医学细胞生物学-15 细胞衰老与细胞死亡-2017(1)
医学细胞生物学细胞的衰老与细胞死亡.
第三节 细胞凋亡
初期：
凋亡时细胞的形态学改变
中期：
细胞变圆 微绒毛消失 胞质浓缩 空泡化
胞膜内陷 出芽
后期：
核染色质高度浓缩 凝集在核周边,边集 细胞体积缩小
浓缩核裂解 膜自行分割
凋亡小体
邻近的上皮细胞、MΦ、 瘤细胞等吞噬凋亡小体
apoptosis
致死前期 可逆期
致死期 不可逆期
一、细胞凋亡的特征
发育过程131细胞凋亡，成 虫只有959个细胞组成。
在细胞凋亡的实施阶段起作用的基因主要有3个： Ced-3、Ced-4和Ced-9，其中Ced-3和 Ced-4的作用是诱发凋 亡， Ced-9抑制Ced-3、Ced-4的作用，使凋亡不能发生。
凋亡过程可大致分成4个阶段
• 凋亡信号转导 • 凋亡基因激活 • 凋亡的执行 • 凋亡细胞的清除
第十五章 细胞的衰老与细胞死亡
第一节 细胞衰老
一、 细胞衰老的概念
细胞衰老：是指正常细胞的形态结构、化学成 分和生理功能和增殖能力逐渐减弱衰退的现象。
（一） 细胞衰老与机体衰老的关系
细胞衰老与人体衰老既有联系又有区别： 1.区别：细胞衰老与人体衰老是两个不同的概念。
2.联系：机体衰老以细胞总体的衰老为基础，细 胞总体的衰老反应了机体的衰老。
龟（成纤维细胞） 人（胚胎成纤维细胞） 人（新生儿成纤维细胞） 人（青年成纤维细胞）
90-125 50~60 30~40 20~30
175 100~
人（成年成纤维细胞）
10~30
Hayflick界限：正常细胞增殖能力是有一定界限 的，细胞最大的分裂次数即Hayflick界限。
二、细胞衰老的表现
（一）形态学的变化
细胞生物学(第五版)-第15章细胞死亡与细胞衰老
细胞凋亡的过程及特征
在分子水平上，细胞凋亡的途径包括4个小阶段： ① 接收凋亡信号 ② 凋亡相关分子的活化 ③ 凋亡的执行 ④ 凋亡细胞的清除 蛋白酶caspase (cysteine aspartic acid specific proteases) 家族成 员在细胞凋亡中发挥了重要作用，大部分凋亡过程依赖于 caspase的活性，称为caspase依赖性凋亡。
细胞凋亡的生理学意义
1. 保证正常的胚胎发育进程，塑造个体及器官形态，形成免疫耐受 动物个体发育的组织形成时期，往往会制造数量过多的细胞，然后再根据需 求选择，多余的细胞通过凋亡去除。如脊椎动物的神经系统的发育过程中， 神经细胞数量较靶细胞多，靶细胞通过分泌存活因子来调节神经细胞的数量。 不能获得足够存活因子的神经细胞发生凋亡，使剩下的神经细胞与靶细胞的 数量相当。
凋亡细胞的典型特征DNA梯状条带
被caspase失活的代表分子是聚腺苷酸二磷酸核糖转移酶 （PARP)。PARP能够识别损伤的DNA，在凋亡过程中PARP被 ca敏感。
效应caspase还通过切割细胞骨架蛋白使细胞的骨架体系发生结构 变化，便于细胞改变形态以及形成凋亡小体等
胁迫的早熟性衰老
除了细胞内端粒缩短可以诱发复制衰老 以外，许多刺激性因素，如超量的过氧 化物，原癌基因的非正常活化，非端粒 的DNA损伤均能够缩短细胞的复制寿命， 促进细胞衰老。这种类型的衰老成为胁 迫诱导的早熟性衰老（SIPS）。
这一衰老的发生，可能通过活化另一种 细胞周期抑制蛋白P16信号途径，引发细 胞周期停滞。
• 出现衰老相关异染色质集中现象，用DNA荧光染料对细胞核染色，年轻细 胞的细胞核荧光分布均匀，衰老细胞细胞核荧光出现点状聚集，一些细胞 周期正向调控蛋白的编码基因被多种蛋白包裹，处于转录失活状态。
医学细胞生物学细胞衰老和细胞死亡优质课件
细胞死亡
