NONMEM法在群体药动学中应用的研究

NONMEM法在群体药动学中应用的研究北京大学

硕士学位论文

NONMEM法在群体药动学中应用的研究

姓名:张?

申请学位级别:硕士

专业:药剂学

指导教师:翟所迪

20040301法在群体药动学中应用的研究

北京大学硕士学位论文

法在群体药动学中应用的研究

摘要

群体药动学的研究方法包括单纯集聚法、迭代二步法、非参数法和吉布斯取样法等。目前研究最多,最为常用的是非线性混合效应模型法 ,即法。

法的应用包括很多方面,例如:在常规治疗药物监测中的应用; 在特殊生理病理病人群体药动学分析中的应用;在生物利用度研究中的应用;

在

群体药动学和群体药效学结合中的应用;在新药开发和临床评价中的应用等等。

本研究主要考察了法在生物利用度研究、在新药临床评价和在治疗药物监测以及个体化给药中的应用。

本研究以依托度酸胶囊为模型药物,分别建立了参比制剂和试验制剂的群体药动学模型,将相对生物利用度作为一个参数引入模型,估算得出群体药动学参数和相对生物利用度以及所有参数的个体间变异和个体内变异结果。同时应

用经典药动学软件进行数据处理,并将结果与之进行统计分析比较。用法估算依托度酸胶囊的相对生物利用度为.%,参比制 .和.

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剂与试验制剂分别为. ~;分别为.和.

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分别为. 。与分析结果

比较,进行检验统计分析参比制剂与试验制剂值存在显著差异,其他参数均无显著性差异。研究表明法估算参数结果准确,是生物利用度研究的又一行之有效的方法。

以重组葡激酶.为模型药物进行了期群体药动学研究。建立了双抗体酶联免疫吸附法为血药浓度测定方法,特异性明显优于单抗体系统。浚方法准确度、精密度较好,日内、日间精密度值分别为%和%, 方法回收率在.%和.%之间。建立了?的群体药动学模型并对模型进行了系统评价,考察不同固定效应对结果的影响,最终模型方程中有影

响因

素的为.×。“。模型的误差分析结果表明平均绝对权重残差北京大学硕士学位论文

法在群体药动学中应用的研究

为.%?.%,%的占.%,%的占.%,%

的占.%,%的占.%,%的占.%。本研究证明一类新药重组葡激酶期群体药动学研究采用法可以全面评价药物的安全性和有效性。

本研究建立了肾移植患者普乐可复常规监测血药浓度数据库,着重考察法在治疗药物监测和个体化给药中的应用。将法与反馈法相结合进行个体化给药方案的设计,最终得到模型回归方程.×

中有影响因素的为:.. 个体化给药结果

表明采用法可为临床用药方案的制定提供了有力的支持,为临床用药从经验水平提高到较高的科学水平提供了新的途径。关键词:

群体药动学;法;依托度酸胶囊;相对生物利用度

重组葡激酶;普乐可复;个体化给药法在群体药动学中应用的研究北京大学硕士学位论文

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法在群体药动学中应用的研究

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群体药动学,是一门新兴药学与数学学科

之间的边缘科学,是近年来获得迅速发展的药学新领域。药物动力学或称药动学,是应用动力学原理与数学模型,定量的描述药物通过各种途径进入体内的吸收、分布、代谢和排泄过程的量时变化或血

药浓度经时变化动态规律的一门科学。药动学作为用数学分析手段来处理药物在体内的动态变化过程的科学,具有重要的理论价值,是“数学药学”的重要

组成部分,它的基本方法已经渗入到生物药剂学、分析化学、临床药理学、药物

治疗学等多学科领域中,成为这些学科的最主要和密切的基础,推动着各个学科的发展。

药动学评价药物在体内的处置过程,使人们了解药物的吸收、分布、代谢和排泄规律。但是,同时我们也必须看到药物体内的动态变化在不同病人群体中会

产生很大差异,这时就必须进行群体药动学研究。群体药动学是药动学的一个分

支,是应用药动学的群体方法,研究药物动力学特征中的变异性,定量的考察患者群体中药物浓度的决定因素,即群体药动学参数,包括群体典型值、固定效应参数、个体间变异、个体自身变异。群体分析方法应用经典药物动力学基本原理

结合统计学方法研究群体参数的分布特征,即群体典型病人的药物动力学参数和

群体中存在的变异性确定性变异和随机性变异,为临床更加方便、合理、有效地优化给药方案,从而提高疗效,减少不良反应。

所谓“群体”是指根据观察目的所确定的研究对象或病人的总体。由于所观

察对象的生理特征、营养状况、遗传因子的不同可造成明显的个体差异,正常人

与疾病患者对于同一药物的体内处置过程可能有较大的区别。但是,通常药物动

力学研究是在健康男性受试者中进行的,受试者人数较少,个体特征相对‘均一”,

这样就末必能够很好的代表临床治疗的群体。同时各种生理、病理、疾病等因素,

例如年龄、性别、身高、体重、饮食、胃肠道疾病、肝脏疾病、肾脏疾病、合并

用药等等,对药动学都会有明显的影响,决定这些影响大小的结构参数对于药动学研究和确定给药方案有着重要意义。

经典药动学研究采用个体全息法,即研究着眼于个体对象,试验设计是为了法在群体药动学中应用的研究

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得到药物在个体对象中代谢变化的详细数据,采用全程采血,即血样数据分布于吸收、分布、代谢和排泄的全过程,通常~个血点,但是从临床治疗实际

和医学伦理学出发,不可能在临床病人中特别是重病患者、儿童及老年病人中按

照传统频繁取血,严格取样时间的试验设计进行药动学研究。同时,经典药动学所获得的药动学参数是以个体为单位,得到每一个体的药动学参数,然后将其进行平均,从而得到最终的药动学参数和标准偏差。这种结果处理方法会不可避免

的产生一个问题,即在个体差异较大的情况下,某一个体的药动学特征对整体有