复方丹参滴丸申报资料
复方丹参滴丸22问_陈国伟
12医药常识色素失调症是神经皮肤综合征中的一种，特点为皮肤色素异常，女孩多见。
复方丹参滴丸特约专家： 中山大学附属第一医院心内科教授 陈国伟 复旦大学附属中山医院中西医结合研究室教授 戴豪良宁夏医科大学教授、主任医师 贺弋整 理： 杨春霞2009年2月5日，中国工程院院士、浙江大学药学院院长李连达向媒体透露，复方丹参滴丸有效成分低、疗效差，还存在严重不良反应，不良反应发生率高达3.11％，并且未做过长期毒性研究。
正所谓“一石激起千层浪”，此言既出，引起无数正在或将要使用复方丹参滴丸的患者的担心和恐慌。
那么，复方丹参滴丸的效用如何？安全性真的值得怀疑吗？请看本期专家评药——22问基础篇1复方丹参滴丸由哪些成分组成？答：由丹参、三七、冰片组成。
中医组方素讲究 “君、臣、佐、使”搭配。
所谓君药，是针对主病或主证起主要治疗作用的药物，分量最多；臣药是辅助君药加强治疗主病或主证，或针对兼病（兼证）起主要治疗作用的药物，其药力小于君药，分量也要少些；佐药是对君药、臣药起辅助作用的药；使药则是引药归经的药。
诸药相配，主次分明，相辅相成。
并非所有药方君、臣、佐、使全用上，但君药和臣药是少不了的。
古方中就有不少“对药”（即1个药方只有2种药）。
复方丹参滴丸中，丹参是君药，三七是臣药，冰片是使药。
2丹参在复方丹参滴丸中发挥怎样的作用？答：丹参是复方丹参滴丸中的“君药”，是整个药方的核心。
研究证明，其能延长小鼠耐缺氧时间和改善大鼠垂体后叶素性心肌缺血的心电异常，于心肌梗塞犬模型的实验中能纠正S-T 段变化，改善心功能，并缩小心肌梗死范围。
在离体猪冠状动脉的实验中，丹参能舒张冠脉平滑肌。
在离体心脏上还具有增加冠脉流量的作用，但对纤维蛋白的溶解作用较弱。
3三七在复方丹参滴丸中起什么作用？答：复方丹参滴丸所含的是三七的提取物三七皂苷。
它主要的功效是活血化淤、通脉活络，具有抑制血小板聚集和增加脑血流量的作用。
三七皂苷小剂量能收缩血管，大剂量时却有扩张血管的作用，能直接影响心脏的传导系统。
中药丸剂申报资料模板
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中药、天然药物注册分类 11 xxxx 丸申报资料之三
资料 3、xxxx 丸的立题目的与依据
一、处方来源： xxxx 丸来源于汉代医圣张仲景《金匮要略·妇人妊娠病脉证并治》
篇，现载于《中国药典》2000 年版一部 xxx 页。具有活血，化瘀，消 癥。用于妇人宿有癥块，或血瘀经闭，行经腹痛，产后恶露不尽等症。 全方包括 xx、xx、xxx 等五味中药组成。 二、立项目的和依据：
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中药、天然药物注册分类 11 xxxx 丸申报资料之三
妇女月经生理常数的调查分析，经期腹痛经者占 33.19％，轻度占 45.73％，中度占 38.81％，重度占 13.55％。现在看来每年为上升趋 势。痛经是妇女每个月在月经经期或行经前后往往伴随着以下腹疼 痛为主的全身性综合症状，其发病之高、范围之广、周期之近、痛 苦之大，严重影响了广大妇女的工作和学习，降低了生活的质量。 因此迫切需要这类药物以解除妇女患者的痛苦。
妇科病用药市场份额大，市场前景好。随着现代化程度的深入， 工作压力的增加，女性饮食不健康、盲目束腰、剧烈运动、减肥等 现象普遍，这些都易导致女性月经不调、瘀血不清、子宫内膜异位， 并且人流后大多都有恶露不绝，节育放环后有腹痛、腹胀或痛经等 症。妇女血瘀所致的各种病症，给工作及生活带来较大的影响。立 项研究开发仿制《xxxx 丸》具有如下三方面的意义：
Xx100g
【制法】 以上五味，粉碎成细粉，过筛，混匀。每 100g 粉末
加炼蜜 90g~110g 制成大蜜丸，即得。
【性状】 本品为棕褐色的大蜜丸；味甜。
【鉴别】（1）取本品，置显微镜下观察；不规则分枝状团块无色，遇水合氯醛液溶化； 菌丝无色或淡棕色，直径 4-6µm。射线细胞径向纵断面呈类方形或长方形，壁连珠状 增厚，常与木纤维连结。石细胞橙黄色，贝壳形，壁较厚，较宽的一边纹孔明显。
中成药配方详解：复方丹参滴丸
药典中药材：三七
用法： 3～9g；研粉吞服，一次1～3g。外用适量。
药典中药材：三七
存储： 置阴凉干燥处，防蛀。
药典中药材：三七
注意： 孕妇慎用。
药典中药材：冰片详解>>>
冰片
药典中药材：冰片
： 药典暂未收录冰片。
药典中成药：复方丹参滴丸配方详解>>>
配方： 丹参、三七、冰片。
药典中成药：复方丹参滴丸
性状： 本品为棕色的滴丸，或为薄膜衣滴丸，除 去包衣后显黄棕色至棕色；气香，味微苦。
药典中成药：复方丹参滴丸
制法：
