贝伐单抗治疗卵巢癌疗效及不良反应的系统评价_陈小芸
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【关键词】 卵巢癌; 贝伐单抗; 随机对照试验; 系统评价; Meta-分析 中图分类号： Ｒ737． 31 文献标志码： A 文章编号： 1004－7379( 2014) 07－0548－05 DOI： 10． 13283 / j． cnki． xdfckjz． 2014． 07． 011
Adverse events risk associated with bevacizumab for ovarian cancer: a systematic review． Chen Xiaoyun，Zhang Dongdong，Fan Wei，et al． Department of Obstetrics and Gynecology，the Second Affiliated Clinical Hospital of Lanzhou University，Lanzhou 730030
* 通讯作者 Email: guoyz@ lzu． edu． cn
548
现代妇产科进展 2014 年 7 月第 23 卷第 7 期 Prog Obstet Gynecol，Jul． 2014，Vol. 23，No. 7
no significant difference was found in the incidence of gastrointestinal perforation，abscess and fistula，congestive heart failure，arterial and venous thromboembolic event and ＲPLS． Conclusion: Bevacizumab can obviously increase the incidence of adverse reaction of ovarian cancer， such as hypertension，proteinuria，bleeding，complication of wound healing． For the limitation of quality and quantity of included studies，this conclusion still needs to be proved by con-ducting more high quality researches．
孔、凝血障碍性疾病等。干预措施： 试验组给予贝伐单抗联 合标准化疗（ 卡铂联合紫杉醇或铂类药物） ，对照组给予标 准化疗及安慰剂治疗。 1． 2 结 局 指 标 中 位 无 进 展 生 存 时 间 （ PFS） 、中 位 生 存 （ OS） 率及不良反应包括肠穿孔、肠脓肿及瘘、蛋白尿、高血 压、中性粒细 胞 减 少、充 血 性 心 力 衰 竭、动 静 脉 血 栓 形 成、 ＲPLS 及伤口愈合并发症。 1． 3 检索策略 采用 PubMed（ MeSH） 和自由词检索相结合 的方 式，以“ovarian neoplasms； ovarian cancer； bevacizumab； vascular endothelial growth factor”为英文检索词检索 Medline、 EMbase、PubMed、Cochrane Library、Web of Science 数 据 库。 以“卵 巢 癌、贝 伐 单 抗、阿 瓦 斯 汀 ”为 中 文 检 索 词，检 索 CNKI、CBM、VIP 及万方数据库，并手工检索《中华妇产科学 杂志》、《现代妇产科学进展》等妇产科学杂志。检索时限均 从建库至 2013 年 11 月。 1． 4 文献筛选和资料提取 由 2 位研究者按纳入标准独立 筛选文献并提取资料及交叉核对纳入文献，如遇分歧，讨论 或听取第三方意见解决。提取资料内容： （ 1） 一般信息，包 括文献题目、作者、原始文献出处、文献出版语言及两组患者 的基线情况； （ 2） 试验设计的一般特征，包括研究对象的纳 入及排除标准、干预措施、随机方法、分配隐藏、盲法、结构数 据的完整性等； （ 3） 结局指标，包括无进展生存时间、总体生 存率及治疗期间出现的不良反应，如肠穿孔、肠脓肿及瘘、高 血压、蛋白尿、充血性心力衰竭、中性粒细胞减少、动静脉血 栓形成、出血症状、ＲPLS 及伤口愈合并发症。 1． 5 方 法 学 质 量 评 价 根 据 Cochrane 系 统 评 价 员 手 册 5． 0． 1 的 ＲCT 质量评价标准进行质量评价，评价内容包 括： （ 1） 随机方法； （ 2） 分配方案是否隐藏； （ 3） 是否采用盲 法； （ 4） 结果数据的完整性； （ 5） 是否选择性报告研究结果； （ 6） 其它偏倚来源。所有条目中，回答“是”表明存在低偏倚 风险，回答“否”表明高偏倚风险，回答“不清楚”表明不确定 偏倚风险。质量评价由两位研究者独立进行，并交叉核对， 如遇分歧则由第 3 位研究者协助解决。 1． 6 统计学处理 采用 Cochrane 协作网提供的 ＲevMan5． 2 软件进行分析。计量资料采用均数差（ MD） 及其 95% CI，计 数资料则采用比值比（ OＲ） 及 95% CI 表示。对各研究进行 异质性检验，如不存在异质性或异质性较小（ I2 ≤50% ，P≥ 0． 05） ，采用固定效应模型计算合并效应量。反之，若异质性 较大（ I2 ＞50% ，P＜0． 05） ，首先分析产生异质性的原因，若存