• 3.胞浆Ca2+、pH的变化 Ca2+能通过 两条途径 诱导细胞凋亡：①胞 内 Ca2+库 释放，胞外 Ca2+内流 使胞浆内 Ca2+持续升高，作为凋亡信 号启动凋亡；②Ca2+的释放打破了胞内结构的稳定，使细胞凋亡系统 的关键成分 与正常时不能接触的基质发生反应，从而触发凋亡
β-半乳糖苷酶在衰老细胞中表达增加→
细胞衰老
• ⑤脂类：不饱和脂肪酸被氧化，引起膜脂之间或与脂蛋白之间 交联， 膜的流动性降低
• 细胞衰老的学说与机制
• 有许多学说诠释细胞衰老过程
• 1.遗传决定学说认为衰老是遗传上的程序化 • 认为：衰老是 遗传上的程序化过程，其推动力和决定因素是遗传的基
因组；控制 生长发育和衰老的基因 都在特定时期 有序地 开启和关闭 • 早老衰综合症 Hutchinson-Gilford syndrome 婴幼儿期开始衰老，
• 也有细胞凋亡时，仅仅 核固缩、胞质浓缩 形成 致密结构→凋亡小体
细胞死亡 • 细胞凋亡时细胞生化改变的复杂性和多样性
• 1.DNA片段化 细胞凋亡时，胞内 内源性核酸内切酶 活化，将核小 体在 连接区 切断，形成180～200bp片段，电泳时可见 DNA梯状条 带 DNA ladder——细胞凋亡 最典型生化特征之一。细胞坏死时， DNA随意断裂，电泳呈 弥散状 smear
• 细胞坏死时， 细胞膜渗漏、内容物外流，导致炎症反应； 细胞凋亡 时，细胞膜反折包裹断裂的染色质片段或细胞器等，形成众多凋亡小 体，最终被巨噬细胞吞噬消化，不引起炎症反应
细胞生物学 第十五章细胞衰老与细胞程序性死亡-1
一、细胞衰老的概念
• 细胞是否具有无限增殖能 力的问题经历了曲折的认 识过程：细胞分裂能力有 限→体外培养细胞永生不 死→正常细胞只能进行有 限次数的分裂。
• Hayflick界限（Hayflick limit）：细胞的增殖能力 是有限的，有一定的界限。
§1 细胞衰老
二、细胞复制衰老的特征 • 形态特征：衰老细胞变得大而扁平• 个体衰老（aging）：指随 着年龄的增加，机体功能 呈现退行性变化的现象。
• 个体衰老伴随着：生殖能 力的下降，死亡率的上升， 以及对一系列疾病（如癌 症、糖尿病、心血管疾病、 神经退行性疾病等）易感 性的增加。
四、细胞衰老与个体衰老
• 个体衰老的机制：非常复杂， 涉及分子、细胞、组织、器 官各个层面。
胞进行选择性地消除。结果既形成了识别外来抗 原的免疫活性细胞，又产生了对自身抗原的免疫 耐受。 s T淋巴细胞凋亡的异常会导致自身免疫性疾病。
一、多种形式的细胞死亡及其生物学意义
（2）维持生物体的自稳态 • 在生物的生长发育过程中，通过细胞增殖增加
细胞数量，而通过细胞凋亡减少细胞数量，从 而维持机体组织中适宜的细胞数量，维持一个 动态平衡阶段。 （3）生理保护，肿瘤监控 • 通过细胞凋亡来清除机体内受损或危险的细胞， 遏制细胞的癌变。
• 因此，随着细胞的每次分裂， 端粒不断缩短；当端粒长度 缩短达到一定阈值时，细胞 就进入衰老。——端粒缩短 学说。
三、细胞复制衰老的机制
• 端粒缩短引发细胞复制衰老 的机制：
s 缩短的端粒被识别为DNA损 伤，p53被激活，继而诱导细 胞周期抑制蛋白p21的表达。
s p21抑制CDK的活化，使得 Rb不能被磷酸化从而不能与 转录因子E2F分离，E2F处于 持续失活状态，不能进行 G1→S期许多关键因子的转 录，细胞不能从G1期进入S 期，细胞分裂停滞，最终引 发细胞衰老。
细胞的衰老和死亡ppt课件
③细胞内的_水__分_减少，细 胞_萎__缩_，体积_变__小_
④细胞内多种酶的_活__性__ __降__低__，呼吸速率_减__慢_ ， 新陈代谢速率_减__慢__
⑤细胞内的_色__素_ 逐渐 _积__累，妨碍细胞内物质的 _交__流_ 和_传__递__
