阿托伐他汀钙质量研究方案

阿托伐他汀钙片研究方案
产品名称：阿托伐他汀钙片
申报类别：六类
英文名：Atorvastatin Calcium Tablets
商品名：进口，立普妥（Lipitor）；国产，阿乐、尤佳。

原研企业：华纳-兰伯特（现并入辉瑞）
研发背景：阿托伐他汀钙是全合成、高纯化、高选择性抑制HMG-CoA还原酶的药物，美国华纳-兰伯特（现并入辉瑞）研制，于1997年率先在英国，美国上市，为第三代他汀类新药。

国内共有原料生产厂家5个，制剂生产厂家3个，剂型有片剂与胶囊两种，规格分别有10,20,40mg共三种。

专利情况：美国辉瑞制药拥有原料晶型Ⅰ的专利权（不确定）
参比制剂：选用原研厂家美国辉瑞制药生产的阿托伐他汀钙片，商品名：立普妥；规格分别有10,20,40mg共三种。

批准文号：国药准字20051407（10mg）；生产企业：辉瑞制药有限公司大连经济技术开发区大庆路22号；执行标准：JX20000048 生产日期：生产批号：有效期至：
目前有阿托伐他汀钙原料的进口注册标准（JX20020147）,氨氯地平阿托伐他汀钙片的进口注册标准（JX20070048），以及自拟的阿托伐他汀钙原料质量标准，阿托伐他汀钙原料与片剂的新药转正标准（三十六册），标准比较结果见表：
若购买到阿托伐他汀钙片剂的进口注册标准，则参考此标准进行质量研究；若不能，就参考原料的新药转正标准和（自制的原料药质量标准）进行研究，有关物质分两部分进行研究：手性异构体单独控制，高效液相等度法控制其它杂质，同时采用此方法测定含量。

溶出度方法对新药转正标准片剂的紫外分光度法和复方制剂进口注册标准的液相色谱法进行方法学对研究以确定采用何种方法。

一、首先对被仿制样品立普妥进行研究，时间---------
性状，鉴别：参照片剂的进口注册标准（JX20000048）检验；
其他检查项：应符合片剂项下有关的各项规定（参照中国药典2010年版二部附录）；
含量均匀度：参照含量测定项下的方法测定（中国药典2010年版二部附录）有关物质：参考片剂的新药转正标准中的有关物质检测方法与片剂的进口注册标准有关物质检测方法，对两种方法进行对比研究，均作方法学验证。

检测限，酸碱氧化高温光照破坏试验，并用二极管阵列检测器观察峰纯度。

四个已知杂质采用外标法计算。

通过方法学对比研究确定一种简便适合精确的方法。

手性异构体检查
晶型确认
如果各种晶型具有相同的表观溶解度，或者各种晶型都易溶，多晶型问题不大可能对BA/BE具有显著影响，这种情况下一般不需要制定原料药及制剂的晶型控制标准。

按照BCS分类系统对药物的溶解性进行区分，当药物的至少一种晶型属于低溶解性时，应当制定原料药的晶型控制标准。

对于制剂，如果使用的是热力学最稳定晶型，一般不需要在质量标准中制定晶型控制标准。

如果使用的是亚稳定晶型，需要关注制备及贮藏过程中可能发生的晶型转化。

由于制剂中辅料的干扰，直接进行晶型的测定有一定的难度，因此，一般倾向于建立溶出度等制剂质量检查指标与不同晶型之间的相关关系，通过溶出度等指标来间接反映难溶性药物可能影响制剂BA/BE的晶型比例改变。

只有在少数情况（需要对晶型进行控制，但难以建立制剂其他指标与晶型之间关系）下才可能需要在制剂质量标准中制定晶型控制标准
含量测定：参考片剂的新药转正标准中的含量检测方法与片剂的进口注册标准含量检测方法，对两种方法进行对比研究，均作方法学验证。

系统适用性、精密度、线性、溶液稳定性、含量测定。

通过方法学对比研究确定一种简便适合精确的方法。

溶出度：参考片剂的新药转正标准中的溶出度检测方法与片剂的进口注册标准溶出度检测方法，进行被仿样的溶出度测定。

通过对被仿药品的研究，制定出质量标准草案，再通过自制样品进行验证。

二、原辅料的检验
三、制剂研究方案
四、质量研究
时间----------
自制样品批号：--- 规格：---
被仿制样品批号：----- 规格：------
每一项均与被仿制样品进行全面的对比研究，以达到质量等同
4.1、性状
目视检查，自拟，与被仿制样品对比保持一致。