【Abstract】 Objective: To assess the effectiveness and safety of bevacizumab for ovarian cancer and explore the value of its clinical use． Methods: The database such as Medline、EMbase、PubMed、Cochrane Library、Web of Science、CNKI、CBM、VIP and WanFang Data were searched for randomized controlled trial( ＲCTs) from inception to Nov． 2013． And relevant magazine were also selected． Two reviewers independently screened literature according to the inclusion and exclusion criteria as well as the methods recommended by the Cochrane Handbook 5． 0，extracted efficient data and assessed the methodological quality of the included studies． Then， the meta-analysis was performed using ＲevMan 5． 2 software． Ｒesults: A total of 5 ＲCTs involving 4243 patients were included． The results showed that，there were significant difference in median progression free survival and no difference between the two groups in median overall survival． When taking safety into consideration bevacizumab can significantly increase the rate of hypertension( OＲ = 3． 73，95% CI 2． 04 to 6． 82，P＜0． 0001) ，proteinuria( OＲ = 2． 96，95% CI 1． 13 to 7． 75，P = 0． 03) ，bleeding( OＲ = 4． 57，95% CI 3． 58 to 5． 84) ，P＜0． 00001) ，complication of wound healing ( OＲ = 1． 59，95% CI 1． 11 to 2． 28，P = 0． 01) in this meta-analysis． But
【Key words】 Ovarian cancer; Bevacizumab; Ｒandomized controlled trial; Systematic review; Meta-analysis
世界卫生组织（ WHO） 报道，卵巢癌在女性肿瘤 中发病率占第八位，在恶性肿瘤中排第二位，在肿瘤 相关的死因中排第七位，每年约 225 000 例患者被 诊断为卵巢癌，且患者 5 年的生存率仅为 40%［1］。 多种机制参与卵巢癌形成及转移的过程，其中血管 生成起着 重 要 的 作 用［2］。 血 管 生 成 是 一 个 受 多 种 正性和负性调节因子调节的复杂的生理和病理过 程，其中血管内皮细胞生长因子（ vascular endothelial growth factor，VEGF） 是作用最强、特异性最高的促 进血管 生 成 的 调 控 因 子［3］。 许 多 研 究 表 明，VEGF 的表达增高 与 卵 巢 癌 的 进 展 和 复 发 密 切 相 关［4－6］。 因此，以 VEGF 受体为靶点抑制 VEGF 及其受体的 生物学功能，进而抑制卵巢癌血管生成成为近年研 究的重点。目前，抗肿瘤血管生成的靶向治疗主要 是针对 VEGF 及 VEGFＲ 而合成的单克隆抗体或小 分子化合物。贝伐单抗是世界上第一个被美国食品 和药品管理局（ FDA） 批准用于抑制血管生长的单 克隆抗体药物，它是一种重组的人源化单克隆抗体， 包含了 93% 的人类 IgG 片段和 7% 的鼠源结构。其 主要的作 用 机 制 是 以 VEGF 为 靶 点，与 内 源 性 的 VEGF 竞争结合 VEGF 受体，抑制内皮细胞增殖及 新血管生成，从而发挥抗癌作用［7］。尽管以往临床 研究显示，贝伐单抗与传统的化疗药物联用的疗效 优于单用传 统 的 化 疗 药 物 治 疗［8 －10］，但 有 些 患 者 难 以耐受其不良反应，也缺乏高质量的循证医学证据。 因此，本研究拟采用 Cochrane 系统评价的方法对贝 伐单抗联合标准化疗治疗卵巢癌的疗效及其产生的 不良反应进行客观评价，以期为贝伐单抗在卵巢癌 中的临床应用提供参考依据。 1 资料与方法
