肝性脑病的病理生理

肝性脑病的病理生理

首都医科大学附属北京天坛医院杨昭徐幻灯 2 的示意图。中心部分是肝脏，肝功能不全。在肝脏本身对一些氨的产物。实际上就是蛋白质代谢的一个终产物。主要是从肠道来的。这有个肠道。肠道在肠道菌群的作用下，可以分解很多蛋白质的终产物。其中就形成谷氨酸，谷氨酰。这些氨类的物质，可以不经过肝脏解毒，而直接分流到血流当中，当中，进入到血脑屏障。这是个非常重要的关键部位。它的源头最主要的是在肠道。肠道是是氨基酸代谢最重要的产物，是产生氨的最重要的场所。所以肠道，肝脏，现在大家都公认，有一个肝肠轴。这个环节，这个锁链，当中任何一个部分的打击，都可能造成氨的产生过多，清除过少。肝脏无病可以造成损害，有病可以加重。对于这个氨的产生。比较小部分的是在肌肉组织产生的。肌肉组织，也可以形成谷氨酸，谷氨酰胺。谷氨酸可以结合氨来清除氨。如果肌肉组织有损伤，出现代谢障碍，或者缺乏胰岛素的平衡作用。可能存积大量没有被代谢的谷氨酸。就不能够结合更多的氨。这些氨也同样可以的进入到血流，参与分流，进入到脑部，血脑屏障。另外一部分是通过肾脏。肾脏的细胞，也可以进行谷氨酸，谷氨酰胺的代谢。也不断的通过结合氨，谷氨酸结合氨，形成一些血溶性的、能够从肾小管清除掉的、作为尿的成份清除废物，给清除掉。增加氨的去路。如果在肾上有病。或者在肝病的基础上存在肝综合征。大量的肾脏有效利用率减少，就通过肾脏来清除氨的作用就削弱了。不管是从肠道，肌肉、肾脏，这些因素，最后都要造成氨的产生过多。去除去路减少。加速的通过血脑屏障，进入到脑组织。我们最重要受打击的就是星型细胞，星型细胞在线粒体里面，是来进行氨基酸的代谢，三羧酸循环。就氨基酸的代谢当中，通过三羧酸循环，α酮氨酸的代谢可以产生谷氨酰胺，谷氨酰胺进一步进入到神经元。神经元的突出部分，在正常的情况可以完成氯的代谢。如果在它的表面一些受体收到氨的毒性作用以后，这些受体发生改变。不能够进行正常的突触之间的离子的交流，比如在突触后神经元，这些神经元引起氯的泵出，泵出的这个泵发生破坏，不能把大量的氯释放到突触的间隙当中。大量的氯，可以进入到突触后的神经元，就使神经的正常的传导发生中断，发生抑制的作用。总体我们看，在这个当中，所有的中毒当中，氨中毒是非常重要的因素。

氨主要是从肠道来的。肠的上皮细胞里进行着氨基酸的代谢，特别能够把谷氨酰胺，结合分解成氨和谷氨酸。在正常的情况下，这是个可逆的过程。肠道在细菌分解的情况下，这些含氮的物质，蛋白质代谢终的产物的尿素，也可以产生氨，这两种来源都是可逆的。对谷氨酰胺来说。在肠道，如果 PH 小于 6 的情况下，偏于酸性的情况下，有利于氨在进一步结合氢离子，变成无毒的、水溶性的、金属的铵。这种铵可以通过粪便，水溶性的排出去。但是如果在肠腔的PH比较高。出现代谢性的碱中毒的情况下。大于6的情况下，大量的这种离子型的铵，就四价的氨，又可以分解成铵。这种铵，它就进一步通过肠壁进入到血流里面，产氨增多，增加分流到脑部。