4.2、鉴别
参考片剂的新药转正标准中的鉴别项与片剂的进口注册标准中的鉴别项制定，与被仿制样品对比保持一致。

4.3、检查
4.3.1手性异构体检查
4.3.2有关物质
参考片剂的新药转正标准中的有关物质检测方法与片剂的进口注册标准有关物质检测方法，对两种方法进行对比研究，均作方法学验证。

验证内容包括：空白辅料干扰，空白溶剂，波长选择，定量限，检测限，酸碱氧化高温光照破坏试验，并用二极管阵列检测器观察峰纯度。

四个已知杂质采用外标法计算。

对杂质采用相对保留时间定位，编号，与被仿制样品的杂质进行比对，杂质含量保持一致或更低。

4.3.3晶型
仿制药的活性成份必需与原研药相同。

从晶型方面来说，为避免多晶型问题对生物利用度及稳定性的不利影响，建议仿制药采用的晶型也尽可能与原研药相同，以保证仿制药与原研药生物等效，并具有足够的稳定性。

但是，药物的多晶型之间仅是晶体结构的不同，化学结构是相同的。

因而对
于仿制药，如果生物等效性及稳定性得到充分的试验研究证实，主药的晶型也可以与原研药不同。

美国FDA也批准了一些此类的仿制药上市，如美国上市的华法林钠、法莫替丁、雷尼替丁的一些仿制药产品，其主药的晶型与原研产品是不同的。

4.3.4溶出度
参考片剂的新药转正标准中的溶出度检测方法与片剂的进口注册标准溶出
度检测方法，进行方法学验证。

验证内容包括：溶出介质及介质体积的选择，溶
出方法及其转速的选择，溶出量测定方法的验证（空白辅料干扰，滤膜吸附，线
性，回收率，溶液稳定性等），溶出度均一性，溶出重现性。

与被仿制样品进行四条溶出曲线的对比，溶出介质采用水、0.1mol/L盐酸溶液、pH4.0醋酸盐缓冲
液（0.05mol/L醋酸-0.05mol/L醋酸钠=16.4:3.6）、pH6.0磷酸盐缓冲液（0.1mol/L
磷酸氢二钠溶液6000ml，加盐酸约40ml，调节pH值至6.0±0.05），保证样品在
四种溶出介质中的溶出行为与被仿制样品一致，采用f2因子法比较溶出曲线的相
似性。

4.3.5含量均匀度
参照含量测定项下的方法测定（中国药典2010年版二部附录）
4.3.6其他检查项
应符合片剂项下有关的各项规定（参照中国药典2010年版二部附录）
4.3.7残留溶剂
4.3.8微生物限度
4.4含量测定
参考片剂的新药转正标准中的含量检测方法与片剂的进口注册标准含量检
测方法，对两种方法进行对比研究，均作方法学验证。

系统适用性，空白辅料，重复性，溶液稳定性，定量限，回收率，含量测定。

五、稳定性研究
根据化学药物稳定性研究技术指导原则的有关项目（影响因素试验、加速试验、长期试验）进行考察研究。

时间----------
自制样品批号：--- 规格：---
被仿制样品批号：----- 规格：------
考察项目：性状、水分、有关物质、手性异构体、溶出度、含量、微生物限度每6个月检查
影响因素试验
高温取自制样品（批号：20101001）和被仿样品（批号：0812536 027），
开口置恒温干燥箱中，调节温度60℃±2℃，放置10天；分别于第5天和第10天取样检验，与0天结果比较。

如果供试品含量低于规定限度条件改为40℃±2℃。

高湿取自制样品（批号：20101001）和被仿样品（批号：0812536 027），开口置恒温恒湿箱中，调节温度25℃、相对湿度90%±5%，放置10天；于第5天和第10天称重，如果吸湿增重5%以上，试验条件变为温度25℃、相对湿度75%±5%，放置10天；分别于第5天和第10天取样，与0天结果比较。

光照取自制样品（批号：20101001）和被仿样品（批号：0812536 027），开口放在装有日光灯的光照箱内，调节照度4500Lx±500Lx，放置10天；分别于第5天和第10天取样检验，与0天结果比较。

特别注意外观性状变化。

加速试验：
取本品三批和被仿样品（批号：0812536 027），按市售包装条件置恒温恒湿箱中，在温度40℃±2℃、相对湿度75%±5%的条件下放置6个月；分别于第1个月、第2个月、第3个月、第6个月末取样，按稳定性重点考察项目进行检测。

长期试验：
取本品三批和被仿样品（批号：0812536 027），按市售包装置留样室内，在温度25℃±2℃、相对湿度60%±10%的条件下放置36个月，分别于第3个月、第6个月、第9个月、第12个月、第18个月、第24个月、第36个月取样，按稳定性重点考察项目进行检测。

稳定性样品放置时间：影响因素------加速-------- 长期----------
留样量：------------。