1983年诺贝尔医学与生理学奖(精)

成功（一）钟情于经典遗传学方法
• 与现代的分子生物学家相比， •
麦克林托克具有独特的研究思 想与方法。 麦克林托克的教育背景以经典 遗传学为主，相比于分子遗传 学，经典遗传学有其独特的优 越性，因为它直接将基因与功 能对应起来，省去了中间过程， 而不是像分子遗传学家那样， 仅关注于基因决定蛋白质的过 程上。
“转座”——崭新的遗传观念
• 美国中部和南部玉米的起源地，有着玉米的原始类型，其
• •
籽粒有蓝色的、咖啡色的或紫红色的。 籽粒颜色取决于玉米胚乳上糊粉层的色素，糊粉层上色素 的合成受玉米基因的控制 。 有时，我们能发现，在同一穗棒上有不同颜色的籽粒，常 见的有紫红色籽粒镶嵌于其中，这一现象可用孟德尔遗传 定律来解释。 然而，有一种现象却令人迷惑不解：这就是在同一个籽粒 上有时会出现斑斑点点，或者是无色背景上嵌有色素点， 或者是有色背景上呈现出无色区域，这是怎么回事呢？最 早注意到这一现象的是爱默生，他猜测，这也许是由于基 因的不稳定性造成的。但是，它却违背孟德尔遗传定律。
成功（二）独辟蹊径——遗传学领 域的异端者
• （1）当摩尔根等科学巨匠正在显微镜下的
果蝇身上忙个不停时，麦克林托克却在田 野里专心致志地观察玉米的外形。当时大 家普遍认为，对于遗传分析来说，一年才 熟一季的玉米让人等得心焦，而二个星期 就能繁殖一代的果蝇则见效迅速。然而在 麦克林托克看来，玉米身上隐藏着如此之 多的奥秘，一年的观察时间都还嫌少；
• 到1931年为止，在麦克林托克及其他人的努力之下，在玉米中所发现
的10个遗传连锁群已与10条染色体之间建立起了一一对应的关系。相 比于果蝇遗传学，玉米遗传学自有其得天独厚的优势。由于果蝇的染 色体十分微小，其精细特征难以辨认，所以摩尔根学派对遗传学染色 体学说的贡献主要是基于对交换实验的推断，缺乏从染色体的直接观 察中所得到的证据。相形之下，玉米的10条染色体在形态上，有明显 可辨的特征。 • 1931年，麦克林托克发现，9号染色体在其短臂的末端有一个明显的 结。具染色结的染色体携有基因C（糊粉层有颜色）、基因sh（胚乳 呈皱缩型）和基因wx（胚乳为蜡质型）。遗传学交换实验表明，这些 基因的次序为wx—sh—C，并且它们都位于具染色结的短臂上，因此， 可以确定染色结和这些基因之间为一连锁关系。 • 这一实验不仅令人信服地证实了基因与特定染色体之间的关系，而且 它还是发现“转座”的序曲。因为麦克林托克首次发现转座基因（Ds） 就是位于这一结节附近，它对基因C所产生的影响，导致玉米籽粒的 糊粉层显示出斑斑点点的景观。
Ac-Ds转座系统
• Ds所导致的解离事件，似乎还受到另外一个因子的控制。
麦克林托克观察到，1944年夏天所种植的那批玉米，它们 的籽苗幼叶上出现一种奇特的变异类型，即在幼叶上有一 对同源区域（它们来自于一对姐妹细胞），其中一半表现 为色素减少，而另一半则相应地表现为色素的增多。从这 一逆向关系中，麦克林托克领悟到，一定是在有丝分裂期 间，两个姐妹细胞中的一个得到了另一个细胞所失去的因 子，该因子与调节突变频率有关，或者说它控制着Ds的解 离事件，致使同源区域的色素呈现出逆向关系，这就是Ac 因子（Activation，意为活化）。Ac与Ds构成一个控制体 系，其中Ac的活动是自主的，亦即它能够自发转座（移 位），并影响其它基因的表达；Ds的活动是非自主的，因 其中央部分发生缺失，失去了自发移位功能，只有当基因 组上有同一族的自主因子（如Ac）存在时，才能够转座 （移位）。