以上三味，冰片研细；丹参、三七加水煎 煮，煎液滤过，滤液浓缩，加入乙醇，静 置使沉淀，取上清液，回收乙醇，浓缩成 稠膏，备用。取聚乙二醇适量，加热使熔 融，加入上述稠膏和冰片细粉，混匀，滴 人冷却的液体石蜡中，制成滴丸，或包薄 膜衣，即得。
药典中成药：复方丹参滴丸
规格： （1）每丸重25mg（2）薄膜衣滴丸每丸重 27mg。
谢谢！
药典中药材：丹参
性状：
本品根茎短粗，顶端有时残留茎基。根数 条，长圆柱形，略弯曲，有的分枝并具须 状细根，长10～20cm，直径0.3～lcm。表 面棕红色或暗棕红色，粗糙，具纵皱纹。 老根外皮疏松，多显紫棕色，常呈鳞片状 剥落。质硬而脆，断面疏松，有裂隙或略 平整而致密，皮部棕红色，木部灰黄色或 紫褐色，导管束黄
药典中成药：复方丹参滴丸
功效： 活血化瘀，理气止痛。用于气滞血瘀所致 的胸痹，症见胸闷、心前区刺痛；冠心病 心绞痛见上述证候者。
药典中成药：复方丹参滴丸
用法： 吞服或舌下含服。一次10丸，一日3次。 28天为一个疗程；或遵医嘱。
复方丹参滴丸,
时或第1—3d内出现心功能不全、心源性休克应按爆发性 [1] 中华医学会儿科学分会心血管学组．中华儿科杂志编辑委员
心肌炎抢救、治疗。治疗目标是维持正常心排出量以保证组 会．病毒性心肌炎诊断标准(修订草案)．中华儿科杂志，2000，
室上性心动过速(心率>120；~'-．／min)8例。
2．1 临床疗效 见表 1。
1．2 方法 所有患者停用抗心律失常药物5个半衰期，诊
断根据心电图、心电监护结果。所有患者给予复方丹参滴丸
表1 不同类型心律失常的临床疗效
因心电冲动的频率、节律、起源部位、传导速度与激动次序的 108．
异常，引起整个或部分心脏的活动过快、过慢、不规则或激动 [2] 赵水平，胡大一．心血管病诊疗指南解谈．2版．北京：人民卫
顺序发生紊乱，导致心脏跳动的速率或节律发生改变 j。心 生出版社 。2006：270-307．
常发生的主要机制，而丹参素有钙拮抗作用，能够通过抑制 2008，48(40)：115—116．
红细胞膜上的电压依赖通道，抑制红细胞的钙内流，使细胞 [7] 乐小勇，陈春林，马梁，等．丹参素对大鼠肥厚离体心脏缺血
内钙浓度降低 。(2)研究认为心肌缺血时的损害始于细 再灌注损伤诱发的心律失常的影响．中国天然药物，2008，6
心肌纤维化，主张早期应用；静脉用丙种球蛋白可以阻止病
[3] 黄敏，沈捷，陈秀玉，等．上海地区小儿爆发性心肌炎5O例临
毒入侵心肌细胞，降低心肌炎性反应，抑制病毒感染后的免
床分析．临床儿科杂志，2007，25(2)：113—115．
例，全部为冠心病，无心血管疾病12例；心电图显示：心房纤
验，组间比较采用t检验，P<0．05为差异有统计学意义。
复方丹参滴丸产品介绍
按照 “药用植物及制剂进出口绿色行业标准”
进行质量控制。复方丹参滴丸获得该标准品质证书
严格的企业内控质量标准 ——有害物质残留
，并得到使用“绿色中药”标识授权。
重金属 农药残留 黄曲 霉素
样品
05 05 绿色 绿色 国际 版中 英国 欧洲 版中 英国 欧洲 行业 行业 通用 国药 药典 药典 国药 药典 药典 标准 标准 标准 典 典
复方丹参滴丸临床适应症
冠心病、心绞痛
糖尿病血管病变
心肌梗死后的二级预防
复方丹参滴丸急性毒性研究
给小鼠口服相当于700倍人临床最大剂量（ 16.8g/kg）的复方丹参滴丸或皮下注射350倍人 用临床最大剂量（ 8.4g/kg）的复方丹参滴丸， 观察7天无异常；
复方丹参滴丸的口服LD50大于16.8g/kg，皮下 注射LD50大于8.4g/kg。
药典标准
丹参素 三七皂苷 溶散时限 重量差异 卫生指标：细菌数 与霉菌数 ＞0.10毫克/丸 无定量标准 60分钟 ±15%
企业内控标准
0.11～0.25毫克 ，实际＞0.16 毫克/丸 0.01毫克/丸 10分钟之内，实际5－6分钟 ±10%， 实际±7%
细菌数≤1000个/g， 实际≤10个/g，从未检出致病菌 霉菌及酵母菌数 ≤100个/g
复方丹参滴丸长期毒性研究——3个月
复方丹参滴丸1g生药/kg、2g生药 /kg 、4g生药/kg三种剂量范围下,(相当于 临床剂量42倍、83倍、166倍)给药3个月 对大白鼠的一般状态、血液系统、肝肾功 能及器官组织未见明显的毒副作用，证明 复方丹参滴丸安全无毒，可以长期服用。
产品核心优势——Why
水溶性成分 脂溶性成分
丹参素
孙鹤在复方丹参滴丸FDAⅡ期临床试验结果报告会的讲话
天士力集团副总裁孙鹤在复方丹参滴丸FDAⅡ期临床试验结果报告会的讲话(2011-05-14 22:21:25)天士力集团副总裁孙鹤在复方丹参滴丸FDAⅡ期临床试验结果报告会的讲话主要内容：很高兴今天有这样一个机会站在这里，代表天士力复方丹参滴丸美国FDA申报项目组向各位就美国二期临床研究的进程和结果，做一个汇报。