现代妇产科进展 2014 年 7 月第 23 卷第 7 期 Prog Obstet Gynecol，Jul． 2014，Vol. 23，No. 7
·论著·
贝伐单抗治疗卵巢癌疗效wk.baidu.com不良反应的系统评价
陈小芸，张栋栋，范 维，郭钰珍*
( 兰州大学第二医院妇产科，兰州 730030)
【摘要】 目的： 系统评价贝伐单抗治疗卵巢癌患者的疗效及不良反应，探讨贝伐单 抗在卵巢癌治疗中的应用价值。方法： 全面检索 Medline、EMbase、PubMed、Cochrane Library、Web of Science、CNKI、CBM、VIP 及万方等数据库，并查阅相关领域的杂志。检索时 限截至 2013 年 11 月。由两名独立研究者根据纳入及排除标准以及 Cochrane Handbook 5． 0 的质量评价标准筛选文献，评价纳入研究的文献质量，并提取有效数据采用 Ｒeview Manager 5． 2 软件进行 Meta 分析。结果： 经筛选，共纳入 5 篇研究，4218 例患者。结果显 示，联合贝伐单抗治疗组能明显地增加患者的中位无进展生存时间，但中位生存时间之间 差异无统计学意义。Meta 结果显示，联合贝伐单抗治疗组的高血压［OＲ = 3． 73，95% CI ( 2． 04，6． 82) ，P＜0． 0001］、蛋白尿［OＲ = 2． 96，95% CI( 1． 13，7． 75) ，P = 0． 03］、出血症状 ［OＲ = 4． 57，95% CI ( 3． 58，5． 84 ) ，P ＜ 0． 00001］及伤口愈合并发症［OＲ = 1． 59，95% CI ( 1． 11，2． 28) ，P = 0． 01］等不良反应发生率较高，差异显著; 两组的肠穿孔、肠脓肿及瘘、 充血性心力衰竭、中性粒细胞减少、动脉和静脉血栓形成及可逆性后部白质脑病综合征 ( ＲPLS) 不良反应的发生率无统计学差异。结论： 贝伐单抗联合标准化疗能增加不良反应 发生的风险，受研究质量及数量的限制，上述结论需更多高质量随机对照试验进一步证 实。
1． 1 纳入和排除标准 纳入的研究类型为随机对照试验 （ ＲCT） 及回顾性队列研究，无论是否采取盲法和分配隐藏。 研究对象纳入标准： （ 1） 符合卵巢癌的治疗标准，具体诊断 标准参考《临床诊疗指南： 妇产科学分册》； （ 2） 自愿接受本 研究的治疗方案。排除标准： （ 1） 化疗前使用过其他抗血管 生成因子的药物； （ 2） 卵巢癌合并其他肿瘤及疾病，如胃穿
Adverse events risk associated with bevacizumab for ovarian cancer: a systematic review． Chen Xiaoyun，Zhang Dongdong，Fan Wei，et al． Department of Obstetrics and Gynecology，the Second Affiliated Clinical Hospital of Lanzhou University，Lanzhou 730030
* 通讯作者 Email: guoyz@ lzu． edu． cn
548
现代妇产科进展 2014 年 7 月第 23 卷第 7 期 Prog Obstet Gynecol，Jul． 2014，Vol. 23，No. 7
no significant difference was found in the incidence of gastrointestinal perforation，abscess and fistula，congestive heart failure，arterial and venous thromboembolic event and ＲPLS． Conclusion: Bevacizumab can obviously increase the incidence of adverse reaction of ovarian cancer， such as hypertension，proteinuria，bleeding，complication of wound healing． For the limitation of quality and quantity of included studies，this conclusion still needs to be proved by con-ducting more high quality researches．
