NONMEM法在群体药动学中应用的研究

NONMEM法在群体药动学中应用的研究北京大学硕士学位论文NONMEM法在群体药动学中应用的研究姓名:张?申请学位级别:硕士专业:药剂学指导教师:翟所迪20040301法在群体药动学中应用的研究北京大学硕士学位论文法在群体药动学中应用的研究摘要群体药动学的研究方法包括单纯集聚法、迭代二步法、非参数法和吉布斯取样法等。

目前研究最多,最为常用的是非线性混合效应模型法 ,即法。

法的应用包括很多方面,例如:在常规治疗药物监测中的应用; 在特殊生理病理病人群体药动学分析中的应用;在生物利用度研究中的应用;在群体药动学和群体药效学结合中的应用;在新药开发和临床评价中的应用等等。

本研究主要考察了法在生物利用度研究、在新药临床评价和在治疗药物监测以及个体化给药中的应用。

本研究以依托度酸胶囊为模型药物,分别建立了参比制剂和试验制剂的群体药动学模型,将相对生物利用度作为一个参数引入模型,估算得出群体药动学参数和相对生物利用度以及所有参数的个体间变异和个体内变异结果。

同时应用经典药动学软件进行数据处理,并将结果与之进行统计分析比较。

用法估算依托度酸胶囊的相对生物利用度为.%,参比制 .和.~:剂与试验制剂分别为. ~;分别为.和.。

和.;分别为. 和.分别为. 。

与分析结果比较,进行检验统计分析参比制剂与试验制剂值存在显著差异,其他参数均无显著性差异。

研究表明法估算参数结果准确,是生物利用度研究的又一行之有效的方法。

以重组葡激酶.为模型药物进行了期群体药动学研究。

建立了双抗体酶联免疫吸附法为血药浓度测定方法,特异性明显优于单抗体系统。

浚方法准确度、精密度较好,日内、日间精密度值分别为%和%, 方法回收率在.%和.%之间。

建立了?的群体药动学模型并对模型进行了系统评价,考察不同固定效应对结果的影响,最终模型方程中有影响因素的为.×。

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模型的误差分析结果表明平均绝对权重残差北京大学硕士学位论文法在群体药动学中应用的研究为.%?.%,%的占.%,%的占.%,%的占.%,%的占.%,%的占.%。

本研究证明一类新药重组葡激酶期群体药动学研究采用法可以全面评价药物的安全性和有效性。

本研究建立了肾移植患者普乐可复常规监测血药浓度数据库,着重考察法在治疗药物监测和个体化给药中的应用。

将法与反馈法相结合进行个体化给药方案的设计,最终得到模型回归方程.×中有影响因素的为:.. 个体化给药结果表明采用法可为临床用药方案的制定提供了有力的支持,为临床用药从经验水平提高到较高的科学水平提供了新的途径。

关键词:群体药动学;法;依托度酸胶囊;相对生物利用度重组葡激酶;普乐可复;个体化给药法在群体药动学中应用的研究北京大学硕士学位论文,,, .,., ;, ; , . ,,,.. . .. .%..’‘ .’ .. ‘..‘.~....法在群体药动学中应用的研究北京太学硕士学位论文 .. % %,. ?.% .%.?. ..。

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药物动力学或称药动学,是应用动力学原理与数学模型,定量的描述药物通过各种途径进入体内的吸收、分布、代谢和排泄过程的量时变化或血药浓度经时变化动态规律的一门科学。

药动学作为用数学分析手段来处理药物在体内的动态变化过程的科学,具有重要的理论价值,是“数学药学”的重要组成部分,它的基本方法已经渗入到生物药剂学、分析化学、临床药理学、药物治疗学等多学科领域中,成为这些学科的最主要和密切的基础,推动着各个学科的发展。

药动学评价药物在体内的处置过程,使人们了解药物的吸收、分布、代谢和排泄规律。

但是,同时我们也必须看到药物体内的动态变化在不同病人群体中会产生很大差异,这时就必须进行群体药动学研究。

群体药动学是药动学的一个分支,是应用药动学的群体方法,研究药物动力学特征中的变异性,定量的考察患者群体中药物浓度的决定因素,即群体药动学参数,包括群体典型值、固定效应参数、个体间变异、个体自身变异。

群体分析方法应用经典药物动力学基本原理结合统计学方法研究群体参数的分布特征,即群体典型病人的药物动力学参数和群体中存在的变异性确定性变异和随机性变异,为临床更加方便、合理、有效地优化给药方案,从而提高疗效,减少不良反应。

所谓“群体”是指根据观察目的所确定的研究对象或病人的总体。

由于所观察对象的生理特征、营养状况、遗传因子的不同可造成明显的个体差异,正常人与疾病患者对于同一药物的体内处置过程可能有较大的区别。

但是,通常药物动力学研究是在健康男性受试者中进行的,受试者人数较少,个体特征相对‘均一”,这样就末必能够很好的代表临床治疗的群体。

同时各种生理、病理、疾病等因素,例如年龄、性别、身高、体重、饮食、胃肠道疾病、肝脏疾病、肾脏疾病、合并用药等等,对药动学都会有明显的影响,决定这些影响大小的结构参数对于药动学研究和确定给药方案有着重要意义。

经典药动学研究采用个体全息法,即研究着眼于个体对象,试验设计是为了法在群体药动学中应用的研究北京大学硕士学位论文得到药物在个体对象中代谢变化的详细数据,采用全程采血,即血样数据分布于吸收、分布、代谢和排泄的全过程,通常~个血点,但是从临床治疗实际和医学伦理学出发,不可能在临床病人中特别是重病患者、儿童及老年病人中按照传统频繁取血,严格取样时间的试验设计进行药动学研究。