前天才刚刚在美国把FDA二期临床研究的一些后期报告提交给FDA，今天就能在这样一个极为隆重的大会上向各位做一个汇报，心情十分的激动。
我将向大家介绍四个方面的内容：1、医药产品只能是“高精尖”的产品，传统中药的现代化研究要有新时代精神、新视角、新理念。
2、向FDA申报新药是一项系统工程3、美国FDA二期临床研究结题会及三期临床研究方案SPA特许4、总结经验、合作共享、走向世界一、医药产品只能是“高精尖”的产品,传统中药的现代化研究要有新时代精神、新视角、新理念。
中医药国际化是一项国家战略和历史责任。
中医药是我国医药产业的优势领域和亮点之一。
中医药责无旁贷的承担着推广基本医疗卫生制度的历史责任。
祖国医药、功绩永驻，其宝典浩如瀚海，历代名医多不胜数，我们承担着传承与创新的责任。
在“西风减弱、骄阳东升”的今天，化学合成药遭遇到了研发的瓶颈，科研方法需要翻新，国际医药研发开始向天然药物寻宝，这已成为新品开发的新途径。
中药为代表的天然药物拥有广阔的国际市场前景,是中国企业应该追求的发展道路之一。
近来，美国政府已将中国医药（如针灸和按摩）纳入医疗保险范围，国际上特为中医药制定的ISO TC 249 委员会也已经成立。
从更高层次的意义上来说，中医药国际化是抢占国际标准制高点历史要求。
中国中医药的高端输出必然带来更深层次的文化交流。
图：天士力集团副总裁孙鹤报告复方丹参滴丸美国多中心二期临床研究的主要治疗指征是稳定性心绞痛二级发生的预防与治疗。
传统中医药的现代化研究呼唤着新时代的新精神、新视角和新理念。
刚才闫希军董事长已经提到，在整个中医药进入国际市场的进程中，从国家部委到整个国际的大环境，以及国内所做出的各种努力，为我们提供了良好的机遇与支持。
复方丹参滴丸
3.中药新剂型的市场 中药新剂型的市场
• 十余年前军旅出身的闫希军从1200过67 亿元的企业，保持了连续多年的高速增长， 复方丹参滴丸则成为国内医药行业至今仍 然不多的年销售额过10亿元的单品种，天 士力集团成为中药现代化、国际化的排头 兵。 。
2.5药物优势 药物优势
• 采用药学制剂新工艺精制而成，属于固态分子分散体系， 药物有效成分呈分子状态 • 直接分散于基质中（传统中药有效成分多储存于植物细胞 中），进入体内可迅速释放，有利于充分吸收而发挥疗效， 克服了传统中药起效慢、药效低的不足，具有速效、高效 的特点。除口服外还可舌下含服，药物通过舌下丰富的毛 细血管直接吸收入血，迅速起效；同时避免了肝脏首过效 应，提高了药物的利用率。
2.7最新进展
• 北美药业与两家世界领先的委托合同研究机构日 前在天津签订复方丹参滴丸全球III期临床研究合 作意向，标志着天士力复方丹参滴丸继2010年成 为我国首例完成美国食品与药品监督管理局(FD A )Ⅱ期临床试验的中成药后，已经进入全球Ⅲ期临 床研究的启动准备阶段。历经坎坷的我国中药国 际化之路再次迈出关键一步。 • 天士力北美药业是天津天士力制药股份有限公司 全资子公司。天津天士力制药股份有限公司是国 内领先的现代中药上市企业，明星产品复方丹参 滴丸连续九年取得国内中药单产品销量冠军。
2.现代中药，冲击FDA
传统中药已有数千年的历史， 有系统的理论与丰富的临床经验， 然而中药材质量不稳定、生产工艺 技术，传统中药质量标准体系不完 善，控制方法落后，同时绝大多数 还没有摆脱丸、膏、散、丹、汤等 传统剂型，用量大，起效慢，既不 符合卫生标准，又不利于服用和携 带，严重制约了中药行业的发展， 并且与未来国际医药业的发展趋势 格格不入。 “丹参制剂在那个时代一定要找个好的剂型，才能有所突破。当时 只有挥发类的成分才能做滴丸，还没有用带有黏附性的中药做成的。 应该说把中药的混合物做成滴丸是从复方丹参滴丸开始的，这是一 项技术创新，带动了整个滴丸剂型的发展，为中药的再创新开拓出 一条崭新的道路，如今我们已经拥有50多个滴丸产品。” 从闫希 军总裁所述复方丹参滴丸的创新思路中我们发现，实际上已孕育了 中药现代化思想。
复方丹参滴丸FDA试验
复方丹参滴丸FDA试验简介复方丹参滴丸是一种由丹参、三七、甘草、覆盆子等多种中药材配制而成的口服滴丸。
丹参是一种中药材，被广泛用于治疗心脑血管疾病，如冠心病、高血压等。
三七是一种活血化瘀的中药材，被广泛用于治疗创伤出血、瘀血等病症。
甘草是一种平和温和的中药材，在中医中被用于调和其他中药，同时具有一定抗炎、镇痛等作用。
覆盆子则被广泛用于治疗女性生殖系统疾病，如经期不调、痛经等。
FDA试验FDA是美国食品药品监督管理局的英文简称，是美国政府负责管理美国国内药品和食品安全的机构。
FDA要求所有进入美国市场的药品均需要通过严格的临床试验，以确保其安全性和有效性。
近年来，随着中医药在国际市场的逐步普及，采用非西方药物成分的中药材也越来越受到FDA等国际机构的关注。
