、药物和释放环境介质的性质均会影响药物释放。综上所述，影响载药CaP药物释放的因素非常复杂，主要有：第一，载体的材料学特征，如化学组成、结晶度、结构（孔隙结构、微纳米结构等）、表面物理化学性能等；第二，药物与载体间的结合强度和机制；第三，药物的含量和性质（化学组成、亲疏水性等）；第四，药物释放的周围环境因素。目前关于CaP载药的研究主要通过控制CaP的材料学特征和通过载药工艺调控药物与载体间的结合等控制药物释放，而且主要集中在载单一药物的CaP骨修复材料的研究。

而临床处置各类由于疾病、创伤所致的骨缺损时，迫切需要多重药物的程序化释放。近年来，国内外有一些关于双/多重骨科药物的研究报道，Tanzawa等研究发现在CPC中仅加入抗癌

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