内源性神经干细胞治疗脊髓损伤的研究进展
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2010 - 11- 10接收 作者单位: 安徽医科大学第一附属医院骨科, 合肥 230022 作者简介: 胡 博, 男, 硕士研究生;
尹宗生, 男, 教授, 博 士生导 师, 责任 作者, E ma i:l yinzong sheng@ sina. com. cn
经元, 促进神经系统功能恢复。目前已有实验证明, 成年哺乳动物脑内有两个 区域可产生大量 的神经 元, 它们是海 马结构 的颗 粒下 区 ( subg ranu larzone, SGZ) 和侧脑室下区 ( subventricu larone, SVZ ), 然而 对于脊髓中 ENSCs存在的位置尚不十分明确, 但在 室管膜区和脊髓实 质均能培养 出 EN SCs[ 4 ] 。成年 NSC s增殖和迁移成为神经祖细胞 ( neura l progenitor ce lls, NPC s)有两种方式。第一种方式认为: 位于中 央管的室管膜层的干细胞缓慢增殖, 这些细胞的自 我更新和分化在一定的条件下不对称性分裂, 并迁 移到脊髓的外层, 分化为可增殖的胶质祖细胞或者 成熟的脊髓胶质细胞 [ 5] 。第二种方式认为: 无论是 干细胞或是神经胶质祖细胞都可能存在于脊髓实质 或独立增殖的室管膜, 在成人的脊髓白质细胞中的 大部分祖细胞产生一定的变异, 可表达 1个或多个 标志物如硫酸软骨素蛋白多糖 ( CSPGs) NG2或转录 因子 O lig2和 N kx212[ 4] 。这些细胞部分为多能干细 胞, 另一部分为胶质祖细胞并能转向少突胶质细胞。 ENSCs能自我更新, 并分化成神经元细胞、星形胶质 细胞 ( ast rocy tes , AS) 、少突胶 质细胞。如果 能将 ENSCs更多的向神经元分化, 则能促进成体脊髓神 经元生发, 修复 SC I[ 6] 。
脊髓损伤 ( sp inal cord in jury , SC I) 是一类临床 常见的严重致残性疾病, SC I的治疗至今仍是医学 界的难题之一。目前的治疗方式有很多, 但是效果 一直不令人满 意。自从 1992年 R eynolds和 W e iss 首先从小 鼠 纹状 体 中分 离 而获 得 的神 经 干 细胞 ( neura l stem cells, NSC s)以来, 对于它的特性研究已 经成为当今细胞基础 实验研究的焦点 [ 1] 。人们注 意到成体脊髓本身存在一定数量的 NSC s, 称为内源 性神 经 干 细 胞 ( endogenous neural stem cells, EN SCs) , 这 些 EN SCs在 SC I后 可以 大量增 殖 [ 2] 。目 前, ENSCs的作用逐渐突显, 特别在 ENSCs治疗脑 疾病方面的研究已取得了一定 进展 [ 3] 。同时, EN SCs对 SC I的作用也受到关注并可能成为 SC I最有 潜力的治疗方式。现对 ENSCs的特征、在 SC I治疗 中的意义及相关研究与进展进行综述。
3 促进 EN SCs修复的优势及意义
SC I导致细胞成分的破坏、炎症和脱髓鞘作用, 这些原因引起损伤平面以下的行动丧失、感觉及自 主功能的减退和消失。目前临床上多用大量甲强龙 冲击治疗, 外科手术脊柱稳定及减压以及加强护理 等方法, 但是对于 SC I的 治疗效果并 不尽如人 意。 SCI的治疗不仅在于尽可能减少继发性损害, 还在 于刺激和诱导神经的 再生和修复, 恢复神经功 能。 传统观点认为, 成体哺乳动物 CNS不具备更新的能 力, 受损后不能再生。然而许多研究发现 [ 16] 应用一 些方法可以促进神经再生, 目前主要有移植外源性 NSC s直接进入损伤的脊髓和激活成熟脊髓 ENSCs 这两种方式。