复方丹参滴丸作为一种非西方成分的中成药，也需要通过FDA的审批才能进入美国市场。
为了满足FDA的要求，复方丹参滴丸需要进行一系列的临床试验。
临床试验临床试验是新药研发中必不可少的环节，也是药品上市的重要前提条件之一。
复方丹参滴丸的临床试验包括三个阶段：I期试验I期试验是首个正式进行人体试验的步骤。
其目的是评估该药物的安全性，确定适宜的用药剂量和用药方法。
I期试验通常招募少数健康志愿者，药物的剂量逐渐升高，以寻找给药过程中的不良反应。
II期试验II期试验是在I期试验得到满意结果后进行的。
其目的是评估该药物的疗效和安全性，确定药物的适用范围和用药剂量。
II期试验通常招募更多数量的患者，药物剂量相对较高，以确定治疗的有效性和不良反应。
III期试验III期试验是在II期试验得到满意结果后进行的最后一步评估。
其目的是评估该药物的疗效和安全性，并确定药物的适应症和用药剂量。
III期试验通常招募大量患者，比II期试验时间长，跨度更广，以确定药物的治疗效果和更准确地确定药物的疗效和安全性。
FDA的批准是进入美国市场的关键环节，复方丹参滴丸的临床试验将决定其是否能够通过FDA的审批。
复方丹参滴丸说明书
复方丹参滴丸说明书复方丹参滴丸复方丹参滴丸说明书【批准文号】国药准字Z10950111【中文名称】复方丹参滴丸【生产企业】天士力制药股份【功效主治】活血化瘀、理气止痛，用于胸中憋闷、心绞痛【化学成分】丹参三七冰片【药理作用】1.增加冠脉血流量;2.增加心肌耐耐缺氧保护缺血心肌;3.抗血小板聚集防止血栓形成; 4.改善微循环【药物相互作用】1 本品经大鼠心肌缺血实验可见其显著改善由垂体后叶导致的心电图异常说明对心肌缺血有保护作用2 另外观察了本品对大鼠冠脉流量的影响结果其可明显增加冠脉流量【不良反应】本品无毒性偶见有胃肠道不适，停药后症状消失。
【产品规格】素丸每丸25mg 薄膜衣丸每丸27mg【用法用量】口服或舌下含服一次10丸一日3次4周为一个疗程；或遵医嘱。
【贮藏方法】密闭室温保存。
【注意事项】孕妇慎用。
复方丹参片【药品名称】通用名称:复方丹参片汉语拼音：Fufang Danshen Pian【成份】丹参、三七、冰片。
【性状】本品为薄膜衣片，除去薄膜衣后显褐色；气芳香，味微苦。
【功能主治】活血化瘀，理气止痛。
用于气滞血瘀所致的胸痹，症见胸闷、心前区刺痛；冠心病心绞痛见上述证候者。
【规格】每片重0.25 克。
【用法用量】口服。
一次 3 片，一日 3 次。
【不良反应】有一些比较少见的不良反应，如可致显著窦性心动过缓、肺结核咯血和血小板减少等【禁忌】孕妇慎用。
【注意事项】过敏体质者慎用。
年老体弱者应在医师指导下使用。
用药期间饮食宜清淡，忌食生冷、油腻、辛辣难消化的食品，以免加重病情。
用药期间不要饮酒，吸烟，少喝浓茶或咖啡。
多吃水果及富含纤维食物，保持大便通畅。
用药期间，注意休息，避免劳累，保证充足的睡眠。
保持心情舒畅，忌过度思虑，避免恼怒、抑郁等不良情绪。
从事适当的体育锻炼或体力活动，增强体质。
【贮藏】密封。
【包装】塑料瓶包装，60 片/瓶。
【有效期】36 个月步长脑心通药品名称：【批准文号】国药准字Z20025001【通用名】：脑心通胶囊；【英文名】：汉语拼音：Naoxintong Jiaonang本品为纯中药制剂，【处方】：黄芪、赤芍、丹参、当归、川芎、桃仁、红花、乳香（制）、没药（制）、鸡血藤、牛膝、桂枝、桑枝、地龙、全蝎、水蛭【性状】：本品为硬胶囊，容物为淡黄色粉末。
复方丹参滴丸
Summary—复方丹参滴丸优势
1 传承古方，道地药材 2 专利工艺，利于吸收
3 疗效显著，无明显副作用 4 服用方便，起效迅速
▪ 【适应症】用于冠心病、心绞痛等心血管疾病的预防、治 疗和急救 。
▪ 【不良反应】偶见胃肠道不适。
主要成分
▪ 复方丹参滴丸的主要成分为丹参素 (danshensu,Da)、原儿茶醛 (protocatechuic aldehyde,Pra)和丹酚酸 B(salvianolic acid B,Sal B)。
▪
该制剂自1994年在天津天士力制药股份集
团问世以来，产品销售取得了辉煌的成绩。天士
力复方丹参滴丸的全球多中心临床试验已经在九
个国家和地区的上百家临床中心进行，FDA III期
临床研究进展顺利，截至目前没有一例与试验设
计或试验用药相关的不良事件。
▪ 2000年首次以处方药的形式进入俄罗斯市场 ，并先后以处方药或非处方药的身份进入韩国、 越南、古巴和阿联酋等16个国家和地区销售；在 18个国家进行了商标注册，成为现代中药的成功 典范。
▪ 复方丹参滴丸为棕色圆珠形滴丸；气香、味稍苦。主要 作用是活血化瘀、理气止痛，用于胸中憋闷、心绞痛。 由于其为中药，毒理研究表明复方丹参滴丸是无毒性的 ，在临床上运用可以说几乎无副作用。