氨的毒性环节，现在研究得相当透彻。从宏观、从微观说，可以大体上看它作用的靶位。首先，它可以直接影响神经递质的释放，影响到神经细胞的突触受体，影响到递质的转运。第二方面，可以在代谢的过程当中产生一氧化氮活化，可以进一步产生其它的活性氧，构成成氧化应激的损伤。即所谓二次的打击。可以影响钙的通道。在钙离子的参与下，影响进一步的代谢。可以影响记忆的生理过程。影响到脑的血流的分部。影响到信使核糖核酸和蛋白的表达，影响线粒体的功能，可以影响外周的GABA，γ-氨基丁酸，苯二氮卓受体这个复合体的配体的结构。另外也影响神经类固醇的合成。神经类固醇在肝性脑病病理生理的作用，受到重视。另外在有炎症的一些诱导之下，氨也可以产生过多。在氨存在的情况下，也诱导一些炎症细胞因子的产生。可以直接引起星型细胞的肿胀，让它失去功能。可以造成视神经的活化。有氨的损坏，让它对氨更为敏感，氨可以直接影响到脑的电位。使细胞的膜电位发生破坏性的打击。失去正常的传导功能。影响颅内压，因为神经细胞的水肿。汇集在一起，就形成颅内压增加。进一步加重脑的损伤和影响脑部的供血。也可能影响到， N 钾硒和门冬氨酸环磷酸鸟苷这个关键受体的作用，也进一步加重神经递质的破坏释放和转运。

有关氨对脑的毒性，有以下这些方面：直接干扰脑细胞的三羧酸循环。三羧酸循环是三个羧酸，它的循环直接影响到糖代谢、脂肪代谢和氨基酸的代谢，在三羧酸循环当中，要形成大量的高能磷酸键（ATP）， ATP是脑的重要能源。第二方面增加脑的神经抑制递质，将增加酪氨酸，苯丙氨酸，色氨酸，它的摄取。第三方面，它可以直接损伤星型细胞，星型细胞可以形成病态的 Alhzeimer Ⅱ型细胞。就是痴呆型的细胞，干扰神经膜的离子转运。

直接干扰神经的电生理活动。影响脑的基因的表达。特别是神经细胞膜上的受体的表达和调控。影响到线粒体通透性的改变，功能的衰竭。线粒体是脑细胞很重要的生理代谢场所，它受到打击，脑的正常生理功能明显受到破坏性的打击。接下来在氨的毒性作用下激化了氧化系统，使大量的氧自由基产生过多，有利于二次打击。诱导，催化炎症细胞进行进一步的脑组织细胞的损伤。

下面来复习一下生化的代谢过程，中间部分是一个三羧酸。α酮戊二酸、草酰乙酸、柠檬酸，是非常有名的三羧酸循环。它不断的循环过程当中都需要，在这些过程当中，在α酮戊二酸的过程当中可能要结合氨，在代谢的过程当中不断的产生氢离子和水，要形成高能磷酸键 ATP 。借助于草酰乙酸，可以跟糖代谢相结合。摄入的葡萄糖，可以转化成六磷酸葡萄糖，在有磷酸果糖激酶的参与下，可以把六磷酸葡萄糖代谢为丙酮酸，丙酮酸就可以转化为草酰乙酸，加入到三羧酸循环。丙酮酸另一个代谢途径。是在辅酶1和2的参与下，结合了二氧化碳就转化成乙酰辅酶A，就与脂肪代谢进行交叉。乙酰辅酶 A 转化成乙酰乙酸，可以进行有利于脂肪酸的进一步代谢。这个当中乙酰乙酸可以跟林锰酸进行交结，进入到三羧酸循环，进一步的产生能量。丙酮酸很小的一部分在无氧消解的情况下可以形成乳酸，清除掉。在三羧循环过程当中，可以不断的结合氨，清除氨。就由α酮戊二酸转化成谷氨酸，谷氨酸是我们主要的兴奋性的递质。在过多的情况下，它也可以进一步结合铵，就转化成谷氨酰胺。这是一个抑制性的递质。同样也要消耗能量。如果谷氨酰胺产生过多，它可以进一步的分解成、转化成谷氨酸。把氨给消化掉。在肠道有一部分在谷氨酸羧基酶的作用下，是有肠道细菌，产生的情况下，可以转换成γ- 氨基丁酸，这是一个非常重要的受体的配体这个整个的三羧循环当中，关系到糖代谢，脂肪代谢，和蛋白代谢，在这些过程都是在，就神经细胞来说是在线粒体在它膜上。有 ATP 酶，也能完成钠钾受体的功能，可以把钠排出到细胞外，钾转入到细胞内，形成的平衡。通过生化代谢结构图。我们可以进一步去理解氨的在这些重要的环节，我用红字表明的这些环节，都有铵的参与。它的过多的情况下，就是发生它的毒性作用。直接影响到脑组织细胞内的糖元。使得糖元产生减少。葡萄糖减少，直接影响能源。第二方面，影响三羧酸循环。因为在这一过程当中，需要氨的参与。氨产生过