移植外源性 NSC s有很多不利因 素: 一是移植入脊髓的 NSC s主要分化成为 AS, 基本上 不向神经元分化, 不能有效促 进脊髓功能的恢 复。 二是移植的 NSC s多来源于胚胎组织, 存在伦理学 上的限制。三是 NSC s在体外培养过程中因反复传 代及理化刺激等因素带来的生物安全性问题等。这 些问题的存在, 阻碍了 NSCs移植修复脊髓损伤研 究的进一步深入 [ 17 ] 。而 EN SCs自身具备向神经元 分化的能力 [ 18- 19] , EN SC s经过一些诱导能在损伤部 位产生少突角质细胞和神经元细胞, 能够恢复神经 功能。由于无伦理学限制、无来源限制及无免疫反 应等特点受到研究者的关注, 目前 ENSCs的诱导及 促进方式正成为研究重点。
致永久的神经功能缺失。 CNS神经细胞的外部微环 境含有多种抑制因 子, 不允许 轴突再生, 因此 CNS 损伤后神经元极易死亡。若将外周神经组织移植到 中枢神经损伤部位, 则发现轴 突延伸到移植物 中。 然而, 当再生的轴突在移植物远侧界面遇到宿主组 织细胞时候, 就出现了生长抑制。这些结论表明: 神 经轴突存在再生能力, 而在 CNS 中不能再生的主要 原因是中枢内微环境的不适宜。移植外源性神经干 细胞, 以及增加抑制因子对应的酶的数量和活性来 减少抑制因子的总量及抑制其功能等方法的研究, 正逐步改善 CNS的不适宜微环境, 促进神经再生。
2. 2 相关轴突生长抑制因子对神经再生的影响 SC I后轴突不能有效再生在一定程度上与脊髓微环 境中有不利于轴突生长的抑制因子有关。在成年哺 乳动物 CN S 中存在 3 种抑制因子 [ 11] : N ogoA、髓磷 脂相 关 脂 蛋 白 ( MAG ) 、与 CSPG s。 F aw cett et al[ 12] 研究表明: N ogoA 主要对轴突的延伸起抑制作 用; L i et al[ 13 ] 在 MAG 缺陷的小鼠上进行实验, 发 现损伤后 的轴突 再生比 MAG 正 常的 小鼠有 所提 高; D av ies et al[ 14 ] 的实 验表明: CSPG s对 CN S损 伤后的轴突再生有相当的抑制作用。 CNS损伤时, 受损的髓鞘 ( 主要由少突胶质细胞形成 ) 含有大量 的髓鞘相关轴突生长抑制因子。神经再生抑制因子 与受体复合物结合后, 引起一系列的反应, 最终导致 生长锥溃变而抑制轴突生长。拮抗抑制因子的抑制
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安 徽医科大学学报 A cta Universitatis M edicinalis A nhui 2011 Jan; 46( 1)
或数周之久。参与的细胞包括: AS、小胶质细胞和 少突胶质前体细胞等。 SC I后小胶质细胞激活、AS 增殖形成的瘢痕 [ 8] 是阻碍损伤脊髓 轴突有效再生
和生长的主要因素。损伤部位的 AS通过自分泌、 旁分泌细胞因子促进 自身的分裂增殖 [ 9] 。睫状神 经营养因子 ( CNTF ) 、白细胞介素 - 21B ( IL 21B) 刺 激 AS由 静止态 转化 为活 化态; 转化 生长 因子 2 ( TGF 2 )、表皮生长因子 ( EGF ) 及成纤维细胞生 长因子 22 ( FGF 22) 刺激活化 AS进入细胞周期; TGF 2 、肿瘤坏死因子 2 ( TNF 2 ) 及干扰素 2 ( INF 2 ) 促进反应性胶质化和胶质瘢痕的形成。 胶质瘢痕对轴突再生的影响除了空间阻碍等物理因 素外, 由瘢痕细胞分泌的蛋白多糖在损伤区的堆积 是抑制轴突再生的重要因素。因此, 脊髓胶质细胞 分裂并衍化为 瘢痕性 胶质细胞; 小胶质细胞和原 始少突胶质细胞增殖并移向损伤区, 对脊髓轴突的 再生极为不利, 严重影响了 ENSC s的分化增殖。目 前减少瘢痕组织的形成的方法主要有 药物: 钙蛋 白酶抑制剂、细胞周期素依赖性蛋白激酶 ( CDK ) 抑 制剂 O lom ouc ine、小分子蛋白 多糖 Decorin; 移植 衍生型限制性 AS 前体细胞; 体外基因干预等方 式 [ 10] 。