▪ 1992年由闫希军和吴乃峰夫妇研制成功，1993年获得国 家食品药品监督管理局生产批文，1994年正式投产上市 。
企业文化
企业理念： 追求天人合一 提高生命质量
企业愿景：
创造健康 人人共享
企业荣誉
▪ 荣获“IPMA国际项目管理年度大奖银奖”
▪ “中国十佳最重分红回报上市公司”
▪ 入选中国最具竞争力医药上市公司20强
复方丹参滴丸通过美国FDA的审评之路
复方丹参滴丸通过美国FDA的IND审评之路中药在其长期的临床应用中，对某些病症有西药所不可代替的治疗效果，但目前我国中药在国际中草药市场上的占有额只有3%，可见中药尚未真正走向世界。
中药质量的不稳定与中药质量标准不能完全控制是中药难以走向世界的关键之一。
复方丹参滴丸是天津天士力集团有限公司研究的新药。
1993年获得国家新药证书和生产文号。
在原国家科委的支持下，1997年12月9日该药正式通过美国FDA的新药临床研究审评(即IND审评)，并直接进入Ⅱ、Ⅲ期临床试验。
下面拟以复方丹参滴丸通过美国FDA的IND审评之路，讨论中药质量标准的现代化。
一、前景1996年，国家科委启动"九五"中药现代化科技产业行动计划，其中一个重要的内容，是对优良中成药品种进行现代化国际化研究，力争进入国际市场。
目标是要筛选出若干个中药制剂，争取以治疗药物的身份进入国际医药主流市场。
复方丹参滴丸就是在这一背景下作为药物申报美国FDA的。
二、美国对中草药的普理法案。
1906年，美国颁布了《食品与药品法》，1938年又颁布了《食品药品化妆品法》。
这两项法律均禁止将草药作为药品销售。
规定凡是要作为美国药品，必须经过美国FDA报批、检验，要标明药物的成分和定性定量指标，要有23项包括临床试验的申报材料。
1993年6月18日，联邦政府公告《食用补充品预告管理法》。
FDA准备将维生素、氨基酸、草药及其它保健食品等列人食品添加剂加以管理。
由于FDA对食品添加剂的安全性要求较高，实际上增加了草药制品进入美国市场的难度。
1994年10月25日，美国参、众两院分别通过了《食用补充品健康与教育法》，并经克林顿总统签署发布。
该法明确将维生素、矿物质、植物及其制成品、氨基酸等健康食品(HEALTH FOODS)列入食用补充品管理，即把中草药列为"食用补充品"(DIETARY SUPPMMENT)(中国传统医药国际交流中心翻译；向美国FDA申请药物及食用补充品指南，(P1～4)，否定了FDA将此类食用补充品列为食品添加剂的规定。
复方丹参滴丸天然基质辅料的筛选
复方丹参滴丸天然基质辅料的筛选孙青;张晓洁;王巍【摘要】目的研制复方丹参滴丸的新型纯天然基质.方法从植物胶体、植物多糖、多元醇及有机酸和盐中,筛选具备滴丸基质特性的单一植物辅料；针对单一辅料作为滴丸基质的某些不足,通过低共熔混合原理对上述植物来源辅料进行两种辅料配合使用的筛选,使其达到滴丸基质的要求.结果经过单一辅料的筛选,证明了木糖醇具有作为滴丸基质的特性,但存在成丸后硬度不足；通过2种辅料的复合使用,得知植物多糖淀粉和植物胶体阿拉伯胶均可增加木糖醇的韧性和塑性.与淀粉相比,阿拉伯胶具有较强的吸湿性,但价格较贵,故选用植物多糖淀粉与木糖醇配合使用作为复方丹参滴丸的新型基质.结论经过对木糖醇类型及与淀粉用量的配比试验,确定以粉末状木糖醇和淀粉按适当配比应用于新基质复方丹参滴丸.【期刊名称】《药学实践杂志》【年(卷),期】2013(031)004【总页数】3页(P293-295)【关键词】复方丹参滴丸;基质;木糖醇;淀粉【作者】孙青;张晓洁;王巍【作者单位】浙江医院,浙江杭州310013;解放军总后勤部药材供应站,北京100071;解放军第455医院,上海200052【正文语种】中文【中图分类】R94滴丸剂系采用现代药物制剂技术制备的固体分散体，与其他药物剂型相比，具有生产简单、质量易控、生物利用度高、能使药物发挥高效、速效、长效等优点。
尽管滴丸剂在我国发展迅速，但滴丸基础研究特别是滴丸辅料的研究跟不上滴丸产品发展的需要[1]，滴丸基质长期局限于应用聚乙二醇(polyethylene glycol, PEG)[2]。
PEG为合成辅料，不能生物降解，且由于在合成过程中反应单体、引发剂等去除不尽，具有一定毒性。
为扩大并提高滴丸基质的种类和质量，满足国内外市场的需要[3]，以临床治疗冠心病、心绞痛的常用药物复方丹参滴丸为模型药物，研制开发滴丸剂的新型纯天然基质辅料，为滴丸剂的发展提供更为广阔的空间。
本研究分两部分，首先从植物胶体、植物多糖、多元醇及有机酸和盐等方面，对具备滴丸基质特性的单一辅料进行初步筛选，而后针对单一辅料作为滴丸基质的某些不足，通过低共熔混合原理对上述植物辅料进行两种辅料配合使用的筛选，使其达到作为滴丸基质的要求。
复方丹参滴丸FDA试验
试验流程
慢性稳定型心绞痛