一、细胞衰老的特征
头发变白 酶酪活氨性酸降酪低氨酸酶黑色素 皱纹 水分减少，细胞体积变小
老年斑 色素积累
饭量小，吃不下 通透性改变，物质 运输功能降低
无力 呼吸速率降低
细胞核增大，核膜内叠，染色质收缩，染色加深
一、细胞衰老的特征
记忆小贴士 “一大一小一多三低” 一大 细胞核增大，核膜内折，染色质收缩、染色加深。
一小 细胞内水分减少，细胞萎缩，体积变小，代谢速率减慢。
一多 三低
细胞内色素增多。
意义：细胞凋亡对于多细胞生物体完成正常发育，维持内部环境的稳定，
以及抵御外界各种因素的干扰都起着非常关键的作用。
四、细胞的死亡
细胞坏死 概念：细胞坏死是指在种种不利因素影响下，如极端的物理、化学因
素或严重的病理性刺激的情况下，由细胞正常代谢活动受损或 中断引起的细胞损伤和死亡。
意义：细胞坏死不是由基因决定的，是一种非正常的死亡，对机体有害。
一、细胞衰老的特征
（1）细胞衰老的概念：细胞的生理状态和化学反应发生复杂变化的过程，最终表 现为细胞的形态、结构和功能发生变化。
（2）细胞衰老的特征 ①细胞膜_通__透__性_ 改变， 使_物__质__运__输__功__能__降低
②细胞核的体积_增__大_， 核膜_内__折__，染色质_收__缩_、 染色_加__深__
多种酶活性降低； 细胞膜通透性改变，物质运输功能降低。 细胞呼吸速率降低。
医学细胞生物学：15 细胞衰老与细胞死亡
11
一个37岁的成人早衰症患者
➢ 成人早衰症(Werner's syndrome)病人平均39岁时出现衰老，47岁左右生命结束
中山大学药学院 王红胜
2020/10/31
12
正常儿童（左）和婴幼儿早衰症患者（右）
➢ 患婴幼儿早衰症 (Hutchinson-Gilford syndrome)的小孩在1 岁时出现明显的衰老 ，12-18岁即过早夭折
第十五章 细胞衰老与细胞死亡 Chapter 15 Cell Senescence & Death
目录
➢ §1 细胞衰老(cell senescence) ➢ §2 细胞死亡(cell death) ➢ §3 细胞凋亡(apoptosis)
中山大学药学院 王红胜
2020/10/31
2
第一节 细胞衰老
➢ 细胞特征：非整倍性或亚二倍体，稳定生长，失去接触 抑制
中山大学药学院 王红胜
2020/10/31
6
中山大学药学院 王红胜
2020/10/31
7
物种的寿命与体外培养时细胞传代次数的关系
中山大学药学院 王红胜
2020/10/31
8
二、细胞衰老的表现
(一)、细胞衰老的形态学改变
细胞成分
细胞衰老的改变
➢ 产生的途径：
➢ 由线粒体呼吸链电子泄露产生
➢ 由多功能氧化酶等催化底物羟化产生
➢ 非酶促反应产生
中山大学药学院 王红胜
2020/10/31
14
自由基导致细胞损伤：
➢ 质膜中不饱和脂肪酸的氧化，导致膜运输功能紊乱 以至丧失。
➢ 蛋白质的巯基化，造成蛋白质发生交联、变性，使 酶失活
医学细胞生物学PPT：细胞衰老与细胞死亡
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细胞衰老与细胞死亡
三、细胞衰老的学说与机制
（一）细胞衰老的学说
1.遗传决定学说 衰老是遗传上的程序化过程，其推动力和决定因素 是遗传的基因组；控制生长发育和衰老的基因都在 特定时期有序地开启和关闭。
Cell Senescence and Cell Death
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细胞衰老与细胞死亡
三、细胞衰老的学说与机制
Cell Senescence and Cell Death
