1.细胞连接与细胞外基质

细胞外基质与细胞连接
Extracellular matrix and cell junction
细胞信号转导研究是 当前生命科学领域的一个核心
➢ 全世界自然科学研究中论文发表最集中的三 个领域之一: 细胞信号转导;
➢ 目前全球药物开发四分之一集中在：信号通 路上的蛋白激酶，而已被批准上市的药物中 有超过三分之一的作用靶点是受体，其中绝 大部分是GPCR。
纤连蛋白（fibronectin）
纤连蛋白的生物学功能
➢ 参与细胞的黏附与迁移
➢ 细胞的黏附与迁移是细胞与细胞外基质进行特异性识别、结合与 作用的结果，这在胚胎发育、组织形成、损伤修复和肿瘤细胞的 浸润中起重要作用。
➢ 纤连蛋白与心血管系统
➢ FN在心血管系统的正常发育、正常生理机能的维持中起重要作 用，并且与心血管疾病的发生、发展之间也有极为密切的联系。
5型胶原蛋白的结构及组织分布
类型 I
Ⅱ Ⅲ
Ⅳ Ⅴ
肽链类型 α1(I);α2(I)
α1(Ⅱ) α1(Ⅲ)
α1(Ⅳ);α2(Ⅳ); α3(Ⅳ);α4(Ⅳ); α4(Ⅳ)
α2(Ⅴ) α3(V)
分子形式
成分
组织分布
[α1(I)]2[α2(I)], [α1(I)]3
[α1(Ⅱ)]3
[α1(Ⅲ)]3
[α1(Ⅳ)]2[α2(Ⅳ)]及其它 形式
羟赖氨酸较高,聚糖 较多
基底膜
羟赖氨酸较高,聚糖 平滑肌细胞,胚胎组
较多
织,腹膜,胎盘,皮肤,
骨
胶原与疾病
➢ 纤维化疾病（Fibrotic diseases ）； ➢ 硬皮病（Scleroderma）； ➢ 动脉粥样硬化（Atherosclerosis）； ➢ 瘢痕疙瘩（Keloid）； ➢ 成骨不全症（Osteogenesis imperfecta ）……
具有多种生 物学功能
疾病
骨 韧带 肌键 脉管 结缔组织 皮肤
黏附 机械支撑 细胞迁移 细胞增殖 细胞信号转导
关节炎 动脉粥样硬化 癌症 哮喘
细胞外基质主要组成成分
➢ 糖蛋白（glycoprotein）
➢ 一种或多种糖以共价键连接到肽链上的蛋白质。
➢ 蛋白聚糖（proteoglycan）
细胞信号转导研究的历史
➢ Receptor and EGF (1920~1950s); ➢ cAMP（Nobel prize, 1971); ➢ Growth factors (1986); ➢ Protein phosphorylation (1992); ➢ G protein (1994); ➢ NO (1998); ➢ Signal transduction in nervous system (2000); ➢ CDKs and cyclins (2001); ➢ Programmed cell death (2002) ……
Collagen fibers
Cells wrapped in collagen fibers
胶原 (collagen)
➢ 胶原生物合成的特殊性
翻译后加工和修饰： Pro、Lys－－羟基化 羟赖氨酸－－糖基化 Tyr－－硫酸化 二硫键的形成 链间组合等
➢ 胶原的生物学功能
主要是支持和抗拉力。
胶原 (collagen)
➢ 糖链的连接形式有：N-连接与O-连接两种；
➢ 分布细胞膜、溶酶体、细胞外液。
糖蛋白 (glycoprotein)
糖蛋白糖链的N-连接型和O-连接型
N-连接： 连接 方式
O-连接：
糖基化修饰对蛋白质功能的影响
➢ 糖链可影响糖蛋白生物活性：
➢ 保护糖蛋白不受蛋白酶的水解，延长其半衰期； ➢ 蛋白质的聚糖也可起屏障作用，影响糖蛋白的作用； ➢ 聚糖还可以避免蛋白质中抗原决定簇被免疫系统识别而产生抗体。
➢ 有些蛋白质的投送信号存在于肽链内，但其功能的发挥依赖于糖 链的存在。
➢ 糖蛋白的糖链具有分子间的识别作用：
➢ 糖链中单糖分子连接的多样性是聚糖起到分子识别作用的基础； ➢ 某些受体与配体识别和结合需要糖链的参与； ➢ 细胞表面糖复合物的糖链还能介导细胞-细胞的结合。
胶原 (collagen)
胶原 (collagen)
➢ 纤连蛋白与结缔组织衰老性疾病
➢ 蛋白质糖基化修饰参与新生肽链的折叠：
➢ 参与新生肽链的折叠并维持蛋白质的正确的空间构象； ➢ 糖蛋白的糖基化与肽链的折叠及分拣密切相关。
➢ 糖蛋白糖链可参与维系亚基聚合：
➢ 具有功能的糖蛋白的二聚体，往往依靠糖-蛋白或糖-糖相互作用 维系亚基的聚合和构象。
糖基化修饰对蛋白质功能的影响
➢ 糖链参与蛋白质在细胞内的分拣、投送和分泌：
➢ 由一个核心蛋白分子与多个糖氨多糖侧链结合而成的大分子复 合物。通过其分子筛形成基质防御屏障。
糖蛋白 (glycoprotein)
➢ 蛋白质含量较多，糖所占比有：葡萄糖(Glu)、半乳糖(Gal)、 甘露糖(Man)、N-乙酰半乳糖胺(GalNAc)、岩藻 糖(Fuc)、N-乙酰葡萄糖胺(GlcNAc)、N-乙酰神 经氨酸(NeuAc)；
[α1(Ⅴ)]3 [α1(Ⅴ)]2[α2(Ⅴ)] [α1(Ⅴ)][α2(Ⅴ)][α3(Ⅴ)]
羟赖氨酸较低,聚糖 肌腱,骨,皮肤,角膜, 较少, 纤维较宽 韧带占体内胶原蛋 白总量90%
羟赖氨酸较高，聚 软骨眼玻璃体,椎间
糖较多，纤维较窄
盘
羟赖氨酸较高，羟 脯氨酸较高，聚糖
较少
血管,肌肉,皮肤,内 脏
信号转导对细胞生命活动的调控
一、细胞外基质
细胞外基质（extracellular matrix，ECM）是指 由细胞分泌的，位于上皮或内皮细胞下层和结缔组织 细胞周围，为组织、器官提供力学支持和物理强度， 并对细胞的黏附、迁移、增殖和分化等活动以及胚胎 发生等产生影响的物质。
细胞外基质
形成不同的 组织结构
细胞信号转导
➢ 细胞不是孤立存在的； ➢ 多细胞生物的存活依赖于细胞间复杂的信息交流
网络以协调不同组织与器官中细胞的生长、分化 与代谢； ➢ 信号转导决定了细胞的种属、定位与功能； ➢ 细胞信号转导的障碍将导致诸多的疾病，如肿瘤、 自身免疫性疾病以及糖尿病等。对细胞信号转导 的研究将使我们更为有效地治疗。