知情同意书 随机分组
根据入选标准和排除标准筛选
停止慢性硝酸酯类（如：长效硝酸甘油） 和其他所有抗心绞痛治疗。仅可维持使用 一个β受体阻滞剂或者钙离子拮抗剂。急 性心绞痛发作时可以使用速效硝酸酯类
A组 （低剂量组）
bid 125mg, For 8 weeks
B组 （高剂量组）
不能停用正在服用的慢性硝酸酯（如长效硝酸甘油） 治疗而只使用短效硝酸甘油或一种β阻滞剂或钙通道阻 滞剂。
临床试验/实验性药物 入选本研究之前90天内参加其他临床试验或服用其它
研究性药物 研究者看来不能完全依从所有研究要求 既往曾参加本研究 药品成瘾者。最近两年内酒精成瘾或药物依赖。 患者是研究者的亲属。
次要临床观察指标
每周心绞痛发作频率的变化
每周急性缓解用硝酸甘油使用量的变化
运动耐量试验中出现心绞痛发作的时间的变化
运动耐量试验中出现ST段下降的时间的变化
探索模型分析
生物标记物水平的变化
数据集分析
意向治疗（ITT）分析集
符合方案（PPT）分析集
安全分析集。
运动试验在指南或药物评价原则 中的地位（中国）
以稳定型劳累性冠心病心绞痛为适应症 的临床试验,应进行运动负荷试验的运动耐 受量及抗心肌缺血效果的评价。
中药、天然药物治疗冠心病心绞痛临床试验技术指导原则（第二稿）
运动试验在指南或药物评价原则 中的地位（日本）
对于稳定型劳累性冠心病心绞痛患者 以观察运动负荷试验的运动耐受量（最大运动时
每周硝酸甘油服用量明显减少 （Weekly Frequency of Angina,WFA）
Weeks on Treatment 治疗组与安慰剂组相比P<0.05
美国简版：复方丹参滴丸说明书
美国简版：复方丹参滴丸说明书Gcplive 药评中心前言：根据美国FDAⅡ期和Ⅲ期临床试验结果，国内复方丹参滴丸药品说明书、以及文献资料整理而成，主要目的是促进合理用药。
【药品名称】通用名：复方丹参滴丸，曾用名（T89，Dantonic等）【成分】丹参，三七，冰片▪美国Ⅲ期临床试验结果表明：复方丹参滴丸（高剂量组）的疗效明显优于与其相当剂量的三七冰片拆方组的头对头比较。
（复方丹参滴丸的主要有效成分可能是丹参的水提物，而不是三七、冰片）▪复方丹参滴丸与复方丹参片不能互相替代：复方丹参滴丸的主要成分是丹参素、三七总皂苷和冰片；复方丹参片的主要成分是丹参酮、三七粉和冰片。
【适应症】预防和治疗慢性稳定型心绞痛▪虽然复方丹参滴丸相对于安慰剂（例如淀粉）可减少每双周硝酸甘油使用量25%，但尚无可靠数据证明复方丹参滴丸可用于心绞痛急性发作。
——硝酸甘油才是心绞痛急性发作的首选药物。
▪目前尚无大样本、随机双盲对照临床试验数据证明复方丹参滴丸治疗脑梗、糖尿病、肾病综合征的有效性和安全性。
【用法用量】口服，125mg~187.5mg/次，一日2次。
▪美国Ⅱ期临床试验的用法用量：高剂量组（187.5mg/次，一日2次）、低剂量组（125mg/次，一日2次。
）▪美国临床试验的用法用量与国内药品说明书用法用量不同（国内：口服或舌下含服，一次10丸，一日3次）。
【不良反应】没有发生任何与试验方案或复方丹参滴丸相关的严重不良事件。
所有其他一般不良事件均低频率、较轻微、可自愈。
（美国Ⅲ期临床试验结果）▪国内说明书中的用法用量与美国临床试验不同，因此不良反应严重程度、发生率有差异。
——国内：复方丹参滴丸的不良反应以胃部损伤最为常见, 约占全部症状的1/3, 有的甚至出现胃粘膜充血、水肿、出血、糜烂、幽门变形等。
【药物相互作用】美国Ⅱ期临床试验未报道复方丹参滴丸与心血管常用合并用药间的相互作用（包括阿司匹林）。
▪动物实验表明丹参可能对华法林有影响（华法林在II 期试验中被列入排除标准中）。
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复方丹参滴丸申报资料作者：z_king_d_23药品名称中文名：复方丹参滴丸汉语拼音名：fufang danshen diwan命名依据：本品为棕色圆珠形滴丸；气香、味稍苦。
主要药材为丹参、三七、冰片。
是参照收载于《中国药典》2000年版一部“复方丹参片”改剂型研制成的滴丸剂。
据中国药典委员会《中国药品通用名称》的命名原则，采用处方中药材药性、功能并结合剂型的命名原则，将本品命名为“复方丹参滴丸”。
三、立题目的与依据总体分析在现代高科技条件下提取丹参、三七的有效成分再加入适量冰片而制成的新型纯中药滴丸剂，是中医的传统理论与现代药学新技术相结合的结晶，具有剂量小、服用方便、溶出速度快、起效迅速、可直接经粘膜吸收入血、生物利用度高、疗效高及无胃肠刺激、无明显毒副作用的特点。
可用冠心病、心绞痛等心血管疾病的治疗。
2、剂型优势制作工艺方面复方丹参片的主要成分为丹参、三七和冰片，系采用生药直接磨粉、压片而成；复方丹参滴丸则是在复方丹参片处方的基础上利用现代科学技术精制而成的滴丸。
