第七章-芳香胺类药物的分析

H C R1 H C R3
N H
R2
苯乙胺类 苯丙胺类
芳烃胺类
OH
adrenaline, dopamine hydrochloride
OH O Ar H N R
oxprenolol, carteolol hydrochloride
Contents
1
芳胺类
2
苯乙胺类
苯丙胺类
3
第一节 芳胺类药物的分析
3
Fe + 3HCl
OH
O 3
（蓝紫色）
三、金属离子反应
①与铜和钴离子反应 （具有芳酰胺结构的，如盐酸利多卡因） 硫酸铜/碳酸钠试液→蓝紫色配合物→氯仿层显黄色 氯化钴/酸性溶液→亮绿色细小钴盐沉淀↓
二、Identification
②羟肟酸铁盐反应（具有芳酰胺结构的，如盐酸普鲁卡因胺） 三氯化铁 盐酸普鲁 浓过氧化氢 羟肟酸 卡因胺 /加热至沸 ③与汞离子反应 a.芳酰胺类，如盐酸利多卡因 盐酸利 硝酸汞/硝酸 羟肟酸铁 （紫红色）
②苯佐卡因
H2N COOC2H5
+
NaOH
H2N
COONa
+
C2H5OH
C2H5OH
+
4 I2
+
6 NaOH
CHI3
+
5 NaI
+
HCOONa
+
5 H2O
二、Identification
五、制备衍生物测定熔点
①盐酸利多卡因 三硝基苯酚 盐酸布比卡因 三硝基苯酚利多卡因 （mp. 228~232℃） 三硝基苯酚布比卡因 （mp. 194℃） 丁卡因硫氰酸盐 （ mp. 131℃ ）
一、对氨基苯甲酸酯类
苯佐卡因(benzocaine)
盐酸普鲁卡因 (procaine hydrochloride) 盐酸氯普鲁卡因
(chloroprocaine hydrochloride)
H2N COOC 盐酸丁卡因(tetracaine hydrochloride). 2H5
第一节 芳胺类药物的分析
O
HO
NHCOCH3 H COCHN 3
S O
NHCOCH3
对乙酰氨基酚
醋氯苯砜
区别盐酸丁卡因
C4H9HN COOCH2CH2N(CH3)2
+ HNO2
H2O + C4H9N
NO
COOCH2CH2N(CH3)2
白色沉淀
二、Identification
二、三氯化铁反应
NHCOCH3 NHCOCH3 + FeCl3
Na2[Fe(NO)(CN)5] +H2O Na2[Fe(CN)5H2O] +NO
Na2[Fe(CN)5H2O] + H2N
OH
H2N2(NC)5FeNa2
OH +H2O
三、Detection of specific impurities
二、盐酸普鲁卡因注射液
H2N 水解 HCl COOCH2CH2N(C2H5)2 · H2N COOH -CO2 H2N O
O 第一节 芳胺类药物的分析 R1 NH R4 O HO NHCOCH3 CH3COHN S O NHCOCH3 C R2
R3
二、酰胺类
对乙酰氨基酚(paracetemol)
NHCOCH2N(C2H5)2 CH3 CH3 . HCl
醋氨苯砜(acedapsone)
CH3 NHCO CH3 C4H9 N . HCl
Analysis of Aromatic amines 第七章
芳香胺类 药物的分析
O R1HN C OR2
对氨基苯甲酸酯类
芳 芳胺类 香 胺
benzocaine, procaine hydrochloride
R3
R1
N H R4
C O
R2
酰胺类rochloride
四、Assay
注意事项
1）滴定温度：室温10～30℃。若温度过高，使HNO2逸失，并且 重氮盐分解。 [Ar-N≡N]Cl- + H2O → Ar-OH + N2↑+ HCl 2）酸度：加入盐酸有利于①重氮化反应速度加快 ②重氮盐在酸性液中稳定③防止偶氮氨基化合物的生成。 3）滴定速度：重氮化反应为分子反应，应缓缓加入NaNO2,不断 搅拌。 4）滴定管尖端插入液面下2/3处：防止HNO2挥发分解。 5）加入KBr：加快反应 6）指示终点方法：永停滴定法、外指示剂法(碘化钾-淀粉)
三、Detection of specific impurities
4.对氨基酚
乙酰化不完全或贮藏不当引起水解－毒性较大并有色泽
检查方法： 取本品1.0g，加甲醇溶液（1→2）20ml溶解后，