孔、凝血障碍性疾病等。干预措施： 试验组给予贝伐单抗联 合标准化疗（ 卡铂联合紫杉醇或铂类药物） ，对照组给予标 准化疗及安慰剂治疗。 1． 2 结 局 指 标 中 位 无 进 展 生 存 时 间 （ PFS） 、中 位 生 存 （ OS） 率及不良反应包括肠穿孔、肠脓肿及瘘、蛋白尿、高血 压、中性粒细 胞 减 少、充 血 性 心 力 衰 竭、动 静 脉 血 栓 形 成、 ＲPLS 及伤口愈合并发症。 1． 3 检索策略 采用 PubMed（ MeSH） 和自由词检索相结合 的方 式，以“ovarian neoplasms； ovarian cancer； bevacizumab； vascular endothelial growth factor”为英文检索词检索 Medline、 EMbase、PubMed、Cochrane Library、Web of Science 数 据 库。 以“卵 巢 癌、贝 伐 单 抗、阿 瓦 斯 汀 ”为 中 文 检 索 词，检 索 CNKI、CBM、VIP 及万方数据库，并手工检索《中华妇产科学 杂志》、《现代妇产科学进展》等妇产科学杂志。检索时限均 从建库至 2013 年 11 月。 1． 4 文献筛选和资料提取 由 2 位研究者按纳入标准独立 筛选文献并提取资料及交叉核对纳入文献，如遇分歧，讨论 或听取第三方意见解决。提取资料内容： （ 1） 一般信息，包 括文献题目、作者、原始文献出处、文献出版语言及两组患者 的基线情况； （ 2） 试验设计的一般特征，包括研究对象的纳 入及排除标准、干预措施、随机方法、分配隐藏、盲法、结构数 据的完整性等； （ 3） 结局指标，包括无进展生存时间、总体生 存率及治疗期间出现的不良反应，如肠穿孔、肠脓肿及瘘、高 血压、蛋白尿、充血性心力衰竭、中性粒细胞减少、动静脉血 栓形成、出血症状、ＲPLS 及伤口愈合并发症。 1． 5 方 法 学 质 量 评 价 根 据 Cochrane 系 统 评 价 员 手 册 5． 0． 1 的 ＲCT 质量评价标准进行质量评价，评价内容包 括： （ 1） 随机方法； （ 2） 分配方案是否隐藏； （ 3） 是否采用盲 法； （ 4） 结果数据的完整性； （ 5） 是否选择性报告研究结果； （ 6） 其它偏倚来源。所有条目中，回答“是”表明存在低偏倚 风险，回答“否”表明高偏倚风险，回答“不清楚”表明不确定 偏倚风险。质量评价由两位研究者独立进行，并交叉核对， 如遇分歧则由第 3 位研究者协助解决。 1． 6 统计学处理 采用 Cochrane 协作网提供的 ＲevMan5． 2 软件进行分析。计量资料采用均数差（ MD） 及其 95% CI，计 数资料则采用比值比（ OＲ） 及 95% CI 表示。对各研究进行 异质性检验，如不存在异质性或异质性较小（ I2 ≤50% ，P≥ 0． 05） ，采用固定效应模型计算合并效应量。反之，若异质性 较大（ I2 ＞50% ，P＜0． 05） ，首先分析产生异质性的原因，若存
【Abstract】 Objective: To assess the effectiveness and safety of bevacizumab for ovarian cancer and explore the value of its clinical use． Methods: The database such as Medline、EMbase、PubMed、Cochrane Library、Web of Science、CNKI、CBM、VIP and WanFang Data were searched for randomized controlled trial( ＲCTs) from inception to Nov． 2013． And relevant magazine were also selected． Two reviewers independently screened literature according to the inclusion and exclusion criteria as well as the methods recommended by the Cochrane Handbook 5． 0，extracted efficient data and assessed the methodological quality of the included studies． Then， the meta-analysis was performed using ＲevMan 5． 2 software． Ｒesults: A total of 5 ＲCTs involving 4243 patients were included． The results showed that，there were significant difference in median progression free survival and no difference between the two groups in median overall survival． When taking safety into consideration bevacizumab can significantly increase the rate of hypertension( OＲ = 3． 73，95% CI 2． 04 to 6． 82，P＜0． 0001) ，proteinuria( OＲ = 2． 96，95% CI 1． 13 to 7． 75，P = 0． 03) ，bleeding( OＲ = 4． 57，95% CI 3． 58 to 5． 84) ，P＜0． 00001) ，complication of wound healing ( OＲ = 1． 59，95% CI 1． 11 to 2． 28，P = 0． 01) in this meta-analysis． But