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临巨大挑战和广阔的研究空间。因此许多学者积极
通过各种途径寻求促进 ENSCs修复脊髓损伤的方 式。
4. 1 AS 本身对 SCI的促进 在 CNS 中, AS的数 量远远超过神经元, 它构成了整个神经网络的物质 构架和功能基础, 为这些重要组织的日常功能提供 了重要的支持作用。 AS对各种形式的 CNS疾病都 能迅速做出反应, 最突出的就是其自身的活化, 不仅 是数量上的增加, 而且是形态和功能的变化, 形成所 谓的反应性星型胶质细胞 [ 20 ] 。 SC I后, 在脊髓中同 样出现反应性星型胶质细胞, 但由于其最终形成疤 痕组织成为神经通路重建的物理屏障, 所以一向被 认为在 SC I病程的发展过程中扮演负面的角色。但 是新近有研究 [ 21 ] 发现: 在 SC I后, 反应性星型胶质 细胞同样具备神经保护作用, 失去反应性星型胶质 细胞的保护, 轻度的 SC I就可以造成严重的神经功 能丧失。研究还表明 [ 22 ] : A S激活后, 其分化的不同 时期对 SC I修复也起到一定有利作用, 因此可以扬 长避短来利用它的这种特性。AS 的有利作用主要 有两点: 在发育早期, AS分泌 20多种细胞因子、 前列腺素和其他几种白介素等, 对维持和促进神经 元的生长、发育、再生和分化均有重要作用; AS成 熟以后可以填充 SC I的缺损区, 保持脊髓完整的形 态, 起到神经组织支架的作用。活化增殖的胶质细 胞以及形成的胶质瘢痕, 与 AS 在激活和增殖过程 中产生的细胞因子一起, 可将 SC I区与外界隔离, 避 免损伤区受到感 染 [ 23] 。但是, SC I后, 反 应性星形 胶质细胞究竟扮演着什么角色? 这些 AS有没有神 经干细胞的特征和作用, 能否分化为神经元? 如何 诱导这些反应性神经干细胞向神经元分化, 从而发 挥促进 SC I修复的作用? 有待进一步的研究。 4. 2 不同种类的细胞因子对 ENSC s的作用 在生 理条件下 ENSCs处于相对静止状态, 当脊髓出现某 些病理变化或在外界细胞因子作用下, ENSCs才能 被激活并发生增殖、迁移和分化, 参与修复神经功能 的缺损。脊 髓损伤后释放 某些物质 是激活 ENSCs 使其增殖的因素之一。然而这种状态下 NSCs的增 殖能力非常有限, 仅能替代很少部分神经细胞。目 前研究较多的细胞因子有: 碱性成纤维细胞生长因 子 ( bFGF )、EGF、神经生长因 子 ( NGF ) 、神经营养 因子 3( NT 3 )、脑源性 神经营 养因 子 ( BDNF ) 等。 bFGF、EGF 作为一种有丝分裂原, 在 CNS 发育期有 持续表达, 它们分别通过相应的受体途径发挥增殖 效应, 在体外的 NSCs培养中, 具有促进 ENSC s生长
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综述
内源性神经干细胞治疗脊髓损伤的研究进展
胡 博 综述 尹宗生 审校
摘要 成体脊髓本身存在一定 数量的神经干细胞, 称为 内源 性神经干细胞 ( EN SCs) 。 ENSC s对脊髓损伤 ( SC I)的作 用越 来越受到关注并可 能成 为 SC I最有 潜力 的治疗 方式。现 对 神经干细胞 ( NSC s) 生物学特 性、SC I后 N SCs的反 应及抑 制 其分化因 素的分析, 阐述 了 EN SCs治疗 SCI的优 势及意义, 对近几年来促进 EN SCs修复 SC I的研究现状进行了综述。 主题词 脊髓损伤 /治疗 自由词 内源性神经 干细胞 中图分类号 R 681 54; R 322 8 文献标识码 A 文章编号 1000- 1492( 2011) 01- 0083- 04