• 遗传学交换实验表明，Ac相当于一个显性因子，它位于9号染色体长
臂上，Ac与Ds隔开一段距离，但却能遥控指挥Ds。但是，当欲精确定 位Ac时，才发现Ac本身也可移动，又是一个转座因子！ 后来的实验又进一步表明，Ds除了能导致染色体解离之外，它还 可能引起邻近基因的突变。当Ds插入显性有色基因C附近时，致使C突 变成为无色隐性基因c，或者说抑制了C的显色功能，于是，在籽粒有 色的背景上就出现了无色区域；另一方面，当Ds插入隐性无色基因c 附近时，导致c突变为C，于是，在籽粒无色的背景上显示出有色区域。 由于Ds的跳跃是如此之快，致使它所控制的颜色基因时开时闭，从而 表现为玉米籽粒上的斑斑点点。当然，这一切都需在Ac存在的情况下 才会发生。
• 麦克林托克发现，Ds-Ac系统在5个已知位点上出现，其中3个与色素
形成有关，第4个与淀粉组成有关，第5个与籽粒的形态有关。既然 Ac-Ds体系能控制如此相异的基因行为，麦克林托克由此做出一个重 要的推断，这就是它也能控制任何其它基因的行为，所谓基因的突变 也许正是它们活动的结果。她的这一推论意义深远，因为经典遗传学 的中心概念是把基因的突变看作是随机的、不受控制的，而麦克林托 克却猜测突变受某种控制因子的制约，而这种控制因子的行为又是对 细胞内外环境的改变所做出的反应 • 更深入的研究还表明，Ac-Ds体系只不过是不同控制体系中最先发现 的一个。比如，从基因A1→a1的突变，就可以由不同的控制因子所引 起，其中有Ac、Dt、Spm等，它们所产生的表现型完全相似，只是在 做遗传学交换实验时，才表现出不同的行为。由此可见，整个转座理 论层层叠叠，犹如一幢迷宫，然而，麦克林托克的手中却有一根阿莉 阿德涅的线团（这根线正是由她那高超的想象力以及严谨的实验事实 所编织），在迷宫中运行自如，并由此向我们揭示了整个转座理论的 非凡魅力以及由此导致的巨大应用价值。
1992）,美国女遗传学家 • 1927年在康奈尔大学农学院获得植物学博士 学位后，一直从事玉米细胞遗传学方面的研 究。 • 1939年，她当选为美国遗传学会副主席 • 1944年，成为美国全国科学院院士。翌年， 又担任美国遗传学会主席。 • 自1944年起，麦克林托克开始了对“转座” 理论的研究，并喜获硕果。
作者简介
• 麦克林托克和她毕生的研究
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对象-玉米 美国科学家巴巴拉-麦克林 托克，1902年6月16日出于 美国哈佛城。 她由于提出了“移动的控 制基因学说”，于1983年获 诺贝尔生理医学奖，这是世 界上靠独自研究成果
而得此类奖金的第 一位女科学家 。
• 麦克林托克（Barbara McClintock, 1902～
• 在研究生期间，麦克林托克曾给一位细胞学家兰道夫（Lowell
F·Randolph）担任助教。兰道夫是一位颇有成就的细胞学家，他对 玉米籽粒发育的细胞形态学的详尽研究，直到今天依然是权威性的工 作。当时，他立志要完成的一项工作是确定玉米细胞中不同染色体的 形态特征。然而，他所选取的根尖切片细胞，其中期染色体是如此之 小，以至无法确定其细节特征。因此，这一工作被耽搁下来，似乎前 景黯淡。
