肝性脑病的病理生理

肝性脑病的病理生理首都医科大学附属北京天坛医院杨昭徐幻灯 2 的示意图。

中心部分是肝脏，肝功能不全。

在肝脏本身对一些氨的产物。

实际上就是蛋白质代谢的一个终产物。

主要是从肠道来的。

这有个肠道。

肠道在肠道菌群的作用下，可以分解很多蛋白质的终产物。

其中就形成谷氨酸，谷氨酰。

这些氨类的物质，可以不经过肝脏解毒，而直接分流到血流当中，当中，进入到血脑屏障。

这是个非常重要的关键部位。

它的源头最主要的是在肠道。

肠道是是氨基酸代谢最重要的产物，是产生氨的最重要的场所。

所以肠道，肝脏，现在大家都公认，有一个肝肠轴。

这个环节，这个锁链，当中任何一个部分的打击，都可能造成氨的产生过多，清除过少。

肝脏无病可以造成损害，有病可以加重。

对于这个氨的产生。

比较小部分的是在肌肉组织产生的。

肌肉组织，也可以形成谷氨酸，谷氨酰胺。

谷氨酸可以结合氨来清除氨。

如果肌肉组织有损伤，出现代谢障碍，或者缺乏胰岛素的平衡作用。

可能存积大量没有被代谢的谷氨酸。

就不能够结合更多的氨。

这些氨也同样可以的进入到血流，参与分流，进入到脑部，血脑屏障。

另外一部分是通过肾脏。

肾脏的细胞，也可以进行谷氨酸，谷氨酰胺的代谢。

也不断的通过结合氨，谷氨酸结合氨，形成一些血溶性的、能够从肾小管清除掉的、作为尿的成份清除废物，给清除掉。

增加氨的去路。

如果在肾上有病。

或者在肝病的基础上存在肝综合征。

大量的肾脏有效利用率减少，就通过肾脏来清除氨的作用就削弱了。

不管是从肠道，肌肉、肾脏，这些因素，最后都要造成氨的产生过多。

去除去路减少。

加速的通过血脑屏障，进入到脑组织。

我们最重要受打击的就是星型细胞，星型细胞在线粒体里面，是来进行氨基酸的代谢，三羧酸循环。

就氨基酸的代谢当中，通过三羧酸循环，α酮氨酸的代谢可以产生谷氨酰胺，谷氨酰胺进一步进入到神经元。

神经元的突出部分，在正常的情况可以完成氯的代谢。

如果在它的表面一些受体收到氨的毒性作用以后，这些受体发生改变。

不能够进行正常的突触之间的离子的交流，比如在突触后神经元，这些神经元引起氯的泵出，泵出的这个泵发生破坏，不能把大量的氯释放到突触的间隙当中。

大量的氯，可以进入到突触后的神经元，就使神经的正常的传导发生中断，发生抑制的作用。

总体我们看，在这个当中，所有的中毒当中，氨中毒是非常重要的因素。

氨主要是从肠道来的。

肠的上皮细胞里进行着氨基酸的代谢，特别能够把谷氨酰胺，结合分解成氨和谷氨酸。

在正常的情况下，这是个可逆的过程。

肠道在细菌分解的情况下，这些含氮的物质，蛋白质代谢终的产物的尿素，也可以产生氨，这两种来源都是可逆的。

对谷氨酰胺来说。

在肠道，如果 PH 小于 6 的情况下，偏于酸性的情况下，有利于氨在进一步结合氢离子，变成无毒的、水溶性的、金属的铵。

这种铵可以通过粪便，水溶性的排出去。

但是如果在肠腔的PH比较高。

出现代谢性的碱中毒的情况下。

大于6的情况下，大量的这种离子型的铵，就四价的氨，又可以分解成铵。

这种铵，它就进一步通过肠壁进入到血流里面，产氨增多，增加分流到脑部。

氨的毒性环节，现在研究得相当透彻。

从宏观、从微观说，可以大体上看它作用的靶位。

首先，它可以直接影响神经递质的释放，影响到神经细胞的突触受体，影响到递质的转运。

第二方面，可以在代谢的过程当中产生一氧化氮活化，可以进一步产生其它的活性氧，构成成氧化应激的损伤。

