毒作用影响因素优秀课件

化学结构
经过大量研究，目前已找到一些有限的化学 结构与毒性大小之间的规律
取代基的影响 异构体和立体构型 同系物的碳原子数和结构的影响 分子饱和度 与营养物和内源性物质的相似性
取代基的影响
１.苯及苯的衍生物
CH3
H
H
H
H
H
麻醉麻作醉用 抑制作造用血机能
取代基的影响
１.苯及苯的衍生物
NH2
H
H
H
H
第一节 化学物因素 第二节 机体因素 第三节 暴露因素 第四节 环境因素 第五节 化学物的联合作用
化学物因素
化合物的化学结构
化合物的理化性质
化合物的化学活性
化合物的 生物活性
化学结构
（一）化学结构与毒作用性质：
化学结构与毒作用性质的关系很复杂，分析毒 作用性质，应注意分子的整体性，基团特殊性 以及它们的关系 外源化学物的化学结构是决定毒作用的重要物 质基础，因为他决定了毒物的理化性质和化学 活性，因而决定了毒物在体内可能参与和干扰 的过程，因此决定毒作用的性质和大小
异构体和立体构型
基团的位置：如带两个基团苯环的毒性， 大多数 情况下是：
对位﹥邻位﹥间位，如对-氨基酚﹥邻-氨基酚﹥间-氨 基酚 对称﹥非对称
手征性（chirality)：
化学物同素异构体存在手征性，即对映体 (enantiomer)构型的右旋(R)和左旋(S)，对于生物转化 和生物转运都有一定影响，从而影响毒性，如S（一） 反应停的致畸性比R（+）反应停强烈
毒作用影响因素 (Factors Influencing Toxicity)
毒作用出现的性质和强度除了剂量这个决 定性的因素外，还受四个方面因素的影响：
化学物因素 机体因素 环境因素（毒物与机体所处的环境条件） 化学物的联合作用
毒作用影响因素
(Factors Influencing Toxicity)
大小
分子量大小
较小分子量（<200）的亲水性分子如乙醇或尿 素能经膜孔（直径为0.4 nm）以滤过方式越过 膜。 然而离子化化合物、甚至小离子，例如钠，则 不能通过膜孔，因在水性环境中钠离子事实上 成为水合物而大于正常膜孔。
大小
颗粒大小——分散度
分散度：是指物质被分散的程度。 化学物微粒的大小与分散度成反比。粒子 越小分散度越大，其比表面积越大，表面 活性越大。
毒作用影响因素 (Factors Influencing Toxicity)
机 体 的 其 它 因 素
个 体 遗 传 学 差 异
物 种 间 遗 传 学 差 异
机体因素
化学物因素
毒作用
化学结构， 理化性质
不纯物 稳定性
环境因素
机体和毒物所处的环境 机体和毒物作用条件 化学物的联合作用
毒作用影响因素 (Factors Influencing Toxicity)
脂/水分配系数
脂/水分配系数(lipid/water partition coefficient)：是指达到动态平衡时化学物在脂
(正辛醇)相和水相的溶解分配率，即化学物在脂相 与水相达到平衡时的常数
脂/水分配系数大，表明易溶于脂，是亲脂性的。 脂/水分配系数小，表明易溶于水，是亲水性的。
生物转运 贮存库 靶器官（毒作用部位和速率）如：神经
毒作用影响因素
第五章 毒作用影响因素
毒作用的决定性因素和影响因素
毒作用是毒物与生物(人或动物)机体相互作用 的结果。 毒性是外源化学物内在的、本质的属性。 外源化学物或其代谢产物必须以具有生物学活 性的形式到达靶器官、靶细胞，达到有效的剂 量、浓度，持续足够时间，并与靶分子相互作 用，或改变其微环境，才能够造成毒作用。 因此，剂量是毒作用的决定性因素。
H
麻具醉有形作成用高铁血 抑制红蛋造白血作机用能
取代基的影响
2．卤代烷烃类卤素数：
烷烃类的氢若为卤族元素取代时其毒性增强，对肝的 毒作用增加；且取代愈多，毒性愈大，如 氯甲烷的肝 毒性大小依次是
CCl 4 ﹥ CHCl 3 ﹥ CH 2 Cl 2 ﹥ CH 3 Cl 原因是卤素取代后，可使分子极性增加， 容易与酶系 统结合而使其毒性增加
乙烷﹤乙烯﹤乙炔，可能与不饱和键易代谢为环氧化物有关
与营养物和内源性物质的相似性
外源化学物结构与主动转运载体的底物 如 营养物和内源性物质类似，即可通过 这些 特异的载体系统吸收
例如，尿嘧啶类似物抗癌药物氟尿嘧啶被嘧 啶转运系统携带；铅在肠管经钙转运系统主 动吸收。
理化性质
外源化学物的理化性质
脂水分配系数（溶解度） 大小（分子量、分散度） 比重 挥发性和稳定性 气态物质的血/气分配系数 电离度和荷电性 不纯物或杂质
化学结构
（二）化学结构与毒性的关系
通过比较，预测新化学物同系物生物活性 推测化学物的毒作用机理 按照人类要求生产高效低毒的化学物 结构-活性关系研究，现已成为毒理学的一 个重要分支 近年来，对化学结构与毒作用研究日益深入，特点是 应用多参数综合考虑各种理化参数，以回归分析方法， 找出化学物结构和生物效应之间的定量关系，称为定 量构效关系法(quantitative structure activity relationship, QSAR)，即用数学模型来定量描述化学 物结构与活性关系的方法
大小
分散度的意义
影响进入呼吸道的深度：分散度与颗粒在 呼吸道 的阻留有关。
大于10μm颗粒在上呼吸道被阻留 5μm以下的颗粒可到达呼吸道深部 小于0.5μm的颗粒易经呼吸道再排出 小于0.1μm的颗粒因弥散作用易沉积于肺 泡壁
影响溶解度：一般来说颗粒越大，越难溶解 影响化学物活性：颗粒越小即分散wk.baidu.com越大， 表面 积越大，生物活性也越强，如金属烟、金属粉尘
了解影响毒作用因素的意义
加深对外源化学物所致毒作用机制的认识 在评价化学物毒性时，可设法加以控制以避免 其干扰，使实验结果更准确，重现性更好 人类接触化学物时，这些因素并不能控制，因 此，以动物实验结果外推人时，特别在制订预 防措施时，都应予以注意 通过控制毒作用的影响因素，可减轻或消除化 学毒物对机体的危害作用
同系物的碳原子数和结构的影响
同系物的碳原子数：
烷、醇、酮等碳氢化合物按同系物相比，碳原 子数愈多，则毒性愈大（甲醇与甲醛除外） 如随着碳原子数增多，麻醉作用增强。但达到 9个碳原子之后，却又随着碳原子数增多，麻 醉作用反而减弱
分子饱和度
毒性：碳原子数相同时
成环化合物毒性大于不成环化合物； 不饱和键增加，毒性增加