Knoevenagel缩合反应

Knoevenagel缩合反应
文献综述
1.摘要
Knoevenagel缩合反应是有机化学中较常见的一个反应。

本文在综合大量文献的成果基础上，简述了这一反应，分析了其可能的反应机理和影响反应进行的动力学、热力学因素，列举了此反应在有机合成方面的广泛应用，对Knoevenagel缩合反应的研究提出了新的展望。

2.正文
2.1反应简述
Knoevenagel缩合反应（脑文格反应；克诺维纳盖尔缩合反应；柯诺瓦诺格缩合反应；克脑文盖尔缩合反应），又称Knoevenagel反应：
含有活泼亚甲基的化合物与醛或酮在弱碱催化下，发生失水缩合生成α,β-不饱和羰基化合物及其类似物。

图1 Knoevenagel缩合反应通式
Z 基是吸电子基团，一般为 -CHO、-COR、-COOR、-COOH、-CN、-NO2等基团。

两个 Z 基团可以相同，也可以不同。

-NO2基团的吸电子能力很强，有一个就足以产生活泼氢。

常用的碱性催化剂有哌啶、吡啶、喹啉和其他一级胺、二级胺等。

常用的活泼亚甲基化合物有丙二酸二乙酯、米氏酸、乙酰乙酸乙酯、硝基甲烷和丙二酸等，但事实上任何含有能被碱除去氢原子的 C-H 键化合物都能发生此反应。

反应一般在苯或甲苯中进行，同时将产生的水分离出去，此法所用温度较低，产率高。

Knoevenagel 反应是对Perkin反应的改进，将酸酐改为活泼亚甲基化合物。

由于活泼氢的存在，使得弱碱作用下，能产生足够浓度的碳负离子进行亲核加成。

弱碱的使用避免了醛酮的自身缩合，因此除芳香醛外，酮和脂肪醛均能进行反应，扩大了适用范围。

Knoevenagel 反应是制备α,β-不饱和化合物的常用方法之一。

2.2 发现历史
这个反应最早是由德国化学家亚瑟·汉斯（Arthur Hantzsch）发现的，1885年，他用乙酰乙酸乙酯、苯甲醛和氨反应，发现生成了对称的缩合产物 2,6-二甲基-4-苯基-1,4-二氢吡啶-3,5-二甲酸二乙酯，也生成了少量的 2,4-二乙酰基-3-苯基戊二酸二乙酯，这是有关 Knoevenagel 反应的最早纪录。

[1]
1894年，德国化学家 Emil Knoevenagel 从多个方面对这一反应作了进一步研究，他发现任何一级和二级胺都可以促进反应进行；反应可以分步进行；而且丙二酸酯可以代替乙酰乙酸乙酯作为活性的亚甲基化合物。

[2]
两年之后，Knoevenagel 又开始了对这个反应的研究，他发现，在室温或 0℃时，苯甲醛与过量乙酰乙酸乙酯在催化量的哌啶作用下，会生成双加成物 2,4-二乙酰基-3-苯基戊二酸二乙酯。

他的一个助手重复了这个实验，在冷却一步上消耗了更少的时间，结果发现得到的产物与之前的产物不同，这次的产物是缩合产物苄叉乙酰乙酸乙酯与上述双加成物的混合物。

进一步的研究又发现，如果使用等摩尔的苯甲醛和乙酰乙酸乙酯，将反应温度控制在0 °C，那么两者之间的反应便可以定量生成缩合产物苄叉乙酰乙酸乙酯，而基本上不产生加成物。

[6]这便是现今所看到的 Knoevenagel 反应的雏形，缩合产物苄叉（或烷叉）乙酰乙酸乙酯也被称为 Knoevenagel 产物。

但实际上，Claisen 等早在十余年前就已经通过其他方法得到该类型的化合物了[3]，只不过 Knoevenagel 所用的方法和条件更温和一些而已。

此后的研究表明，如果用原始反应条件处理苄叉乙酰乙酸乙酯，又可得到双加成物，从而证实了苄叉乙酰乙酸乙酯是双加成物生成过程中的中间产物。

2.3 反应机理
Knoevenagel 是由碱催化的缩合反应，类似于羟醛缩合反应。

根据所用碱种类的不同，可以有两种可行的机理。

2.3.1亚胺—亲核加成机理
该观点认为反应历程中，醛或酮先与胺缩合为亚胺，然后再与失去α氢的活泼碳负离子加成，最后再消去形成双键。

以哌啶催化下醛与乙酰乙酸乙酯的反应为例：
图2 亚胺—亲核加成机理
这个机理与 Knoevenagel 最初提出的机理（图3）有些类似。

在 Knoevenagel 发现这个反应之前，就已知苯甲醛可以与两分子的哌啶缩合，生成苄叉二哌啶缩氨醛。

而且苄叉二哌啶缩氨醛与乙酰乙酸乙酯在乙醇中作用时，可以高产率得到下图中的最终产物双加成物。

[4]因此 Knoevenagel 认为，反应的机理应是胺与醛先缩合为缩氨醛，受乙酰乙酸乙酯进攻，产生β-氨基二羰基化合物中间产物，然后消除哌啶得到α,β-不饱和羰基化合物，并最后与另一分子乙酰乙酸乙酯进行Michael加成，得最终的双加成产物。