加碱性亚硝基铁氰化钠试液1ml，摇匀，放置30min；如显色， 与对乙酰氨基酚对照品1.0g加对氨基酚50μg用同一方法制成 的对照液比较，不得更深（0.005%）。
三、Detection of specific impurities
2.乙醇溶液的澄清度与颜色： 中间体对氨基酚的有色氧化产物在乙醇中显橙红色或棕色。（比 浊，比色） 3.有关物质：
中间体、副产物及分解产物（例：对氨基酚、对氯乙酰苯胺、O乙酰基对乙酰氨基酚、偶氮苯、氧化偶氮苯、苯醌和醌亚胺等） 药典规定：以对氯乙酰苯胺为对照品，TLC限度检查。 判断：置紫外灯(254nm)下检视，供试品如显杂质斑点，与对照 溶液的主斑点比较，不得更大，更深。
· HCl
· HCl
NH2
NH2
波数cm-1
波数cm-1
酯羰基υC=O 1692 酯基υC-O 1271, 1170, 1115
－ －
二乙胺盐υN-H
－ －
2585
2645（略向高波数）
1550（ δN-H 酰胺Ⅱ带） 1280（ υN-H酰胺Ⅲ带 ）
二、Identification
酯基
二乙胺盐， 高波数移动
· HCl
CH3
lidocaine
bupivacaine
二、Identification
一、重氮化-偶合反应
分子中存在芳伯胺基或存在潜在芳伯胺基的药物， 均可与亚硝酸钠发生重氮化反应，生成的重氮盐可 与碱性β-萘酚偶合生成有色的偶氮染料。
NH 2
H+
+ NaNO2
N2 +Cl-
+Na + +H2O
盐酸利多卡因
(lidocaine hydrochloride)
盐酸布比卡因
(bupivacaine hydrochloride)
第一节 芳胺类药物的分析
二、酰胺类
R3 R1 N H R4 C O R2
O
HO
N C CH3 H O
H3COCHN
S O
NHCOCH3
paracetamol
acedapsone
化学性质(Feature)
1. 水解→芳伯胺基 2.水解产物(醋酸)+乙醇/硫酸→醋酸乙酯
CH3
CH3
3. 对乙酰氨基酚→三氯化铁反应 4. 弱碱性：叔胺氮原子 ＋生物沉淀剂→沉淀 5. 酰胺氮原子与金属离 子络合显色
C4H9 N NHCO
NHCOCH2N(C2H5)2 CH3 · HCl· 2O H
四、Assay
二、非水滴定法(non-aqueous titrimetry)
盐酸丁卡因 盐酸利多卡因 侧链烃胺的叔胺氮 指示剂：结晶紫
盐酸布比卡因 侧链哌啶环的叔胺氮
弱碱性
高氯酸非水滴定
指示剂：萘酚苯甲醇 注：滴定前滴加醋酸汞溶液，以除去氢卤酸的干扰
盐酸丁卡因－加醋酐以突出终点
CH3 2 NHCOCH2N(C2H5)2· +Hg(Ac)2 HCl CH3 CH3 NHCOCH2N(C2H5)2· +HClO4 HAc CH3 2 CH3 NHCOCH2N(C2H5)2· HAc +HgCl2 CH3 CH3 NHCOCH2N(C2H5)2· HClO4 +HAc CH3
四、Assay
三、UV
对乙酰氨基酚在257nm波长处有最大吸收，中国药典2005版采用百分吸收系数
1% （ E1cm ）法，测定对乙酰氨基酚的含量。
例：对乙酰氨基酚、片剂、咀嚼片、注射液、栓剂、胶囊、颗粒剂 【含量测定】 取本品约40mg，精密称定，置250ml量瓶中，加 0.4%氢氧化钠溶液50ml溶解后，加水至刻度，摇匀，精密量取
分光光度法
( spectrometry )
色谱法
( chrometography )
四、Assay
一、亚硝酸钠滴定法(sodium nitrite method)
H+ Ar-NH2+RCOOH Ar-NHCOR+H2O △ Ar-NH2+NaNO2+2HCl Ar-N2+Cl-+NaCl+2H2O
D. 醋氨苯砜 E. 盐酸去氧肾上腺素
95：85．下列药物中不能用亚硝酸钠
HPCE研究人血浆中的普鲁卡因、利多卡因、丁卡 因和布比卡因
98：133．盐酸普鲁卡因胺常用的鉴
别反应有（AB）
A. 重氮化—偶合反应
B. 羟肟酸铁盐反应 C. 氧化反应
D. 磺化反应 E. 碘化反应
97：137．采用亚硝酸钠法测定含量
的药物有（CD）
A. 苯巴比妥
B. 盐酸丁卡因 C．苯佐卡因
多卡因
煮沸
黄色 红色或橙黄色
b.对氨基苯甲酸酯类，如苯佐卡因
二、Identification
四、水解产物反应