1925年，麦克林托克来到了兰道夫的实验室，事情立刻发生了 戏剧性的变化。麦克林托克一下子抓住了问题的关键。她发现，对于 细胞学研究来说，玉米的根尖切片远不是一种合适的材料，相反，玉 米的小孢子细胞在分裂过程中，其中期或后期染色体更为清晰可辨。 当时，恰好贝林（Belling）发明一种新的乙酸洋红涂片技术，这种 方法特别适合于玉米，通过它可观察到每一条玉米染色体分裂和复制 的全过程。麦克林托克采纳了这一方法，加之选用的材料合适，经过 几周的努力，她鉴定出玉米细胞中每条染色体的不同形态特征。根据 染色体的长度，她把最长的一条命名为1号染色体，最短的一条命名 为10号染色体。
麦 克 林 托 克 的 玉 米 实 验
初识玉米——跨进遗传学的门槛， 遗传学与细胞学的联姻
• 1919年，麦克林托克在康乃尔大学农学院注册入学。1921年秋，她
选修了一门唯一向本科生开放的遗传学课程 。同时，麦克林托克还选 修了植物学系夏普（L· W· Sharp）教授开设的细胞学课程。夏普的兴 趣集中于染色体的结构以及在减数分裂和有丝分裂期间它们的行为的 研究上。 • 迈克林托克在康乃尔大学植物学系读研究生时，毫不犹豫地认准了这 一研究方向——细胞遗传学 • 当时的康乃尔大学是玉米遗传学的中心，这一研究传统由爱默生 （Rollins A· Emerson）教授所创立。玉米具有明确可辨的遗传性状， 当时已证明它籽粒上糊粉层的颜色以及胚乳的性质，均受孟德尔遗传 因子所控制。玉米同果蝇不同，它一年才一熟，这就为研究人员细致 深入的研究提供了充裕的时间。当时的玉米遗传学研究，集中在对突 变性质的发现、描述、定位和积累上。如果说，是爱默生开创了玉米 遗传学，那么麦克林托克则成功地实现了玉米遗传学与细胞学的联姻。
1983年诺贝尔医学 与生理学奖
•麦克林托克—移动的基
因控制学说
• “我长期对玉米进行交配实验，观察带斑点
玉米的生长情况，结果发现，斑点并不是 由色素基因的变异引起的，而是一种抑制 基因造成的。这种基因可以从一个染色体 向另一个染色体移动，也就是说，存在一 种移动的控制基因。这是1951年我提出的 学说，但是没有被承认，直到30年后，才 得到这次学术会的邀请。”
• 麦克林托克敏锐地看到，不同于其它事件引起的
偶然断裂，该位点的断裂是一种高度非随机性的、 可遗传的事件，这就表明，该位点上存在一个控 制因子，它导致染色体的解离（断裂），她命名 为Ds因子（Dissociation，意为离异）。当麦克林 托克运用三点测交欲精确地测定Ds位点时，竟然 发现Ds是不稳定的，它可以从染色体的一个位点 跳到另一个位点。这就是“转座”概念首次浮现。
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• 麦克林托克是从研究染色体的断裂端行为开始步入这一研究领域的 。 • 她发现，在玉米细胞核中的9号染色体短臂上，有一特定位点（位于结节
附近），经常发生断裂并导致一系列表现型上的变化，这一发现极其重 要。如前所述，麦克林托克的早期工作曾经发现在9号染色体短臂上的结 节附近处的基因与胚乳的色素、形状、性质有关。这样就有可能通过观 察胚乳的色素、形状来判断染色体断裂所带来的效应。 • 1944年，麦克林托克种下了一批玉米。这批玉米的幼苗在发育的早期， 第9对染色体的一条或两条已经重新断裂，产生了大量的突变。在每一棵 突变型的幼苗中，可以看到本不属于它的斑驳杂色——白色叶片上镶有 淡黄色或绿色斑点；而浅绿色或黄色叶片上嵌着绿色斑点。 • 麦克林托克整整花了两年的时间才朦朦胧胧地看清了一些线索，这就是 “转座”的萌芽。在其后的4年中，麦克林托克继续穿梭于玉米地中，用 肉眼观察幼苗的斑点及其籽粒的颜色，在显微镜下捕捉其染色体的微细 特征。最后，她终于提炼出一个遗传学史上大胆而又新颖的思想——“转 座”理论。