即所谓二次的打击。

可以影响钙的通道。

在钙离子的参与下，影响进一步的代谢。

可以影响记忆的生理过程。

影响到脑的血流的分部。

影响到信使核糖核酸和蛋白的表达，影响线粒体的功能，可以影响外周的GABA，γ-氨基丁酸，苯二氮卓受体这个复合体的配体的结构。

另外也影响神经类固醇的合成。

神经类固醇在肝性脑病病理生理的作用，受到重视。

另外在有炎症的一些诱导之下，氨也可以产生过多。

在氨存在的情况下，也诱导一些炎症细胞因子的产生。

可以直接引起星型细胞的肿胀，让它失去功能。

可以造成视神经的活化。

有氨的损坏，让它对氨更为敏感，氨可以直接影响到脑的电位。

使细胞的膜电位发生破坏性的打击。

失去正常的传导功能。

影响颅内压，因为神经细胞的水肿。

汇集在一起，就形成颅内压增加。

进一步加重脑的损伤和影响脑部的供血。

也可能影响到， N 钾硒和门冬氨酸环磷酸鸟苷这个关键受体的作用，也进一步加重神经递质的破坏释放和转运。

有关氨对脑的毒性，有以下这些方面：直接干扰脑细胞的三羧酸循环。

三羧酸循环是三个羧酸，它的循环直接影响到糖代谢、脂肪代谢和氨基酸的代谢，在三羧酸循环当中，要形成大量的高能磷酸键（ATP）， ATP是脑的重要能源。

第二方面增加脑的神经抑制递质，将增加酪氨酸，苯丙氨酸，色氨酸，它的摄取。

第三方面，它可以直接损伤星型细胞，星型细胞可以形成病态的 Alhzeimer Ⅱ型细胞。

就是痴呆型的细胞，干扰神经膜的离子转运。

直接干扰神经的电生理活动。

影响脑的基因的表达。

特别是神经细胞膜上的受体的表达和调控。

影响到线粒体通透性的改变，功能的衰竭。

线粒体是脑细胞很重要的生理代谢场所，它受到打击，脑的正常生理功能明显受到破坏性的打击。

接下来在氨的毒性作用下激化了氧化系统，使大量的氧自由基产生过多，有利于二次打击。

诱导，催化炎症细胞进行进一步的脑组织细胞的损伤。

下面来复习一下生化的代谢过程，中间部分是一个三羧酸。

α酮戊二酸、草酰乙酸、柠檬酸，是非常有名的三羧酸循环。

它不断的循环过程当中都需要，在这些过程当中，在α酮戊二酸的过程当中可能要结合氨，在代谢的过程当中不断的产生氢离子和水，要形成高能磷酸键 ATP 。

借助于草酰乙酸，可以跟糖代谢相结合。

摄入的葡萄糖，可以转化成六磷酸葡萄糖，在有磷酸果糖激酶的参与下，可以把六磷酸葡萄糖代谢为丙酮酸，丙酮酸就可以转化为草酰乙酸，加入到三羧酸循环。

丙酮酸另一个代谢途径。

是在辅酶1和2的参与下，结合了二氧化碳就转化成乙酰辅酶A，就与脂肪代谢进行交叉。

乙酰辅酶 A 转化成乙酰乙酸，可以进行有利于脂肪酸的进一步代谢。

这个当中乙酰乙酸可以跟林锰酸进行交结，进入到三羧酸循环，进一步的产生能量。

丙酮酸很小的一部分在无氧消解的情况下可以形成乳酸，清除掉。

在三羧循环过程当中，可以不断的结合氨，清除氨。

就由α酮戊二酸转化成谷氨酸，谷氨酸是我们主要的兴奋性的递质。

在过多的情况下，它也可以进一步结合铵，就转化成谷氨酰胺。

这是一个抑制性的递质。

同样也要消耗能量。

如果谷氨酰胺产生过多，它可以进一步的分解成、转化成谷氨酸。

把氨给消化掉。

在肠道有一部分在谷氨酸羧基酶的作用下，是有肠道细菌，产生的情况下，可以转换成γ- 氨基丁酸，这是一个非常重要的受体的配体这个整个的三羧循环当中，关系到糖代谢，脂肪代谢，和蛋白代谢，在这些过程都是在，就神经细胞来说是在线粒体在它膜上。

