中间体和原料药的指南

中间体和API的GMP技术规范ANVISA RDC n. 249, 2005 指南1. 范围1.1 中间体和API的生产厂家应保留当局授权和卫生许可证，巴西卫生监督局应定期对生产厂家的活动进行检查。

1.2 本规范提供了指导和规程，为确保质量，生产厂家应保证设施、方法、工艺、系统和控制适合中间体和API的生产，允许其用于药品的生产。

其包含适合于中间体和API的几种生产工艺的推荐，意味着化学合成、提取、发酵等的化学、物理和/或生物工艺将随着技术进步更新。

1.3 中间体和API的生产厂家应保证其产品为预期用途的产品，并符合已规定质量方针的鉴别、杂质和安全等的要求。

1.4 QA和QC的GMP方针和观念是相关联的，其强调对中间体和API生产和控制的根本的重要性。

1.5 生产厂家负责中间体和API的质量。

1.6 应有GMP实施的完整的证明，从工艺阶段开始，原料或中间体等能对最终产品质量产生重要的影响。

1.7 本规范适用于以下表格中突出步骤的生产工艺，但并不排除其他所述步骤特定控制的必要性。

（表1）2. 质量管理质量管理是规定和实施“质量方针”管理功能的一个方面，或是对质量的全球意向和相对方向，是公司上层管理表示和正式授权的。

2.1 总则2.1.1 质量应是公司全体员工的共同职责。

2.1.2 每个生产厂家应规定、记录、实施和坚持质量管理的有效体系，其涉及管理人员和适当的生产人员的积极参与。

2.1.3 质量管理体系应包含组织机构、程序、工艺和资源以及确保中间体和API满足其预期的质量和纯度要求的必要的措施。

所有质量相关的事务应制度化和文件化。

2.1.4 质量部负责确保中间体和API符合要求的质量标准并能用于预期目的。

表12.1.5 质量部必须独立于生产部，其职能包括质量保证（QA）和质量控制（QC）。

质量部可以由一个人或一个小组和部门组成，这取决于公司的结构和规模。

2.1.6 应授权专人负责中间体和API的放行。

2.1.7 所有质量相关的事务在执行时应记录。

2.1.8 任何违背已建立规程的偏差都应记录并给予解释，应对重要偏差展开调查并记录调查和结论。

2.1.9 在质量部未作出满意的评价之前，任何物料不得放行或使用，除非有合适的体系允许这么使用。

但待售中间体和API没有例外。

2.1.10 应有程序规定每次发生质量偏差时通知质量部，包括相关措施。

2.2 职责2.2.1 概述2.2.1.1 生产部和质量部的主要岗位应由全职工作的员工担任。

如有必要可以代理某些职能，但是责任不能代理。

2.2.1.2 根据有关规定，生产部、QC和质量部负责中间体和API的人员应是有资格的，经过一定教育、有经验和/或经过培训的。

2.2.1.3 生产部和质量部的负责人应共同执行如下质量活动：(a) 起草和审核规程和文件，包括文件更新；(b) 监督和控制生产环境；(c) 卫生；(d) 工艺验证；(e) 培训，包括GMP规范的应用；(f) 供应商确认；(g) 批准和监控合同供应商；(h) 产品和物料的存储条件标准；(i) 文件整理和归档以及记录；(j) 监督GMP的符合性；(k) 检查和调查可能影响中间体和API质量的因素。

2.2.2 质量部职责2.2.2.1 质量部应管理所有质量相关的事务。

2.2.2.2 质量部的主要责任不能代理，应书面定义和描述这些职责，应至少包括以下活动：(a) 放行或拒绝所有中间体和API；(b) 建立一套放行或拒绝生产用原料、中间体、包装材料和标签材料的体系，并监督；(c) 在放行出厂前，审核每批产品的完整的批生产记录和批检验记录；(d) 确保质量偏差得到调查并采取了纠正措施；(e) 对于留样的保管、储存和文件相关活动；(f) 批准所有影响中间体和API质量的规程、指标和指令；(g) 批准自检程序和确保自检的执行；(h) 批准与生产部和QC相关的合同生产商的中间体和API技术指标；(i) 批准影响或可能潜在影响中间体和API质量的变更；(j) 批准验证主计划、方案和报告并保证必要验证的执行；(k) 确保与质量相关的投诉和召回的记录和调查，及纠正措施的执行；(l) 确保使用有效的系统维护和校正设备；(m) 确保稳定性研究的实施，稳定性数据能够支持中间体和API定义的有效期、存储条件和运输；(n) 执行产品质量回顾；(o) 评估生产区域的环境监测程序；(p) 批准培训计划，确保初始培训和持续培训的进行；(q) 评估中间体和API产品召回的必要性；(r) 批准预防维保和校正计划，确保其正确实施。

2.2.3 QC职责2.2.3.1 QC的主要责任不能代理，应书面定义和详细描述这些职责，至少包括以下活动：(a) 制定、更新和审核：I –原材料、中间体、API、工艺控制和包装材料的指标和分析方法II –取样规程III –生产区域的环境监测规程IV –标准品的评估和存储规程(b) 批准或拒绝原材料、中间体、API和包装材料；(c) 为每批分析的物料提供COA；(d) 进行中间体和API的稳定性研究；(e) 参与中间体和API投诉和召回的调查；(f) 确保试剂、物料、实验室仪器和设备的正确标识；(g) 验证分析方法；(h) 根据规程，调查OOS结果；(i) 执行所有必要的分析；(j) 核实设施和设备的维保；(k) 确保实验室设备校验的执行；(l) 推动QC员工的初始和持续培训；(m) 执行环境监测分析。

