19-酒石酸美托洛尔片评价方法研究经验分享-陈民辉

[含量测定]
符合片剂通则 符合片剂通则 UV 法 ， 无 水 乙 醇 HPLC法。 为 溶 剂 ， 274nm 测 限度：90.0-110.0% 定，对照品法。 限度：95.0-105.0%
日本橙皮书收载情况 酒石酸美托洛尔理化性质
结构式： 解离常数（25℃）： pKa ≈9.7 37℃在各溶出介质中的溶解度： pH1.2：1.0g/ml以上 pH4.0：1.0g/ml以上 pH6.8：1.0g/ml以上 水：1.0g/ml以上
仪器外组件 器皿 转篮
瑞士SOTAX公司
RCY100308A 上海析信仪器科技有限公司 标准规定
如果需要，所有组件（皮带和丝杠套件）需要 查看，清洁，润滑。仪器运行中不能有啸叫等 异常的声音 所有的溶出杯必须有编号，干净，没有划痕。 有可疑的溶出杯不得使用 1. 篮网不能被损坏，扭曲，变形，篮子必 须清洁干净。可疑的不得使用 1.
CAS: Category: Subcategory: Formula:
37350-58-6 Cardiovascular Agents Beta-adrenergic Antagonists C15 H25 N O3
Molecular Weight:
Lowest Solubility (mg/ml): Human Permeability (x 10^4 cm/s): cLogP: logP: Country List: SP US UK 1.486 1.72 Minimum Dose Maximum Dose (mg) 47.5 25.0 50.0 (mg) 100.0 100.0 100.0
No
No No No No No No No No Yes
METOPROLOL TARTRATE
METOPROLOL TARTRATE METOPROLOL TARTRATE METOPROLOL TARTRATE METOPROLOL TARTRATE METOPROLOL TARTRATE METOPROLOL TARTRATE METOPROLOL TARTRATE METOPROLOL TARTRATE METOPROLOL TARTRATE
METOPROLOL TARTRATE
METOPROLOL TARTRATE METOPROLOL TARTRATE METOPROLOL TARTRATE METOPROLOL TARTRATE METOPROLOL TARTRATE METOPROLOL TARTRATE METOPROLOL TARTRATE METOPROLOL TARTRATE METOPROLOL TARTRATE
1210051 1210052
1210053 1210016 1210018 1210019 60001223 60001345 60001346
25mg 25mg
25mg 50mg 50mg 50mg 100mg 100mg 100mg
20 20
20 20 20 20 220 300 300
100.2 100.0
仿制药质量一致性评价人体生物等效性研究技术指导原则
11月4日征求意见稿
研究背景——溶出曲线研究的作用
1
为仿制药体内生物等效性试验提供研究指导 用于剖析参比制剂的内在技术特点 用于仿制药与被仿制药质量的一致性评价 建立用于质量控制的溶出度试验方法
2
3 4
酒石酸美托洛尔片一致性评价方法研究
1 2 3
序号 品名 批准文号 生产企业 规格
1 2
3
酒石酸美托洛尔片 酒石酸美托洛尔片
酒石酸美托洛尔片
国药准字H32025391 阿斯利康制药有限公司 国药准字H32025390 阿斯利康制药有限公司
国药准字H32025392 阿斯利康制药有限公司
25mg 50mg
100mg
中国大陆、 亚太地区、欧洲地区
阿斯利康制药有限公 司无锡工厂 阿斯利康药业（中国）有限公 司泰州工厂（委托加工）
AUROBINDO PHARMA
AUROBINDO PHARMA AUROBINDO PHARMA IPCA LABS LTD IPCA LABS LTD IPCA LABS LTD MUTUAL PHARM MUTUAL PHARM MUTUAL PHARM MYLAN