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细胞衰老与细胞死亡
(一)细胞衰老与机体的衰老既有区别又有联系
细胞衰老与机体衰老的区别： ➢ 机体的衰老与动物的寿命密切相关； 个别细胞，
甚至机体局部许多细胞的衰老死亡并不影响机体 的寿命。 ➢ 机体衰老并不代表所有细胞的衰老。 细胞衰老与机体衰老的联系： 机体衰老与细胞衰老之间有着密切的联系，机体 衰老以细胞总体的衰老为基础 。
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细胞衰老与细胞死亡
自由基导致细胞损伤：
➢ 质膜中不饱和脂肪酸氧化，导致膜运输功能紊乱以 至丧失。
➢ 蛋白质的巯基化，造成蛋白质发生交联、变性，使 酶失活。
➢ DNA链的断裂、交联、碱基羟基化、碱基切除等， 对DNA造成损伤。
有人认为在衰老的原因中，99％是由自由基造成的。
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细胞衰老与细胞死亡
(二)机体内各类细胞的寿命不同 根据细胞寿命情况将细胞分为三类： ➢ 细胞寿命接近于动物的整体寿命，如神经元、脂
肪细胞、肌细胞等。 ➢ 缓慢更新的细胞，其寿命比机体的寿命短，如肝
第十五章细胞衰老与细胞死亡
医学细胞生物学
第一节 细胞衰老
• 他们在发育和程序性细胞死亡方面做出了 开创性的工作
医学细胞生物学
第三节 细胞凋亡
• 一、细胞凋亡的概念与特征
凋亡 起因 范围 细胞膜 细胞核 生理或病理性 单个散在细胞 保持完整，一直到形成凋亡小体 固缩，DNA片段化 坏死 病理性变化或剧烈损伤 大片组织或成群细胞 破损 弥漫性降解
染色质
线粒体 细胞体积
• 3.端粒钟学说
• 端粒：染色体末端的一种简单串联重复序列。分裂过程中，端粒逐渐 变短，端粒酶则可以合成端粒序列。端粒长短、端粒酶活性与细胞寿 命具有一定相关性。
医学细胞生物学
第一节 细胞衰老
• 4.细胞代谢废物累积可引起细胞衰老
• 细胞代谢产物无法及时排出胞外，也无法降解与消化，在胞内堆积， 影响正常生理功能。如脂褐质和b淀粉样蛋白堆积。
医学细胞生物学
第三节 细胞凋亡
• • • • 三、细胞凋亡的分子机制 （一）细胞凋亡受多种基因调控 1.ced基因家族 ced-3,-4：激活线虫细胞凋亡所必须，ced-3 在人类细胞中对应caspase家族蛋白，ced-4 对应人类Apaf-1 • ced-9：抑制线虫细胞凋亡，对应人类细胞 中的bcl-2
医学细胞生物学
第十五章 细胞衰老与细胞死亡
医学细胞生物学
第一节 细胞衰老
• 一、细胞衰老的概念 • 细胞在正常条件下发生的细胞的生理功能衰退 和增殖能力减弱，以及细胞形态发生改变并趋 向死亡的现象 • 1.细胞衰老与机体衰老既有区别又有联系 • 2.机体内各类细胞的寿命不同 • 3.细胞在体外培养下的寿命
细胞生物学-细胞衰老与死亡
衰老细胞的结构变化
❖ 细胞核的变化 体积增大、核膜内折、染色质固缩化、端粒变短， DNA甲基化程度增加；
❖ 内质网的变化 内质网排列无序，膜腔膨胀，膜面上核糖体减少；
❖ 线粒体的变化 线粒体的数量随着年龄的增大而减少，而其体积则随着 年龄的增大而增大。线粒体DNA的损伤程度增加，线粒 体DNA的转录产物减少；
外在信号
内在信号
Cell - extrinsic activation of caspase cascade
❖ 细胞表面具有死亡受体（death receptor） Fas，属于肿瘤坏死因子受体超家族； ❖ 三聚体的Fas与配体（FasL）结合； ❖ 募集接头蛋白FADD和 procaspase-8； ❖ 通过自身剪接，产生caspase-8 ，引起caspase cascade。