1 N SCs的分布及生物学特性
成年哺 乳动物 中枢 神经系 统 ( central nervous system, CNS) 存在有未分化的 NSC s, 当其受到损伤 刺激时静息态的 NSCs被激活, 在诱导因子的作用 下向损伤部位迁移并重新进入细胞增殖周期进一步 分化为特定功能的神 经细胞。神经 系统受到损伤 时, 这些细胞可以复苏并分裂增殖来取代坏死的神
4 促进 EN SCs修复 SC I的研究现状
SCI的修复一直以来是神经科学研究领域的一 大难题, 目前提出的 ENSC s在神经修复中的作用给 SCI的恢复带来了希望, 但瘢痕形成、相关抑制因子 及中枢微环境对 ENSCs抑制阻碍了 SC I的修复, 使 得通过脊髓自身的神经细胞再生来修复损伤脊髓面
2 SCI后 EN SC s的反应及抑制其分化的因素
外伤性 SCI可引起周围神经元和神经胶质细胞 的病变, 导致神经元和神经系统功能障碍和通路的 损坏。该损伤的病理演变主要分为两个阶段: 脊 髓主要受损部位的细胞和组织损伤; 脊髓非主要 受损部位的继发性损伤。已经有实验证明 [ 7] , 成人 脊髓祖细胞能对损伤进行反应, NPCS的分裂, 迁移 和炎症等能诱导祖细胞产生反应。虽然脊髓中的祖 细胞能通过wenku.baidu.com持和参加髓鞘再生以及替代损伤的神 经元的方式参与脊髓修复, 但是其在成年脊髓中的 损伤修复却有很多抑制因素。现对 ENSCs抑制因 素的研究发现主要有以下几方面。 2. 1 瘢痕组织的形成对神经再生的影响 CNS 损 伤会启动一系列与形成瘢痕组织相关的细胞及分子 间的反应, 以阻止损伤的进一步扩大, 并可持续数天
作用主要方式有: 直接消化抑制因子、抑制其合成以 及改变抑制因子生物学特性等 [ 15] , 如: 消化 GAG 链 的软骨素酶能促进再生的轴突穿过 GC2 胶质疤痕; IN 1能阻断 NogoA并使轴突明显再生; 增加精氨酸 酶的量能克服 MAG 的 抑制作用, 实 现神经元轴突 再生。
2. 3 CNS微环境的不适宜 成年哺乳动物 CNS轴 突损伤后, 由于不能进行有实质意义的再生, 往往导
尹宗生, 男, 教授, 博 士生导 师, 责任 作者, E ma i:l yinzong sheng@ sina. com. cn
经元, 促进神经系统功能恢复。目前已有实验证明, 成年哺乳动物脑内有两个 区域可产生大量 的神经 元, 它们是海 马结构 的颗 粒下 区 ( subg ranu larzone, SGZ) 和侧脑室下区 ( subventricu larone, SVZ ), 然而 对于脊髓中 ENSCs存在的位置尚不十分明确, 但在 室管膜区和脊髓实 质均能培养 出 EN SCs[ 4 ] 。成年 NSC s增殖和迁移成为神经祖细胞 ( neura l progenitor ce lls, NPC s)有两种方式。第一种方式认为: 位于中 央管的室管膜层的干细胞缓慢增殖, 这些细胞的自 我更新和分化在一定的条件下不对称性分裂, 并迁 移到脊髓的外层, 分化为可增殖的胶质祖细胞或者 成熟的脊髓胶质细胞 [ 5] 。第二种方式认为: 无论是 干细胞或是神经胶质祖细胞都可能存在于脊髓实质 或独立增殖的室管膜, 在成人的脊髓白质细胞中的 大部分祖细胞产生一定的变异, 可表达 1个或多个 标志物如硫酸软骨素蛋白多糖 ( CSPGs) NG2或转录 因子 O lig2和 N kx212[ 4] 。这些细胞部分为多能干细 胞, 另一部分为胶质祖细胞并能转向少突胶质细胞。 ENSCs能自我更新, 并分化成神经元细胞、星形胶质 细胞 ( ast rocy tes , AS) 、少突胶 质细胞。如果 能将 ENSCs更多的向神经元分化, 则能促进成体脊髓神 经元生发, 修复 SC I[ 6] 。