同时,经典药动学所获得的药动学参数是以个体为单位,得到每一个体的药动学参数,然后将其进行平均,从而得到最终的药动学参数和标准偏差。

这种结果处理方法会不可避免的产生一个问题,即在个体差异较大的情况下,某一个体的药动学特征对整体有很大影响,这一个体的药动学行为将极大的影响最终得到的药动学结果。

因此, 为了表征与描述来自各个受试者参数的离散程度与分布情况,确定各种动力学参数的平均值与标准差,以及能估算单个病人的药动学参数,并研究疾病状态等固定效应对药动学的影响,就必须进行群体药动学研究,得到群体药动学参数。

群体药动学的研究方法包括单纯集聚法、迭代二步法、非参数法和吉布斯取样法等等。

目前研究最多,最为常用的是非线性混合效应模型法,即法。

将病人的原始药时数据集合在一起,同时考虑到食物、遗传、合并用药及生理病理等因素,把经典的药物动力学模型与各固定效应模型,个体间、个体自身变异的统计模型结合起来,~步求算出群体药物动力学参数。

非线性混合效应模型是年由正式提出并主要用于临床常规监测稀疏数据群体分析的数学方法和模型。

基础的药物动力学模型决定药物动力学参数,固定效应模型估算确定性变异,统计学模型确定随机性变异。

将固定效应和随机效应统一考察,利用扩展非线性最小二乘法原理一步估算出各种群体药物动力学参数,即为非线性混合效应模型。

用语言开发编译的程序是目前国际上就模型、算法和统计分析的可行性进行评价最多和最全面的群体药物动力学软件,也是应用最为广泛,功能开发最成熟的。

随着群体药动学在国际临床药理领域的广泛应用,法已经能够应用到其他领域数据分析,包括治疗药物监测数据,特殊病人群体分析以及新药开发和评价等方面。

本研究将探讨法在群体药动学的几个方面的应用,分别以依托度酸胶囊为模型药物研究法在生物利用度研究中的应用:以一类新药重组葡激酶为模型药物研究法在新药研究中的应用:以普乐可复为研究药物探讨法在药物常规监测过程中的应用。

法在群体药动学中应用的研究北京大学硕士学位论文随着药动学的不断发展,群体药动学已经成为一种新的有用工具,广泛应用于医学和药学的多个学科领域,成为必不可少的药物研究方法。

目前美国已经将群体药动学研究设为新药报批的必要研究工作之?,可见群体药动学研究的重要性同益俱增。

目前国内群体药动学研究尚处于起步阶段,已报道的药物研究不多。

相信随着群体药动学研究的开展,法在国内应用会进一步扩大,对数据分析的要求也将逐渐提高。

把群体药动学应用于实践和新药的临床评价等各个方面,使群体药动学发挥更加广泛的作用,使临床用药更加合理、安全和有效。

法在群体药动学中应用的研究北京大学硕士学位论文文献综述药物动力学是研究药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄变化规律的科学。

为了清楚的了解药物的体内性质,制定绘药方案,明确药物的安全性和有效性就必须进行药动学的研究,因此药动学研究是进行药物研究的一个必不可少、至关重要的方面。

通常进行的药动学研究即传统药动学是在健康男性受试者中进行的,人数较少,受试者情况相对“均一”,不具有普遍代表性。

但临床实际中更加需要了解一些特殊人群,例如:儿童、老年人、肿瘤患者等的药动学特点,对这些人群开展传统药动学存在很多困难。

首先,传统药动学要求密集全程采血, 通常个以上采血点,这些特殊群体很难接受。

其次,药物在患者体内与在『常人体内的动态变化过程存在显著差异,用健康人的药动学特征来制定患者的给药方案必然会产生偏差。

在受试人群受限制的同时,传统药动学计算结果仅仅给出各个药动学参数的标准偏差,它的算法是先以每一个体为单位,计算出每一个体的参数值,然后再将个体数据进行平均,求出每个参数的标准偏差。

这样就必然产生一个问题:即个体数据对结果影响过大。

往往一个个体的数据偏差可能对整体结果产生非常大的影响。

这是因为研究样本数较少,所以一个样本在总体样本中所占的权重较大,某个个体的偏差对结果造成的误差不能轻易消除。

在实际研究中,经常会遇到受试者中出现个别慢或快代谢受试者,这种受试者的血药浓度一时问曲线与其他正常受试者的曲线有很大差异,那么此种受试者的存在必然会导致结果的不准确。

为了弥补以上的不足,提高药物的安全性与有效性,就必须进行群体药动学研究。

而近年来众多学者不仅进行药动学研究,而且更加着重于临床实际疗效,越米越多的不展药动学与药效学结合研究,直接研究药物浓度与治疗效果的关系。

随着研究的不断深入,目前把和相结合成为新的研究方向。

在了解药物药动学特征的同时得到药效学模型和参数,把给药信息和药物疗效联系起来, 更加直接的考察药物的安全性和有效性。

对于一些治疗窗较窄的药物,进行此项研究更加有意义,因为药物疗效可能产生滞后或提前,仅仅应用动力学特点制定给药方案可能带来潜在的危险,必须全面了解药物的疗效与浓度的关系才能避免此类错误的发生。

法在群体药动学中应用的研究北京大学硕士学位论文.基本概念,..群体药动学是将经典的药动学模型与群体统计学模型结合起来的新型的药动学研究方法,它定量的考察患者群体中药物浓度的决定因素,即群体药物动力学参数?包括群体典型值、固定效应参数、个体间变异、个体内变异,研究给予标准剂量方案时的药动学特征个体间的变异性,使临床给药方案更加方便、合理、有效,从而提高疗效,减少不良反应。