❖ 活化的caspase 再切割其他的 caspase，即为 caspase级联反 应（cas胞质蛋白质或 核纤层蛋白
caspase家族与细胞凋亡
❖ 目前认为细胞凋亡的起始者（caspase 2， 8，9和 10）和执行者（caspase 3，6和7） 之间存在着上下游关系，即起始者活化执 行者。
H2O
CuZn-SOD
H2O2 GSH-Px
H2O 细胞质
线粒体
细胞生物学PPT课件 细胞衰老与死亡
第一节 细 胞 衰 老
一、细胞衰老与个体衰老的关系
对多细胞生物而言，细胞的寿命、衰老、死亡与机体 的寿命、衰老和死亡是不同的概念。
二、细胞的寿命
根据细胞寿命，将细胞分为三类：
第一类细胞的寿命接近于动物的整体寿命，如神经元、脂 肪细胞、肌细胞等；
第二类是缓慢更新的细胞，其寿命比机体的寿命短，如肝 细胞、胃壁细胞等；
正常儿童（左）和婴幼儿早衰症患者（右）
37岁的成人早衰症患者
（二）自由基学说（free radical theory）
自由基是一类瞬时形成的含不成对电子的原子或功能基团， 普遍存在于生物系统。
人体内自由基的产生有两方面：一是环境中的高温、辐射、光 解、化学物质等引起的外源性自由基；二是体内各种代谢反应 产生的内源性自由基。
（六）线粒体DNA损伤学说 老年糖尿病、老年痴呆症、帕金森氏病、心脑血管病等的 患者，线粒体DNA 均有不同程度的片段缺失。
五、细胞衰老的相关基因 抗衰老基因 衰老基因
第二节 细胞死亡
一、细胞死亡的概念与特征 细胞死亡：细胞生命现象不可逆的停止。 根据细胞死亡的模式，主要分为坏死（necrosis）
和凋亡（apoptosis）两种类型。
1、细胞坏死（necrosis）
表现为细胞膜和细胞器的质膜发生破裂、细胞质外溢、细胞解体 并引起周围组织发生炎症反应。细胞核在坏死过程中的主要变化 为：①核浓osis）
质膜始终保持完整，胞膜内陷将细胞内容物包被成一些囊状小泡， 即凋亡小体（apoptotic body），后者被周围细胞吞噬，不引起炎 症反应。
3.自噬体形成机制: 凋亡细胞内线粒体等细胞器和其他胞质成分 一起被内质网膜包裹形成自噬体，自噬体在与凋亡细胞膜融合后 排出胞外，形成凋亡小体。
《细胞衰老与死亡》课件
抗衰老药物的新突破
如须海黄素、雷公藤、雷尼替尼 等，是治疗细胞衰老症状常用的 抗衰老药物。
肿瘤细胞干细胞研究
肿瘤细胞干细胞研究可以进一步 认识衰老和肿瘤的发生规律，开 展相关治疗。
总结
关系
细胞衰老和死亡又互为因果， 相互制约、联系密切，是生 命的一个不可分割的重要组 成。
意义
细胞衰老的研究有助于人们 认识身体变化，制定有效保 健方案。同时，对于延缓衰 老和解决相关疾病也起到了 极为重要的作用。
过程：端粒长度缩短
细胞的“时钟”——端粒，在每一 轮细胞分裂中会缩短，最终到达 极限，导致细胞失去再生能力。
细胞死亡的方式
细胞凋亡
程序性的，目的为清除一些 需要更新及应对疾病的细胞。
细胞坏死
是细胞非正常死亡，会释放 有害分子到周围环境中，引 发炎症反应。
自噬
是细胞内部的一种分解机制， 自我吞噬细胞内不再需要或 有害的物质，促进细胞再生 与更新。
细胞衰老的延缓方案
1
药物干预
2
维生素C、维生素E、多酚类、鱼油等营
养素对细胞衰老有一定的保护作用。
3
生活习惯的调整
合理饮食、适量运动、规律生活，有助 于减缓细胞衰老的进程。
基因治疗
通过靶向特定的基因，发挥扶持治疗的 效果，可以有效延缓细胞衰老的进程。
细胞衰老的未来展望
干细胞技术
干细胞具有自我增殖、分化成各 种类型细胞的潜力，是细胞衰老 治疗的重要方向。
待解决问题