脊髓损伤 ( sp inal cord in jury , SC I) 是一类临床 常见的严重致残性疾病, SC I的治疗至今仍是医学 界的难题之一。目前的治疗方式有很多, 但是效果 一直不令人满 意。自从 1992年 R eynolds和 W e iss 首先从小 鼠 纹状 体 中分 离 而获 得 的神 经 干 细胞 ( neura l stem cells, NSC s)以来, 对于它的特性研究已 经成为当今细胞基础 实验研究的焦点 [ 1] 。人们注 意到成体脊髓本身存在一定数量的 NSC s, 称为内源 性神 经 干 细 胞 ( endogenous neural stem cells, EN SCs) , 这 些 EN SCs在 SC I后 可以 大量增 殖 [ 2] 。目 前, ENSCs的作用逐渐突显, 特别在 ENSCs治疗脑 疾病方面的研究已取得了一定 进展 [ 3] 。同时, EN SCs对 SC I的作用也受到关注并可能成为 SC I最有 潜力的治疗方式。现对 ENSCs的特征、在 SC I治疗 中的意义及相关研究与进展进行综述。
3 促进 EN SCs修复的优势及意义
SC I导致细胞成分的破坏、炎症和脱髓鞘作用, 这些原因引起损伤平面以下的行动丧失、感觉及自 主功能的减退和消失。目前临床上多用大量甲强龙 冲击治疗, 外科手术脊柱稳定及减压以及加强护理 等方法, 但是对于 SC I的 治疗效果并 不尽如人 意。 SCI的治疗不仅在于尽可能减少继发性损害, 还在 于刺激和诱导神经的 再生和修复, 恢复神经功 能。 传统观点认为, 成体哺乳动物 CNS不具备更新的能 力, 受损后不能再生。然而许多研究发现 [ 16] 应用一 些方法可以促进神经再生, 目前主要有移植外源性 NSC s直接进入损伤的脊髓和激活成熟脊髓 ENSCs 这两种方式。移植外源性 NSC s有很多不利因 素: 一是移植入脊髓的 NSC s主要分化成为 AS, 基本上 不向神经元分化, 不能有效促 进脊髓功能的恢 复。 二是移植的 NSC s多来源于胚胎组织, 存在伦理学 上的限制。三是 NSC s在体外培养过程中因反复传 代及理化刺激等因素带来的生物安全性问题等。这 些问题的存在, 阻碍了 NSCs移植修复脊髓损伤研 究的进一步深入 [ 17 ] 。而 EN SCs自身具备向神经元 分化的能力 [ 18- 19] , EN SC s经过一些诱导能在损伤部 位产生少突角质细胞和神经元细胞, 能够恢复神经 功能。由于无伦理学限制、无来源限制及无免疫反 应等特点受到研究者的关注, 目前 ENSCs的诱导及 促进方式正成为研究重点。
致永久的神经功能缺失。 CNS神经细胞的外部微环 境含有多种抑制因 子, 不允许 轴突再生, 因此 CNS 损伤后神经元极易死亡。若将外周神经组织移植到 中枢神经损伤部位, 则发现轴 突延伸到移植物 中。 然而, 当再生的轴突在移植物远侧界面遇到宿主组 织细胞时候, 就出现了生长抑制。这些结论表明: 神 经轴突存在再生能力, 而在 CNS 中不能再生的主要 原因是中枢内微环境的不适宜。移植外源性神经干 细胞, 以及增加抑制因子对应的酶的数量和活性来 减少抑制因子的总量及抑制其功能等方法的研究, 正逐步改善 CNS的不适宜微环境, 促进神经再生。
2. 2 相关轴突生长抑制因子对神经再生的影响 SC I后轴突不能有效再生在一定程度上与脊髓微环 境中有不利于轴突生长的抑制因子有关。在成年哺 乳动物 CN S 中存在 3 种抑制因子 [ 11] : N ogoA、髓磷 脂相 关 脂 蛋 白 ( MAG ) 、与 CSPG s。 F aw cett et al[ 12] 研究表明: N ogoA 主要对轴突的延伸起抑制作 用; L i et al[ 13 ] 在 MAG 缺陷的小鼠上进行实验, 发 现损伤后 的轴突 再生比 MAG 正 常的 小鼠有 所提 高; D av ies et al[ 14 ] 的实 验表明: CSPG s对 CN S损 伤后的轴突再生有相当的抑制作用。 CNS损伤时, 受损的髓鞘 ( 主要由少突胶质细胞形成 ) 含有大量 的髓鞘相关轴突生长抑制因子。神经再生抑制因子 与受体复合物结合后, 引起一系列的反应, 最终导致 生长锥溃变而抑制轴突生长。拮抗抑制因子的抑制