阿斯利康制药有限公司地产化产品
TABLET;ORAL
TABLET;ORAL TABLET;ORAL TABLET;ORAL TABLET;ORAL TABLET;ORAL TABLET;ORAL TABLET;ORAL TABLET;ORAL TABLET;ORAL
100MG
25MG 50MG 100MG 25MG 50MG 100MG 25MG 50MG 100MG
日本橙皮书收载情况
< 20mg规格 片剂 > A型（阿司利康）
日本橙皮书收载情况
< 20mg规格 片剂 > B型（诺华）
日本橙皮书收载情况
< 40mg规格 片剂 > A型（阿司利康）
日本橙皮书收载情况
< 40mg规格 片剂 > B型（诺华）
美托洛尔的BCS分类
Compound: Metoprolol
267.36
1000.0 1.34 Measured HIGH Permeability
Do (min) 1.9E-4 1.0E-4 2.0E-4
Do (max) 4.0E-4 4.0E-4 4.0E-4
Solubility HIGH HIGH HIGH
BCS Class (Human) Class I Class I Class I
酒石酸美托洛尔片研究用参比样品信息
唯一号 批号 规格 片 /盒 含量（％）
JS2012YT0408 JS2012YT0409
JS2012YT0450 JS2012YT0410 JS2012YT0411 JS2012YT0412 JS2012YT0766 JS2012YT0767 JS2012YT0768
pH-溶解度曲 线图的测定
溶液稳定性 测定
酒石酸美托洛尔pKa的测定
方法：采用电位pH值滴定法
结果：酒石酸美托洛尔电解常数pKa为9.7
与日本橙皮书收载结果一致！
pH-溶解度曲线图的测定
批号 溶剂 水 pH 1.2 pH 2.0 pH 3.0 pH 4.0 606147 pH 5.0 称样（g） 1.00 1.00 1.00 1.00 1.00 1.00 体积（ml） 1.00 1.00 1.00 1.00 1.00 1.00 现象 完全溶解 完全溶解 完全溶解 完全溶解 完全溶解 完全溶解
METOPROLOL TARTRATE METOPROLOL TARTRATE METOPROLOL TARTRATE METOPROLOL TARTRATE
A077739 AB
A077739 AB A077739 AB A078459 AB A078459 AB A078459 AB A073654 AB A073654 AB A073653 AB A076704 AB
高血压心绞痛的首选药 物
仿制药的质量属性
安全等效
• BA/BE试验一致
• 有关物质限量 • BA/BE试验一致
临床疗效等效
药学等效
体外溶出行为一致 • 过程控制、制剂稳定性
• 原辅料、处方、工艺一致
仿制药质量一致性评价研究的依据
1 普通口服固体制剂参比制剂的选择与确立指导原则
2
3
普通口服固体制剂溶出曲线测定与比较指导原则
99.7 99.8 99.7 98.8 100 99 100
酒石酸美托洛尔片的评价方法研究方案
参比制剂：酒石酸美托洛尔普通片
生产企业：阿斯利康制药有限公司无锡工厂
规格：25mg 、50mg和100mg三个规格
批次：每规格3个批次 评价方法：采用多条溶出曲线相似性比较法
原料药理化性质的测定
解离常数（ pKa）的测定
pH 6.0
pH 6.8
1.00
1.00
1.00
1.00
完全Байду номын сангаас解
完全溶解
pH 7.0
pH 8.0
1.00
1.00
1.00
1.00
完全溶解
完全溶解
溶出仪校验
仪器比对
机械校验
系统验证
溶出仪校验报告汇总表
仪器所属单位 江苏省食品药品检验所 仪器型号 SOTAX AT7smart
仪器生产厂家
仪器唯一号 仪器校验厂家 校验项目名称
经过检查，每个搅拌桨都符 合要求 每个仪器的溶出杯，搅拌桨， 转篮，篮杆单独放置，没有 发生刮擦。
均符合USP的COA或者COC USP和CP的规定是一样的
其它
器皿
转篮 规格
搅拌桨