细胞衰老和死亡的机理还有 很多未解之谜，相关的临床 治疗也有待进一步优化与完 善。
细胞衰老与疾病
原因 发展 解决
心血管疾病 血管内皮功能损害
导致血管硬化、心血 管疾病、缺血性中风
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第十六章
细胞衰老与细胞死亡
第一节
细胞衰老
第十六章 细胞衰老与细胞死亡
第十六章 细胞衰老与细胞死亡
第十六章 细胞衰老与细胞死亡
细胞来源人胚肺成纤维细胞中年人成
纤维细胞
老年人成
纤维细胞
可增殖代数60-80 40 30
不同年龄来源的人成纤维细胞的增殖代数细胞来源龟鸡小鼠
可增殖代数90-120 15-35 14-28
不同物种来源的成纤维细胞的增殖代数
植物细胞未发现有最高分裂次数。
第十六章细胞衰老与细胞死亡
第十六章细胞衰老与细胞死亡
第十六章细胞衰老与细胞死亡
第十六章细胞衰老与细胞死亡
第十六章细胞衰老与细胞死亡第十六章细胞衰老与细胞死亡
第十六章细胞衰老与细胞死亡
第十六章细胞衰老与细胞死亡
目前人们根据端粒与端粒酶在细胞衰老上的研究成果，将细胞衰老区分为两大类：
与端粒、端粒酶直接相关的复制性衰老；
氧化应激诱导的非端粒依赖性衰老，也被称为
早熟性衰老（premature senescence）。
第十六章细胞衰老与细胞死亡
第十六章细胞衰老与细胞死亡
第二节 细胞死亡
第十六章
细胞衰老与细胞死亡
第十六章 细胞衰老与细胞死亡
第十六章细胞衰老与细胞死亡
第十六章细胞衰老与细胞死亡
第十六章细胞衰老与细胞死亡
第三节细胞凋亡
第十六章细胞衰老与细胞死亡
细胞凋亡信号途径
Ligand
Plasma Membrane
Nucleus
APOPTOSIS
Effector Caspases
Death receptor Adapter
Initiator Caspase-8
Bid
Ca ++
Cyto c
Initiator caspase-9
Apaf-1
AIF
Endo G
Ca ++
IP3R
APOPTOSIS
ER Stress
(misfolded proteins)
UV, radiation, chemo,
hypoxia
Initiator Caspase-12
APOPTOSIS
TRAF2
Procaspase-12
Bcl-2/ Bcl-x L Effector Caspases
INTRINSIC PATHWA Y
EXTRINSIC PATHWA Y
Bcl-2/ Bcl-x L
Death domain
Mitochondria
Endoplasmic reticulum
第十六章 细胞衰老与细胞死亡
第十六章细胞衰老与细胞死亡
第十六章细胞衰老与细胞死亡
凋亡小体的形成有三种方式：
发芽脱落机制；
分隔机制；
自噬体形成机制。
扫描电镜下的凋亡细胞表面变化（山东大学辛华提供）
A. 正常细胞
B. 微绒毛消失
C. 凋亡小体
第十六章细胞衰老与细胞死亡第十六章细胞衰老与细胞死亡
第十六章细胞衰老与细胞死亡
细胞色素c诱导的凋亡细胞DNA电泳图
1．细胞色素c诱导0 h
2．细胞色素c诱导1 h
3．细胞色素c诱导2 h
4．细胞色素c诱导3 h
5．细胞色素c诱导4 h
6．阴性对照
7．Marker
（自赵允、翟中和）
第十六章细胞衰老与细胞死亡
第十六章细胞衰老与细胞死亡
第十六章细胞衰老与细胞死亡
第十六章细胞衰老与细胞死亡第十六章细胞衰老与细胞死亡
第十六章细胞衰老与细胞死亡
第十六章细胞衰老与细胞死亡
第三节细胞自噬
一、细胞自噬的定义与分类
二、细胞自噬的发生过程与调控
三、细胞自噬的医学意义
第十六章细胞衰老与细胞死亡
一、细胞自噬的定义与分类