有效成分方面复方丹参片的有效成分脂溶性的丹参酮，而复方丹参滴丸的有效成分是水溶性的丹参素。
丹参素较丹参酮水溶性更好，药理性更强。
不良反应方面复方丹参片和复方丹参滴丸均含有冰片，但复方丹参片中冰片含量偏大，对胃肠道刺激性较大，因而对许多患有胃肠疾病尤其是属于虚寒体质者不宜选用；而复方丹参滴丸中的冰片含量相对较少，减轻了对病人胃肠道的刺激，易为病人所接受。
3、市场需求和发晨趋势当前，“天然绿色、回归自然”已成为世界潮流；而冠心病心绞痛发病在世界范围逐年都在增多。
很多的西药既无病因治疗作用．又有较明显的毒副反应，且价格较高（见表1）4、药理学研究复方丹参滴丸其主要成分是水溶性的丹参素，具有扩张冠状动脉、提高机体抗缺氧能力、扩张外周血管而降压的作用。
复方丹参滴丸能阻滞钙通道，在不增加心室做功及心肌耗氧的前提下扩张冠状动脉，增加冠脉血流，降低血管阻力，促进侧枝循环，改善心肌微循环，缓解心肌缺血。
因而改善冠心病者心功能不全、微循环障碍、高粘血液流变性也具有明显效果。
复方丹参滴丸能影响多种凝血因子，改善血液流变性，降低血液粘稠度，调解细胞电泳率，改善微循环，改善内皮功能，清除自由基。
因此对血淤患者血液的“粘、聚、滞”倾向有很好疗效，具有抗凝血、抗血栓、降低血粘度的作用。
此外，还能激活纤维酶原，促进纤维蛋白转化为裂解产物，产生纤溶作用，从而促进血栓溶解。
高脂血症( hyperlipidemia)是心脑血管疾病的危险因素之一。
导致动脉粥样硬化产生的首要因素是血脂过高，脂质代谢失调。
同时血脂的异常会引起血液流变性的异常。
王朋旧等发现丹参可抑制高脂膳食家兔血脂上升，延缓高脂血症与内皮损伤因素共同导致的动脉粥样硬化的形成，减轻粥样斑块引起的动脉管腔狭窄。
郭俊等研究了中药复方丹参滴丸对高脂血症狗血液流变性、红细胞微观流变性的影响及机制，结果表明其能明显改善高脂血症狗血脂紊乱及红细胞流变性指标，进而改善血液流变性，从而改善高脂状态，改善微循环，减少血栓形成。
5临床研究5.1心血管疾病复方丹参滴丸可以改善心肌缺血，清除氧自由基，有保护心肌细胞膜，减少心肌细胞凋亡等功效，在临床上多用于治疗各种心血管痪病，疗效显著。
治疗心绞痛。
复方丹参滴丸自临床治疗心绞痛以来已被证实具有速效、高效、安全和毒副作用小等特点，其疗效不仅优于传统的抗心绞痛药，如消心痛等，而且目前尚无产生耐药性的报道。
能有效地起到祛淤养血、活血通络、抗脂质过氧化、抑制血小板聚集及改善血液流变性的作用。
治疗高脂血症和动脉粥样硬化。
刘宗莲等发现，复方丹参滴丸能显著降低冠心病患者血中胆固醇(TC)、甘油三脂(TG)及低密度脂蛋白水平(VLDL)。
邓婕等观察复方丹参滴丸治疗高脂血症的疗效，也证实：复方丹参滴丸具有降低血脂作用，且安全。
对动脉粥样硬化也有较好的治疗作用。
治疗高血压和冠心病。
复方丹参滴丸具有明显的活血化淤、行气止痛、降粘解聚及扩冠作用，增加冠脉血流量，并且可以逆转左心室肥厚( LVH)，中断心室重构(LVR)作用。
从而有效地降低高血压和冠心病的发病率。
抑制心肌细胞凋亡及心肌梗死。
Misao等证实，复方丹参滴丸干预后明显下调刺激基因( FAS)的蛋白表达，此调节作用与复方丹参滴丸的剂量间存在着明显的量效关系。
5.2呼吸系统疾病治疗中枢性睡眠呼吸暂停。
中枢性睡眠呼吸暂停(CSA)是由于心脑侠血不足引发的老年人常见病，复方丹参滴丸的主要成分丹参具有清除自由基、稳定细胞膜的作用，通过促进脑供血来改善脑循环而调节呼吸中枢的功能，起到降低血管阻力和改善微循环的作用。
据报道用复方丹参滴丸治疗48例中枢性睡眠呼吸暂停(CSA)效果良好。
治疗急慢性肺心病。
高血粘度和肺动脉高压是慢性肺心病的病理基础，复方丹参滴丸为典型的活血化淤类药物，治疗慢性肺心病安全可靠。
丹参具有增强心功能、扩张血管抗血凝及抗炎、抗内毒素的作用，用复方丹参滴丸治疗，能显著提高急性肺心病的临床疗效。
5.3消化系统疾病治疗慢性胃炎。
复方丹参滴丸治疗冠心病等心血管疾病已成共识，然而滴丸同样能疏通胃粘膜淤血、改善胃粘膜的供血，使血脉通畅。
滴丸所含丹参素，对胃粘膜炎性糜烂坏死部分有较快消除功能，对巨噬细胞功能有活跃作用，能促进细胞再生，从而促进粘膜愈合。
王琦用复方丹参滴丸与丽珠得乐冲剂、同时加用庆大霉素治疗138例慢性胃炎，疗程4周，结果总有效率95. 7010。
5.4肾脏疾病复方丹参滴丸具有提高机体抗凝和纤溶活动、抑制血栓形成的作用，其不仅可降低血粘度，降低血管阻力，增加血流量以改善肾组织缺血促进肾单位的恢复，尚能降低GMP-140水平，通过抑制血小板活化而减轻肾病综合征的病理损害，使肾病综合征的临床症状有较快改善。
章德峰将60例小儿原发性肾病综合征( PNS)患儿随机分为治疗组32例和对照组28例。