所有的溶出杯必须有编号，有符合USP的COA 或者COC 或者自己测量规格参数 所有的转篮和篮头必须有编号，有符合USP的 COA或者COC 或者自己测量规格参数 所有的搅拌桨必须有编号，有符合USP的COA 或者COC 或者自己测量规格参数
背景介绍
酒石酸美托洛尔一致性评价方案研究
仿制药一致性评价的相关思考
评价方案研究
1、文献查阅 FDA orange book 2、参比制剂的选择 日本橙皮书
评价方案研究
3、试验部分
地产化产品 原料药理化性质的测定 仪器的验证 溶出方法的建立 预实验 4、评价方法的确立
5、草案的拟定
查阅产品相关文献
购买时间
主机序列号 校验时间 结果
清洁，润滑 2.仪器运 行平滑
2010.03.08
1024.051 2013.3.22 备注
经过检查，每个溶出杯都符 合要求 经过检查，由于篮杆的弹簧 片松动，转篮不在使用
外观
搅拌桨
所有的搅拌桨必须有编号，并且外表面必须干 净，没有划痕。可疑的搅拌桨不得使用
仪器配件的放置： 每个配件之间不得在放置 的情况下发生碰撞和摩擦
(2) HPLC鉴别 (3) UV-Vis鉴别
[检查] 有关物质 含量均匀度
(2) TLC鉴别
(2) UV-Vis鉴别 (3) HPLC鉴别
/ /
溶出度
HPLC法。 HPLC法。 限 度 ： 单 个 最 大 杂 质 限度：单个最大杂 ≤0.3%，杂质总量≤0.5% 质≤0.3% ，杂质总 量≤0.5% 25mg规格有此要求 / 转篮法 / 100转/分 氯化钠的盐酸溶液 900ml 或500ml为溶出介质， 30分钟取样 274nm测定 限度：75% 符合片剂通则 HPLC法。 限度：95.0-105.0%
酒石酸美托洛尔片一致性评价 方法研究
江苏省食品药品监督检验研究院 陈民辉 2015年11月
酒石酸美托洛尔片一致性评价方法研究
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背景介绍
酒石酸美托洛尔一致性评价方案研究
仿制药一致性评价的相关思考
酒石酸美托洛尔基本情况
1975年ASTRA公司首研
全球销量最大的
β受体阻滞剂
商品名为“倍他乐克”
符合规定 符合规定 转篮法 桨板法 100转/分 50转/分 不加酶的人工胃液 水 900ml 为 溶 出 介 900ml 为 溶 出 介 质 ， 质， 30分钟取样 30分钟取样 275nm测定 HPLC法测定 限度：75% 限度：80% 符合片剂通则 HPLC法。 限度：93.0-107.0%
其他
美国FDA溶出曲线数据库 各溶出数据库 日本橙皮书 各国药典及其他法定标准方法 原研产品的溶出度测定方法
原研产品 原研产品的技术特点及仿制产品的临床疗效差异性
安全性相关的技术指标 原料药特性
BCS分类
酒石酸美托洛尔片国内外标准对比表
项目 [性状] [鉴别] 白色片 (1) 化学鉴别 ChP 2010 / (1) IR鉴别 BP 2010 / (1) IR鉴别 USP 35 / UV-Vis鉴别 JP XVI
参比制剂的选择
原研
多来源 国内上市
优选
国外上市
日本橙皮书品种目录
FDA ORANGE BOOK（FDA橙皮书）
Appl No TE Code RLD Active Ingredient
Dosage Form; Route
TABLET;ORAL
TABLET;ORAL TABLET;ORAL TABLET;ORAL TABLET;ORAL
Strength
100MG
50MG 100MG 25MG 50MG
Proprietary Name
LOPRESSOR
LOPRESSOR METOPROLOL TARTRATE METOPROLOL TARTRATE METOPROLOL TARTRATE
Applicant
US PHARMS HOLDINGS I
US PHARMS HOLDINGS I ALEMBIC PHARMS LTD ALEMBIC PHARMS LTD ALEMBIC PHARMS LTD
N017963 AB
N017963 AB A202871 AB A202871 AB A202871 AB
No
No No No No
METOPROLOL TARTRATE