2.2.4 生产部职责2.2.4.1生产部职责应书面定义和详细描述，至少包括以下活动：(a) 根据书面规程，参与中间体或API生产标准规程/主配方的起草和修订；(b) 根据书面规程，分发中间体和API的生产批指令；(c) 根据预先批准的指令生产API和中间体；(d) 检查所有批记录，确保已全部完成并签署；(e) 确保报告和评估所有的生产偏差，确保所有重大偏差得到调查并记录；(f) 确保设施和设备的清洁，必要时进行消毒并准确标识；(g) 确保进行必要的校正并保持记录；(h) 确保方案和验证报告得到审核和批准；(i) 建议工艺或设备的变更；(j) 评估产品、工艺或设备的变更申请；(k) 如有必要，确保设施和设备（新的或更换的）得到确认；(l) 确保设施和设备维保的执行并保持记录。

2.3 产品质量回顾2.3.1 为了验证生产过程的一致性，应对中间体和API进行定期质量回顾。

一般情况下，回顾应一年进行一次并记录，应至少包括以下内容：(a) 回顾关键过程控制和关键中间体或API的检测结果；(b) 回顾未能符合规定标准的批次；(c) 回顾所有重大偏差或不合格(事件)以及相关的调查；(d) 回顾生产过程和已验证的分析方法中的变更；(e) 回顾稳定性检测的结果；(f) 回顾所有与质量相关的退货、投诉和召回；(g) 回顾纠正措施的妥善性。

2.3.2 应评估回顾检查，纠正措施应执行、记录、跟踪并完成。

2.4 质量部内部审计（自检）2.4.1 自检的目的是证明中间体和API的生产符合GMP原则，从原料进厂至中间体或API 发送。

自检应至少每年进行一次。

2.4.2 应起草自检书面规程，内部审计应包括：(a) 人员(b) 公共设施(c) 厂房和设备的维保(d) 原料、包装材料和成品的存储(e) 设备(f) 生产和过程控制(g) 质量控制(h) 文件系统(i) 清洁和卫生系统(j) 验证和再验证计划(k) 仪器或测量系统的校验(l) 中间体或成品的召回(m) 投诉(n) 标签控制(o) 废物管理(p) 以前的自检结果和采取的措施2.4.3 自检小组应由有资质的专业人员、各自领域的专家组成，并且要熟悉GMP要求。

小组成员可以是公司内部人员或外部人员。

2.4.4 自检应记录，且至少包括：(a) 自检结果(b) 评估和结论(c) 检查到的不符合点(d) 建议的纠正措施和预期完成时间2.4.5 自检报告中描述的对不符点的纠正措施应及时执行和完成。

3. 人员3.1 通则3.1.1 中间体与API的质量和生产活动的建立与维护，取决于实施这些活动的员工。

应有足够数量的合格的人员，通过其教育、培训和/或经验去实施、监督和管理中间体和API的生产活动。

个人职责和权力应明确地规定且由相关人员执行，并以书面形式记录。

3.1.2 公司应有组织机构图。

为避免中间体和API的质量风险，员工的责任不得重叠。

员工的工作可委托给指定人员，但代理的人员应有一定的资格水平。

涉及到GMP的实际执行，不得有缺席或职责重叠。

3.1.3 公司员工应了解GMP原则，并接受初始和持续培训。

应由有资质的人员定期培训，且应至少包含员工从事的以及GMP规定的与员工职能相关的特定操作。

培训记录应存档，并定期对培训进行评估。

所有员工应积极支持公司维护质量标准。

3.2 培训3.2.1 公司应依照书面计划给可能影响中间体和API质量的所有员工进行培训。

3.2.2 GMP理论和实践的基础培训除外，新员工还应参加综合培训并接受岗位相关培训，并应定期培训和评估。

3.2.3 培训计划应考虑到所有的员工，并且经过生产和治理管理部门负责人的批准，且保存好培训记录。

3.2.4 对于污染源将有可能带来危害的特殊区域，即，高活性、毒性、感染性或敏感物料的控制区域或洁净区，应对工作人员给予特定培训。

3.3 顾问3.3.1 从事生产或中间体与API控制的顾问应具有学术学位、培训和经验或这些的组和，并且能与其合作过的项目活动相兼容。

3.3.2 顾问提供的名称、地址、资格证和服务类型等的记录应保存。

3.4 健康、卫生、着装和态度3.4.1 按照法律特定条款，所有员工应进行入厂体检，并根据从事的工作进行必要的定期体检。

3.4.2 员工应接受个人卫生和安全培训，所有员工应按卫生和安全规章执行。

培训应包括如何应对传染病或外露伤口的情况。

3.4.3 传染病患者或体表有伤口者不得从事可能危及中间体和API质量的工作，排除健康状况对中间体和API质量和安全没有危害的工作活动。

3.4.4 应指导和促使员工将不在所建立规程范围内的，可能影响中间体和API生产的任何情况上报其直属上司。

3.4.5 员工应避免直接接触中间体和API。

3.4.6 为了保证产品免受污染，员工应穿适合于他们所从事的生产活动的洁净服，并定期更换。

可以重新使用的工作服应放在足够大空间且密闭的环境中，直到经过清洗和必要的消毒或灭菌。

工作服的报废应按操作程序进行。

3.4.7 工作服应该由公司提供和清洗。

3.4.8 为了确保员工的个人防护，公司应根据所执行的活动提供集体防护设备或个人防护设备。

3.4.9 吸烟、吃饭、咀嚼和栽种植物，食品、饮料、香烟和私人药品等应限制在特定的区域，与生产区域分开。

3.4.10 参观者和未经培训的人员不得进入生产区域，如不可避免，这些人员应在指定专业人员的指导和引导下进入。