观察血小板计数变化及蛋白尿转阴、水胂消退时间。
结果治疗组蛋白尿转阴、水肿消退时间较对照组明显缩短，同时CMP - 140较对照组显著下降。
5.5其他疾病治疗糖尿病性末梢神经炎。
胡少音20]用复方丹参滴丸治疗糖尿病性末梢神经炎36例，结果总有效率为100%。
治疗中老年面神经炎。
高书勤等‘“3对76例年龄40岁以上的面神经炎患者，随机分为治疗组与对照组各38例，进行对比治疗研究。
认为复方丹参滴丸可扩张血管、抗血小板凝聚、改善循环，并具有明显的抗炎作用，能明显抑制毛细血管通透性的增高，有利于面神经炎患者的康复。
治疗糖尿病视网膜病变。
邱乃烨等将32例单纯糖尿病视网膜病变患者随机分为两组，分别用复方丹参滴丸和枸菊地黄丸治疗。
结果复方丹参滴丸组有效率87. 50-10，枸菊地黄丸组有效率56.2%。
认为复方丹参滴丸可以通过活血通络行淤，有效改善视网膜微循环，达到减轻糖尿病视网膜病变的作用。
治疗血管性偏头痛。
吴勇等将126例无器质性疾患的血管性偏头痛患者随机分为治疗组80例、对照组46例，分别服用复方丹参滴丸和盐酸氟桂利嗪治疗。
结果治疗组总有效率85.0%，对照组总有效率67. 4。
四、对研究结果的总结与评价1. 主要研究结果生产工艺研究研究结果详见申报资料12.生产工艺的研究资料及文献资料，辅料来源及质量标准。
质量标准的研究研究结果详见申报资料14.质量研究工作的试验资料及文献资料。
稳定性研究研究结果详见申报资料17.药物稳定性研究的试验资料及文献资料。
2. 主要研究结果评价2.1 安全性、有效性评价通过样品进行药理毒理、临床试验等研究，研究结果表明安全可靠、疗效确切、副作用小。
2.2 质量可控性评价通过质量研究，建立全面系统的质量与风险控制体系和质量保证体系，保证产品质量稳定均一、安全有效。
质量控制所用方法具有充分的科学性和可行性，并经过方法学的验证，符合相应的要求。
2.3 稳定性评价通过样品进行稳定性影响因素试验、加速稳定性试验和长期稳定性试验等研究，样品的外观及内在质量未见明显变化，证明样品稳定性好，辅料安全可靠，包装材料对制剂的稳定性无影响。
五、药品说明书样稿、起草说明、及最新参考文献复方丹参滴丸说明书【批准文号】国药准字Z10950111【中文名称】复方丹参滴丸【生产企业】天津天士力制药股份有限公司【功效主治】活血化瘀、理气止痛，用于胸中憋闷、心绞痛【化学成分】丹参三七冰片【药理作用】1 增加冠脉血流量2 增加心肌耐耐缺氧保护缺血心肌3 抗血小板聚集防止血栓形成4 改善微循环【药物相互作用】1 本品经大鼠心肌缺血实验可见其显著改善由垂体后叶导致的心电图异常说明对心肌缺血有保护作用2 另外观察了本品对大鼠冠脉流量的影响结果其可明显增加冠脉流量【不良反应】本品无毒性偶见有胃肠道不适，停药后症状消失。
【产品规格】素丸每丸25mg薄膜衣丸每丸27mg【用法用量】口服或舌下含服一次10丸一日3次4周为一个疗程；或遵医嘱。
【贮藏方法】密闭室温保存。
【注意事项】孕妇慎用。
2、起草说明本产品说明书依据国家药品监督管理局颁布的第23号令《药品包装、标签和说明书管理规定》及国家食品药品监督管理局网站OTC中药说明书有关规定和《中国药典》2010年版一部收载的乙肝宁颗粒标准起草。
其品名、汉语拼音、成份、性状、功能主治、用法用量、注意事项同OTC中药说明书项下的规定、规格、贮藏同该产品标准项下的规定。
有效期及内包装依据对本产品进行的稳定性实验而确定。
八、药材来源及鉴定依据1、丹参：【来源】双子叶植物唇形科Labiatae鼠尾草属植物丹参Salvia miltiorrhiza Bge. 的干燥根及根茎。
【鉴定】1．1 植物学特性鉴别丹参为多年生草本，根砖红色，茎高40～80 cm，多分枝，被长柔毛。
叶常为奇数羽状复叶。
叶柄长l～7 cm，小叶3～7cm，顶端小叶较大。
小叶卵形或椭圆状卵形。
长1．5～8 cm，宽0．8—5 cm，先端钝，边缘具圆锯齿，两面被柔毛，下面较密，花序顶生或腋生轮伞花序有花6至多花，组成假总状花序，密被腺毛及长柔毛；小苞片披针形；花萼钟状，长1～1．3 cm，先端二唇形，萼筒喉部密被白色柔毛；花冠蓝紫色，二唇形，长2～2．7 cm，花冠筒外伸，弯曲，上长达2 cm，筒内有毛环；雄蕊2，药隔长，花丝短，上臂药室发育，2下臂的药室不育且联合；小坚果4，椭圆形，花期5～8月，果期8～9月。
根据丹参的植物学特征可以将丹参与混用的药材进行区分。
1．2 丹参药材根部性状鉴别丹参根的特征为：丹参多为带根茎的根，根茎粗短，有茎基残余，下着生多数细长的根。
根呈圆柱形，稍弯曲，表面呈砖红色，粗糙，具多数纵沟或皱纹，有须根痕，外部栓皮常鳞片状剥落，皮层有时开裂，长8～22 cm，直径5～12 mm，质坚脆，易折断，断面不平，疏松有裂隙，皮部棕渴色或砖红色，韧皮部狭。