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或数周之久。参与的细胞包括: AS、小胶质细胞和 少突胶质前体细胞等。 SC I后小胶质细胞激活、AS 增殖形成的瘢痕 [ 8] 是阻碍损伤脊髓 轴突有效再生
和生长的主要因素。损伤部位的 AS通过自分泌、 旁分泌细胞因子促进 自身的分裂增殖 [ 9] 。睫状神 经营养因子 ( CNTF ) 、白细胞介素 - 21B ( IL 21B) 刺 激 AS由 静止态 转化 为活 化态; 转化 生长 因子 2 ( TGF 2 )、表皮生长因子 ( EGF ) 及成纤维细胞生 长因子 22 ( FGF 22) 刺激活化 AS进入细胞周期; TGF 2 、肿瘤坏死因子 2 ( TNF 2 ) 及干扰素 2 ( INF 2 ) 促进反应性胶质化和胶质瘢痕的形成。 胶质瘢痕对轴突再生的影响除了空间阻碍等物理因 素外, 由瘢痕细胞分泌的蛋白多糖在损伤区的堆积 是抑制轴突再生的重要因素。因此, 脊髓胶质细胞 分裂并衍化为 瘢痕性 胶质细胞; 小胶质细胞和原 始少突胶质细胞增殖并移向损伤区, 对脊髓轴突的 再生极为不利, 严重影响了 ENSC s的分化增殖。目 前减少瘢痕组织的形成的方法主要有 药物: 钙蛋 白酶抑制剂、细胞周期素依赖性蛋白激酶 ( CDK ) 抑 制剂 O lom ouc ine、小分子蛋白 多糖 Decorin; 移植 衍生型限制性 AS 前体细胞; 体外基因干预等方 式 [ 10] 。
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临巨大挑战和广阔的研究空间。因此许多学者积极
通过各种途径寻求促进 ENSCs修复脊髓损伤的方 式。
4. 1 AS 本身对 SCI的促进 在 CNS 中, AS的数 量远远超过神经元, 它构成了整个神经网络的物质 构架和功能基础, 为这些重要组织的日常功能提供 了重要的支持作用。 AS对各种形式的 CNS疾病都 能迅速做出反应, 最突出的就是其自身的活化, 不仅 是数量上的增加, 而且是形态和功能的变化, 形成所 谓的反应性星型胶质细胞 [ 20 ] 。 SC I后, 在脊髓中同 样出现反应性星型胶质细胞, 但由于其最终形成疤 痕组织成为神经通路重建的物理屏障, 所以一向被 认为在 SC I病程的发展过程中扮演负面的角色。但 是新近有研究 [ 21 ] 发现: 在 SC I后, 反应性星型胶质 细胞同样具备神经保护作用, 失去反应性星型胶质 细胞的保护, 轻度的 SC I就可以造成严重的神经功 能丧失。研究还表明 [ 22 ] : A S激活后, 其分化的不同 时期对 SC I修复也起到一定有利作用, 因此可以扬 长避短来利用它的这种特性。AS 的有利作用主要 有两点: 在发育早期, AS分泌 20多种细胞因子、 前列腺素和其他几种白介素等, 对维持和促进神经 元的生长、发育、再生和分化均有重要作用; AS成 熟以后可以填充 SC I的缺损区, 保持脊髓完整的形 态, 起到神经组织支架的作用。活化增殖的胶质细 胞以及形成的胶质瘢痕, 与 AS 在激活和增殖过程 中产生的细胞因子一起, 可将 SC I区与外界隔离, 避 免损伤区受到感 染 [ 23] 。但是, SC I后, 反 应性星形 胶质细胞究竟扮演着什么角色? 这些 AS有没有神 经干细胞的特征和作用, 能否分化为神经元? 如何 诱导这些反应性神经干细胞向神经元分化, 从而发 挥促进 SC I修复的作用? 有待进一步的研究。 4. 2 不同种类的细胞因子对 ENSC s的作用 在生 理条件下 ENSCs处于相对静止状态, 当脊髓出现某 些病理变化或在外界细胞因子作用下, ENSCs才能 被激活并发生增殖、迁移和分化, 参与修复神经功能 的缺损。