【Key words】 Ovarian cancer; Bevacizumab; Ｒandomized controlled trial; Systematic review; Meta-analysis
世界卫生组织（ WHO） 报道，卵巢癌在女性肿瘤 中发病率占第八位，在恶性肿瘤中排第二位，在肿瘤 相关的死因中排第七位，每年约 225 000 例患者被 诊断为卵巢癌，且患者 5 年的生存率仅为 40%［1］。 多种机制参与卵巢癌形成及转移的过程，其中血管 生成起着 重 要 的 作 用［2］。 血 管 生 成 是 一 个 受 多 种 正性和负性调节因子调节的复杂的生理和病理过 程，其中血管内皮细胞生长因子（ vascular endothelial growth factor，VEGF） 是作用最强、特异性最高的促 进血管 生 成 的 调 控 因 子［3］。 许 多 研 究 表 明，VEGF 的表达增高 与 卵 巢 癌 的 进 展 和 复 发 密 切 相 关［4－6］。 因此，以 VEGF 受体为靶点抑制 VEGF 及其受体的 生物学功能，进而抑制卵巢癌血管生成成为近年研 究的重点。目前，抗肿瘤血管生成的靶向治疗主要 是针对 VEGF 及 VEGFＲ 而合成的单克隆抗体或小 分子化合物。贝伐单抗是世界上第一个被美国食品 和药品管理局（ FDA） 批准用于抑制血管生长的单 克隆抗体药物，它是一种重组的人源化单克隆抗体， 包含了 93% 的人类 IgG 片段和 7% 的鼠源结构。其 主要的作 用 机 制 是 以 VEGF 为 靶 点，与 内 源 性 的 VEGF 竞争结合 VEGF 受体，抑制内皮细胞增殖及 新血管生成，从而发挥抗癌作用［7］。尽管以往临床 研究显示，贝伐单抗与传统的化疗药物联用的疗效 优于单用传 统 的 化 疗 药 物 治 疗［8 －10］，但 有 些 患 者 难 以耐受其不良反应，也缺乏高质量的循证医学证据。 因此，本研究拟采用 Cochrane 系统评价的方法对贝 伐单抗联合标准化疗治疗卵巢癌的疗效及其产生的 不良反应进行客观评价，以期为贝伐单抗在卵巢癌 中的临床应用提供参考依据。 1 资料与方法
现代妇产科进展 2014 年 7 月第 23 卷第 7 期 Prog Obstet Gynecol，Jul． 2014，Vol. 23，No. 7
·论著·
贝伐单抗治疗卵巢癌疗效wk.baidu.com不良反应的系统评价
陈小芸，张栋栋，范 维，郭钰珍*
( 兰州大学第二医院妇产科，兰州 730030)
【摘要】 目的： 系统评价贝伐单抗治疗卵巢癌患者的疗效及不良反应，探讨贝伐单 抗在卵巢癌治疗中的应用价值。方法： 全面检索 Medline、EMbase、PubMed、Cochrane Library、Web of Science、CNKI、CBM、VIP 及万方等数据库，并查阅相关领域的杂志。检索时 限截至 2013 年 11 月。由两名独立研究者根据纳入及排除标准以及 Cochrane Handbook 5． 0 的质量评价标准筛选文献，评价纳入研究的文献质量，并提取有效数据采用 Ｒeview Manager 5． 2 软件进行 Meta 分析。结果： 经筛选，共纳入 5 篇研究，4218 例患者。结果显 示，联合贝伐单抗治疗组能明显地增加患者的中位无进展生存时间，但中位生存时间之间 差异无统计学意义。Meta 结果显示，联合贝伐单抗治疗组的高血压［OＲ = 3． 73，95% CI ( 2． 04，6． 82) ，P＜0． 0001］、蛋白尿［OＲ = 2． 96，95% CI( 1． 13，7． 75) ，P = 0． 03］、出血症状 ［OＲ = 4． 57，95% CI ( 3． 58，5． 84 ) ，P ＜ 0． 00001］及伤口愈合并发症［OＲ = 1． 59，95% CI ( 1． 11，2． 28) ，P = 0． 01］等不良反应发生率较高，差异显著; 两组的肠穿孔、肠脓肿及瘘、 充血性心力衰竭、中性粒细胞减少、动脉和静脉血栓形成及可逆性后部白质脑病综合征 ( ＲPLS) 不良反应的发生率无统计学差异。结论： 贝伐单抗联合标准化疗能增加不良反应 发生的风险，受研究质量及数量的限制，上述结论需更多高质量随机对照试验进一步证 实。
1． 1 纳入和排除标准 纳入的研究类型为随机对照试验 （ ＲCT） 及回顾性队列研究，无论是否采取盲法和分配隐藏。 研究对象纳入标准： （ 1） 符合卵巢癌的治疗标准，具体诊断 标准参考《临床诊疗指南： 妇产科学分册》； （ 2） 自愿接受本 研究的治疗方案。排除标准： （ 1） 化疗前使用过其他抗血管 生成因子的药物； （ 2） 卵巢癌合并其他肿瘤及疾病，如胃穿