（一）细胞自噬的定义
是生物进化中被优先保留下来的一种维持细胞稳态的生理机制。
细胞自噬（autophagy）：胞浆内大分子物质和细胞器在膜包囊泡中大量降解的生物学过程。
意义：
通过自噬实现细胞本身的代谢需要和细胞器的更新。
细胞自噬与生物体的发育、分化相关。
第十六章细胞衰老与细胞死亡
一、细胞自噬的定义与分类
（一）细胞自噬的定义
第十六章细胞衰老与细胞死亡
（二）细胞自噬可区分为三种类型
根据细胞内底物运送到溶酶体腔方式的不同，哺乳动物细胞自噬可分为3种主要类型：
微自噬（micro-autophagy）：底物被溶酶体的膜直接包裹并降解。
巨自噬（macroautophagy）：是自噬形式中最普遍的一种。
底物被非溶酶体来源的双层膜包裹，形成自噬泡，在溶酶体中降解。
第十六章细胞衰老与细胞死亡
（二）细胞自噬可区分为三种类型
根据细胞内底物运送到溶酶体腔方式的不同，哺乳动物细胞自噬可分为3种主要类型：
分子伴侣介导的自噬（chaperone-mediated autophagy， CMA）：分子伴侣与底物蛋白分子结合，与溶酶体膜受体结合后，在溶酶体内降解，整个过程不需要囊泡的参与。
第十六章细胞衰老与细胞死亡
二、细胞自噬的发生过程与调控
（一）细胞自噬的发生过程
1.底物诱导自噬前体（proautophagosome, PAS）
的形成：细胞胞浆中出现游离双层膜结构。
2.自噬体形成：自噬前体包裹细胞质或损伤/衰老的细胞器。
3.自噬体与溶酶体融合：形成自噬溶酶体（autophagolysosome or
autolysosome）。
4.自噬体内容物被降解。
第十六章细胞衰老与细胞死亡
二、细胞自噬的发生过程与调控（一）细胞自噬的发生过程
细胞自噬过程示意图
第十六章细胞衰老与细胞死亡
有多种基因产物参与到细胞自噬的发生过程。
在哺乳动物自噬体形成过程中，由Atg3、Atg5、 Atg7、Atg10、Atg12 参与的Atg复合物形成过程和LC3 （microtubule-associated protein 1 light chain 3，MAP1-LC3 ）泛素化过程起着至关重要的作用。
第十六章细胞衰老与细胞死亡
自噬体（膜）形成
第十六章细胞衰老与细胞死亡
（二）细胞自噬的调控
细胞自噬作为生命现象中重要的生理性反应, 其动态平衡通常受到严格调控，以保持相对稳定。
自噬体的形成依赖于III型磷脂酰肌醇三磷酸激酶(ClassIII PI3K)的作用。
ClassIIIPI3K →PtdIns3P → FYVE-或-PX-基序的蛋白质，形成自噬体膜，参与细胞自噬的正向调控。
第十六章细胞衰老与细胞死亡
（二）细胞自噬的调控
mTOR（mammalian target of rapamycin ）信号途径是重要的自噬反应直接负反馈调节分子。
肿瘤抑制因子PTEN是自噬反应的间接正反馈调节蛋白。
p53参与自噬反应的正、负向调控。
第十六章细胞衰老与细胞死亡
三、细胞自噬的医学意义
自噬可以帮助细胞抵抗衰老、饥饿等外界压力，但过度的自噬又将导致细胞发生程序性死亡，被称为II型凋亡。
自噬作用在生物体生长发育、细胞分化及对环境应激的应答方面极为关键，对防止某些疾病如肿瘤、肌病、神经退行性疾病以及对抵御病原微生物的感染和延缓衰老、延长寿命等方面发挥重要作用。
第十六章细胞衰老与细胞死亡
三、细胞自噬的医学意义
在恶性肿瘤的进展阶段，自噬可以帮助癌细胞对抗营养缺乏和缺氧，尤其是血供不良的实体性肿瘤。
研究表明，某些抗肿瘤治疗药物有可能通过自噬机制发挥作用，如用于乳腺癌治疗的药物它莫西芬。
本章思考题
1、衰老的概念是什么？
2、什么是Hayflick界限？
3、细胞凋亡的概念、形态特征及其与坏死的区别是什么？。