脊 髓损伤后释放 某些物质 是激活 ENSCs 使其增殖的因素之一。然而这种状态下 NSCs的增 殖能力非常有限, 仅能替代很少部分神经细胞。目 前研究较多的细胞因子有: 碱性成纤维细胞生长因 子 ( bFGF )、EGF、神经生长因 子 ( NGF ) 、神经营养 因子 3( NT 3 )、脑源性 神经营 养因 子 ( BDNF ) 等。 bFGF、EGF 作为一种有丝分裂原, 在 CNS 发育期有 持续表达, 它们分别通过相应的受体途径发挥增殖 效应, 在体外的 NSCs培养中, 具有促进 ENSC s生长
安 徽医科大学学报 A cta Universitatis M edicinalis A nhui 2011 Jan; 46( 1)
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综述
内源性神经干细胞治疗脊髓损伤的研究进展
胡 博 综述 尹宗生 审校
摘要 成体脊髓本身存在一定 数量的神经干细胞, 称为 内源 性神经干细胞 ( EN SCs) 。 ENSC s对脊髓损伤 ( SC I)的作 用越 来越受到关注并可 能成 为 SC I最有 潜力 的治疗 方式。现 对 神经干细胞 ( NSC s) 生物学特 性、SC I后 N SCs的反 应及抑 制 其分化因 素的分析, 阐述 了 EN SCs治疗 SCI的优 势及意义, 对近几年来促进 EN SCs修复 SC I的研究现状进行了综述。 主题词 脊髓损伤 /治疗 自由词 内源性神经 干细胞 中图分类号 R 681 54; R 322 8 文献标识码 A 文章编号 1000- 1492( 2011) 01- 0083- 04
1 N SCs的分布及生物学特性
成年哺 乳动物 中枢 神经系 统 ( central nervous system, CNS) 存在有未分化的 NSC s, 当其受到损伤 刺激时静息态的 NSCs被激活, 在诱导因子的作用 下向损伤部位迁移并重新进入细胞增殖周期进一步 分化为特定功能的神 经细胞。神经 系统受到损伤 时, 这些细胞可以复苏并分裂增殖来取代坏死的神
4 促进 EN SCs修复 SC I的研究现状
SCI的修复一直以来是神经科学研究领域的一 大难题, 目前提出的 ENSC s在神经修复中的作用给 SCI的恢复带来了希望, 但瘢痕形成、相关抑制因子 及中枢微环境对 ENSCs抑制阻碍了 SC I的修复, 使 得通过脊髓自身的神经细胞再生来修复损伤脊髓面
2 SCI后 EN SC s的反应及抑制其分化的因素
外伤性 SCI可引起周围神经元和神经胶质细胞 的病变, 导致神经元和神经系统功能障碍和通路的 损坏。该损伤的病理演变主要分为两个阶段: 脊 髓主要受损部位的细胞和组织损伤; 脊髓非主要 受损部位的继发性损伤。已经有实验证明 [ 7] , 成人 脊髓祖细胞能对损伤进行反应, NPCS的分裂, 迁移 和炎症等能诱导祖细胞产生反应。虽然脊髓中的祖 细胞能通过wenku.baidu.com持和参加髓鞘再生以及替代损伤的神 经元的方式参与脊髓修复, 但是其在成年脊髓中的 损伤修复却有很多抑制因素。现对 ENSCs抑制因 素的研究发现主要有以下几方面。 2. 1 瘢痕组织的形成对神经再生的影响 CNS 损 伤会启动一系列与形成瘢痕组织相关的细胞及分子 间的反应, 以阻止损伤的进一步扩大, 并可持续数天
作用主要方式有: 直接消化抑制因子、抑制其合成以 及改变抑制因子生物学特性等 [ 15] , 如: 消化 GAG 链 的软骨素酶能促进再生的轴突穿过 GC2 胶质疤痕; IN 1能阻断 NogoA并使轴突明显再生; 增加精氨酸 酶的量能克服 MAG 的 抑制作用, 实 现神经元轴突 再生。
2. 3 CNS微环境的不适宜 成年哺乳动物 CNS轴 突损伤后, 由于不能进行有实质意义的再生, 往往导