图3 Knoevenagel提出的机理
2.3.2Hann–Lapworth 机理
该观点认为，首先是乙酰乙酸乙酯与醛在碱作用下羟醛加成为β-羟基二羰基化合物中
间产物，然后再消除水得到缩合产物。

仍以哌啶催化下醛与乙酰乙酸乙酯的反应为例：
图4 Hann–Lapworth 机理
上述两种机理中的中间产物β-氨基二羰基化合物[5]和β-羟基二羰基化合物[6]都已从
不同的反应中分离出来。

一般认为，当反应用碱为三级胺时，Hann–Lapworth 机理占主导地位；而当反应用碱为一级或二级胺时，两种机理都有可能发生。

这主要是因为三级胺的取代数较多，无法顺利地与醛（酮）上的羰基碳成键形成亚胺。

2.4反应细节
2.4.1 溶剂效应
溶剂效应分为两个方面：溶剂分子介电常数的影响，和溶剂pH的影响。

2.4.1.1介电常数的影响
无论考虑何种机理，反应的第一步均是活泼亚甲基化合物失去α氢产生活泼碳负离子，而这一步骤是整个反应的速度决定步骤。

所以从动力学上说，溶剂的介电常数强弱或将影响反应速度的快慢。

利用Born law定性描述介电常数对反应速率的影响，可以得到
ln k= ln k0 –Nzeμ/RTr2ε
其中k0是Knoevenagel缩合反应速率常数的理论值，N为阿伏伽德罗常数，e为电子电荷量，μ为溶剂分子的偶极矩（通常为4.5D），R为理想气体常数，r指活泼亚甲基化合物的尺寸。

由该式可以看出，介电常数越小的溶剂，对反应进行越是不利。

[7]原因可能是几乎不解离的溶剂分子包围住活泼亚甲基化合物，使得OH-离子难以接近并夺取α氢，阻止反应发生。

2.4.1.2pH的影响
溶剂pH直接影响了碳负离子的生成速率与稳定性，同时过高的pH又可能引发羟醛缩合等副反应。

[8][9]
下图是在相似实验条件下，改变缓冲溶液pH值，测量反应中间体产量到达85%所需的时间。

图5 pH值对反应速率的影响
从图中可以看出，在pH=11.7附近，反应速率达到极大值，这即是适宜的反应条件。

2.4.2催化剂的选择
2.4.2.1胺及胺类衍生物
一般来说，大多数胺类包括伯胺都是Knoevenagel缩合反应良好的催化剂。

而除此之外，仲胺基羧酸也能起到良好的催化效果。

为了提高催化效率，还可以将胺类同CO2反应生成氨基甲酸铵盐，这样的铵盐在溶剂中直接解离出氨基正离子，催化反应。

[10]
2.4.2.2金属-有机非均相催化剂
研究表明，充满孔隙的金属-有机网络状沸石也可以在Knoevenagel缩合反应中发挥巨大作用。

在如下反应
中，沸石起到良好的催化作用。

而当我们用不同取代基修饰反应物，仍可以得到很好的收率与速率。

[11]
图6 不同取代基对应的催化效率
使用这类催化剂最大的优点在于催化剂易与产物分离，且催化剂在使用过程中基本没有损耗，循环利用率高，符合绿色化学的要求，是研究Knoevenagel缩合反应的新方向。

同样可以做为非均相催化剂使用的还有AlP04-Al203。

[12]
图7 AlP04-Al203对不同取代基化合物的催化效率
2.5反应的改进
Doebner改进法，又称Verley–Doebner改进法。

用丙二酸或丙二酸酯作原料时，反应产生的烷叉丙二酸（酯），（经水解）可在吡啶作用下继续脱去一个羧基，生成单羧酸。

[13]例如，丙烯醛与丙二酸在吡啶中反应，可得脱羧产物反式-2,4-戊二烯酸。

2.6反应的应用
2.6.12-甲氧基苯甲醛与二乙基硫代巴比妥酸反应
2-甲氧基苯甲醛与二乙基硫代巴比妥酸在乙醇中发生 Knoevenagel 反应，以哌啶作碱，可得电荷转移络合物 (3)。

[14]
2.6.2抗疟疾药物本芴醇（lumefantrine）的制取
抗疟疾药物本芴醇（lumefantrine）制取中的最后一步。

反应最初产物是 E/Z 异构体的50:50 混合物，但最终会转化为热力学上更稳定的 Z 型异构体。

[15]
2.6.3环己酮、丙二腈和3-氨基-1,2,4-三唑之间发生的多组分反应
微波促进的环己酮、丙二腈和3-氨基-1,2,4-三唑之间发生的多组分反应。

[16]
2.6.4长链化合物的合成
将苯甲醛与苯乙腈进行Knoevenagel 缩合反应，再将产物用硼氢化钠还原。

[17]
2.6.5Knoevenagel 缩合-Michael加成串联反应
该反应会生成两种不同的产物，其在不同实验条件下的比例如下：[18]
图8 不同溶剂和pH下产物的比例
3.总结
Knoevenagel 缩合反应，作为一个经典的碳负离子的反应，其被发现已有一百多年的历史，无论是反应机理还是反应动力学研究，都已有了比较成熟的结论。