有 ATP 酶，也能完成钠钾受体的功能，可以把钠排出到细胞外，钾转入到细胞内，形成的平衡。

通过生化代谢结构图。

我们可以进一步去理解氨的在这些重要的环节，我用红字表明的这些环节，都有铵的参与。

它的过多的情况下，就是发生它的毒性作用。

直接影响到脑组织细胞内的糖元。

使得糖元产生减少。

葡萄糖减少，直接影响能源。

第二方面，影响三羧酸循环。

因为在这一过程当中，需要氨的参与。

氨产生过多，加重了三羧酸循环的负担。

在这些的代谢的过程当中，重要的 ATP 形成减少，所以缺少能源物质。

第四方面，直接刺激神经细胞膜。

对神经细胞膜是有直接的损害作用。

下面看一下γ-氨基丁酸的合成和代谢。

主要是在肠道进行的。

在肠道，氨基酸的代谢有重要的物质，谷氨酸形成。

它对肠道细菌的作用下，谷氨酸脱羧酶的作用下可以转换成γ-氨基丁酸，γ-氨基丁酸是个非常重要的神经递质，一个配体。

这样一个物质，产生过多，我们可以把它排泄掉。

变成琥珀酸半醛，在进一步变成琥珀酸。

琥珀酸我是参与三羧酸循环的，正常情况下可以不断的产生，不断的减少，达到一个代谢的平衡作用。

γ- 氨基丁酸、苯二氮卓受体、复合体的学说。

在肠道细菌的作用下，谷氨酸可以在脱羧酶的作用下转换成γ-氨基丁酸。

这个γ-氨基丁酸，它结合在另一个配体苯巴比妥。

苯巴比妥和苯二氮卓类药物都是构成了 GABA/NZ 复合体，就是γ-氨基丁酸苯二氮卓复合体。

这个复合体是神经递质的一个重要受体。

三个重要的配体，减少一个配体都可能使这个受体破坏。

脑部的神经元有一个突触，是神经接头的转换站。

突触前的神经元，它的末梢有很多的囊包，有很多种的神经递质，也有很多的离子。

特别是氯离子，在突触的表面、膜的结构当中有氯离子的泵，这个泵是不断的把氯离子泵到突触间隙当中。

如果这个泵受到打击，比如受到氨的打击。

这个泵就失效了，大量的氯，就不能够发挥这个氯离子的神经传导的作用。

它就进入到突触后的神经细胞里，它不能够外泵，不能够外流，而转换内流。

大量的氯离子内流，进入到突触后的神经元，神经的信号就不能够发挥传导了，失去作用了，必须有氯的介导。

所以在这个受体当中，苯二氮卓的受体，是发挥重要的结构的，在这个膜的结构。

左边实际上是一个突触后的神经元，这个突触后的神经元，它是接受上一个神经元来的介质，这个神经元上的膜上面有个很重要的结构，叫做 NMDAR ，就是 N- 钾基 -D 天冬氨酸受体。

这个受体能够接受突触后前的受体传来的信息。

谷氨酸是一个很重要的兴奋神经递质。

接受这个递质以后，在突触后的神经元内，在有钙离子的参与下，有神经型的一氧化氮和酶的作用下，能够形成环磷酸鸟苷， cGMP 。

这个中间要有可溶性的鸟苷酸环化酶的参与，把谷氨酸进行代谢。

在代谢的过程当中产生了一氧化氮。

这个一氧化氮可以抑制星型细胞中一个很重要的谷氨酰转换酶，这个谷氨酶的主要作用是在星型细胞里把谷氨酰转换成谷氨酰胺。

在这个过程当中是需要清清除、消耗氨的。

谷氨酸结合铵以后变成谷氨酰胺。

如果不断的铵产生过多，已经超过谷氨酸所能代谢的程度。

那个氨就不断的产生谷氨酰胺。

这个谷氨酰胺对星型细胞来讲，它是一个非常高渗的物质，它能够吸收大量的水份，就是从吸收星型细胞膜外面间隙里面的水份，造成星型细胞的肿大，星型细胞的正常的生理功能就被打断。

破坏。

这个星型细胞一个来源是通过突触后的神经元代谢来的一氧化氮，这个是一个氧化物。

另一方面也可以直接接受神经细胞释放的谷氨酸，直接进入到星型细胞来进行代谢，来不断的清除氨，但这些水平都被打断以后无疑的产生更多的谷氨酰胺，更多的铵都清除不掉。

这两个都是非常有毒性作用的，造成星型细胞的水肿。

关于水肿我们从前一章已经看到它的病理形态有组织细胞形态学改变的支持学说。

外周型的苯二氮卓受体。

所谓外周型，指在星型细胞内的线粒体的膜上面的一个复合体。

这个外周型的苯二氮卓受体，缩写是P 代表外周， TB外周型的，S简称外周型的苯二氮卓受体。

外周型的苯二氮卓受体是在线粒体的膜上。

膜的结构，有外膜，有内膜。

外膜，缩写为 OMM 。