但是这并不妨碍我们对它进行深入的研究。

毕竟，Knoevenagel 缩合反应做为常用的制备α,β-不饱和化合物的方法，我们无论是以此为契机理解反应机理，还是利用这类反应优化有机合成方法，Knoevenagel 缩合反应都是值得我们深入探讨的。

参考文献：
[1]Hantzsch A. Ueber die synthese pyr idinartiger verbindungen aus acetessigäther und aldehydammoniak[J]. Justus Liebigs Annalen der Chemie, 1882, 215(1): 1-82.
[2]Knoevenagel E. Ueber eine darstellungsweise der glutarsäure[J]. Berichte der deutschen chemischen Gesellschaft, 1894, 27(2): 2345-2346.
[3]Claisen L. Condensationen der Aldehyde mit Acetessig‐und Malonsäureäther[J]. Berichte der deutschen chemischen Gesellschaft, 1881, 14(1): 345-349.
[4]Knoevenagel E. Condensation von Malonsäure mit aromatischen Aldehyden durch Ammoniak und Amine[J]. Berichte der deutschen chemischen Gesellschaft, 1898, 31(3): 2596-2619.
[5]Tanikaga R, Tamura T, Nozaki Y, et al. Selective synthesis of α-sulphenyl-, α-sulphinyl-, and α-sulphonyl-α, β-unsaturated carbonyl compounds by the knoevenagel reaction[J]. Journal of the Chemical Society, Chemical Communications, 1984 (2): 87-88.
[6]Iwasaki G, Saeki S, Hamana M. A novel nucleophilic substitution of the formyl group in p-nitrobenzaldehyde with some carbanions[J]. Chemistry Letters, 1986 (2): 173-176.
[7]Boucard V. Kinetic Study of the Knoevenagel Condensation Applied to the Synthesis of Poly [bicarbazolylene-a lt-phenylenebis (cyanovinylene)] s[J]. Macromolecules, 2001, 34(13): 4308-4313.
[8]Corona J A, Davis R D, Kedia S B, et al. Expedited Development through Parallel Reaction Screening: Application to PTC-Mediated Knoevenagel Condensation[J]. Organic Process Research & Development, 2010, 14(3): 712-715.
[9]Blanchard K C, Klein D L, MacDonald J. POSITIVE ION CATALYSIS IN THE KNOEVENAGEL REACTION[J]. Journal of the American Chemical Society, 1931, 53(7): 2809-2810.
[10]Mase N, Horibe T. Organocatalytic Knoevenagel Condensations by Means of Carbamic Acid Ammonium Salts[J]. Organic letters, 2013, 15(8): 1854-1857. [11]Tran U P N, Le K K A, Phan N T S. Expanding applications of metal− organic frameworks: zeolite imidazolate framework ZIF-8 as an efficient heterogeneous catalyst for the knoevenagel reaction[J]. ACS Catalysis, 2011, 1(2): 120-127. [12]Cabello J A, Campelo J M, Garcia A, et al. Knoevenagel condensation in the heterogeneous phase using aluminum phosphate-aluminum oxide as a new catalyst[J]. The Journal of Organic Chemistry, 1984, 49(26): 5195-5197.
[13]Doebner O. Ueber die der Sorbinsäure homologen, ungesättigten Säuren mit zwei Doppelbindungen[J]. Berichte der deutschen chemischen Gesellschaft, 1902, 35(1): 1136-1147.
[14]Asiri A M, Alamry K A, Jalbout A F, et al. 1, 3-Diethyl-5-(2-methoxybenzylidene)-2-thioxodihydropyrimidine-4, 6 (1H, 5H)-dione[J]. Molbank, 2004, 2004(1): M359.
[15]Beutler U, Fuenfschilling P C, Steinkemper A. An improved manufacturing process for the antimalaria drug coartem. Part II[J]. Organic process research & development, 2007, 11(3): 341-345.
[16]Dandia A, Sarawgia P, Aryab K, et al. Mild and ecofriendly tandem synthesis of 1, 2, 4-triazolo [4, 3-a] pyrimidines in aqueous medium[J]. Arkivoc, 2006, 16: 83-92.
[17] Knoevenagel condensation to alpha-phenylcinnamonitriles: NaBH4 reduction to propanenitriles[J]. Journal of Chemical Education, 1988, 65(8): 742.
[18]Fan R, Wang W, Pu D, et al. Tandem knoevenagel-michael addition of aryl sulfonimines with diethyl malonate for synthesis of arylidene dimalonates[J]. The Journal of organic chemistry, 2007, 72(15): 5905-5907.。