中枢神经系统髓鞘再生的生物学机制
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收稿日期： 2010-02-05 作 者 简 介 ： 方 依 卡 （1978- ）， 女 ， 广 东 省 汕 头 市 人 ， 2002 年 毕 业 于 第一军医大学， 医学学士， 医师， 主要从事神经内科和老年病的诊治 工作。
·154·
2 髓鞘再生的细胞基础
目前我们只能通过研究实验动物模型来弄清髓鞘再生中发 生的细胞事件， 体内模型却依然匮乏。 在这种情况下， 我们采 用了一种非常简单的脱髓鞘模型， 该模型是通过向成年大鼠脑 白质中注射稀释的溴化乙锭 ［4， 5］。 这 种 方 法 可 以 产 生 在 注 射 部 位四周的急性脱髓鞘反应， 据此可以独立的评价随后出现的髓 鞘再生过程以避免和脱髓鞘的起始过程相混淆。 在脱髓鞘的免 疫学模型如 EAE 中几乎不可能区分这两个过程， 因为在这类模 型中脱髓鞘和髓鞘再生过程在很长一段时间内， 都往往是同时 发展进行的。
这些实验发现与多发性硬化的组 织 病 理 学 观 察 ［12， 13］ 是 一 致的。 这些病理学观察表明在脱髓鞘损伤部位有大量的少突胶 质细胞系细胞存在， 但是这些细胞缺乏进一步分化为有功能的 少突胶质细胞的能力。
4 结论： 炎症和髓鞘再生—治疗的矛盾
多发性硬化的病理学标志之一是少突胶质细胞无法合成紧 密的髓鞘外壳并对损伤轴突进行髓鞘再生。 在实验动物模型 中， 髓鞘再生失败的一个重要原因是吞噬细胞无法有效清除残 留的鞘磷酯， 在这些残余中可能有某种物质可以强有力地抑制 前体细胞的分化。 所以在脱髓鞘疾病的免疫学过程不仅仅会导 致炎症损伤， 更重要的是可以创造出对髓鞘再生和神经系统修 复有利的体环境。 这揭示出自身免疫性疾病中炎症过程的有趣 悖论， 在过去 100 年中人们更加关注的是炎症过程 所 导 致 的 损 伤 ， 而 近 10 年 来 ， 人 们 开 始 发 现 炎 症 反 应 对 于 脱 髓 鞘 疾 病 的 恢复是有益的， 这个最开始看似离经叛道的观点现在已经开始 得到广泛的认同， 同时也与其他发现一起， 深化了我们对于少 突胶质细胞的生物学理解。 这个发现为我们打通了一条激动人 心的通往多发性硬化新疗法的大道。
突完整性丧失， 使得增强髓鞘再生成为一个重要的治疗靶标。 前体细胞分化为成熟的少突胶质细胞是髓鞘再生成功的一个关键步
骤。 在实验动物模型中以及在多发性硬化中程， 可能由于体内负责管理髓鞘再生过程的生物学信号改变以及受损神经中残留的髓
鞘可以强有力的抑制前体细胞分化导致前体细胞分化为成熟少突胶质细胞的过程受损。 利用巨噬细胞充分的清除这些残留髓鞘，
2010 年 3 月第 17 卷第 3 期
着在脱髓鞘的轴突上并且分化为具有重新合成髓鞘能力的少突 胶质细胞。 在没有后继髓鞘损伤的急性脱髓鞘模型中， 这个过 程可以使得受损部位最终被完全髓鞘再生。
3 影响髓鞘再生的生理学因素
某些生理学因素可以影响髓鞘再生的效率， 尤其是年龄和 性别。 对于某些病程很长的疾病如多发性硬化而言， 生理学因 素的影响更加显著。 在大鼠模型中， 髓鞘再生的效率随着年龄 增 加 而 迅 速 下 降 ， 同 时 雄 性 比 雌 性 下 降 的 更 加 明 显 ［7， 8］。 对 于这个现象， 目前的一个可能的解释是脑白质和灰质中的前体 细胞数量随着年龄增加而减少。 然而目前的实验模型没有获得 证据表明这些广泛存在于白质和灰质的细胞在年老动物体内的 数量不足 ［9］。 另一个解释是募集前体细胞或者使这些聚集的细 胞分化为少突胶质细胞的能力随着年龄增长而下降。 这两种可 能性可以通过增加年老动物体内前体细胞的数量而进行区别证 明。 如果募集前体细胞的能力随年龄增加而下降， 那么增加前 体细胞的数量将会改善髓鞘再生的效率； 反之如果是促使这些 细胞分化为少突胶质细胞的能力下降， 那么单纯增加前体细胞 数量对于髓鞘再生的效率将不会有任何影响。
参考文献 [1] Ben-Hur T, Einstein O, Mizrachi-Kol R, et al. Transplanted multipoten
tial neural precursor cells migrate into the inflamed white matter in re sponse to experimental auto immune encephalomyelitis[J]. Glia, 2003, 41 (1): 73-80. [2] Einstein O, Fainstein N, Vaknin I, et al. Neural precursors attenuate autoimmune encephalomyelitis by peripheral immunosuppression [J]. Ann Neurol, 2007, 61 (3): 209-218. [3] Einstein O, Grigoriadis N, Mizrachi-Kol R, et al. Transplanted neural precursor cells re duce brain inflammation to attenuate chronic experi mental auto immune encephalomyelitis[J]. Exp Neurol, 2006, 198 (2): 275-284. [4] Ibanez C, Shields SA, El-Etr M, et al. Systemic progesterone adminis tration results in a partial reversal of the age-associated decline in CNS remyelination following toxin-in duced demyelination in male rats[J]. Neuropathol Appl Neurobiol, 2004, 30 (1): 80-89. [5] Kotter MR, Li WW, Zhao C, et al. Myelin impairs CNS remyelination by inhibiting oligodendrocyte precursor cell differentia tion [J]. J Neurosci, 2006, 26 (1): 328-332. [6] Kotter MR, Zhao C, van Rooijen N, et al . Macrophage-depletion induced impairment of experimental CNS remyelination is as soci ated with a reduced oligodendrocyte progenitor cell response and altered growth factor expression [J]. Neurobiol Dis , 2005, 18 (1): 166-175 . [7] Li WW, Penderis J, Zhao C, et al. Females remyelinate more efficiently than males following demyelination in the aged but not young adult CNS[J]. Exp Neurol, 2006, 202 (1): 250-254. [8] Patani R, Balaratnam M, Vora A, et al. Remyelination can be extensive in multiple sclerosis despite a long disease course[J]. Neuropathol Appl Neurobiol, 2007, 33(3): 277-287. [9] Patrikios P, Stadelmann C, Kutzelnigg A, et al. Remyelination is exten sive in a subset of multiple sclerosis patients[J]. Brain, 2006, 129 (12): 3165-3172. [10] Pluchino S, Quattrini A, Brambilla E, et al. Injection of adult neurospheres induces recovery in a chronic model of multiple sclerosis [J]. Nature, 2003, 422 (6933): 688-694. [11] Smith PM, Jeffery ND. Histological and ultrastructural analysis of white matter damage after naturallyoccurring spinal cord injury [J]. Brain Pathol (Zurich, Switzerland) , 2006, 16 (2): 99-109. [12] Woodruff RH, Fruttiger M, Richardson WD, et al. Platelet-derived growth factor regulates oligodendrocyte progenitor numbers in adult CNS and their response following CNS demyelination [J]. Mol Cell Neurosci, 2004, 25 (2): 252-262. [13] Zhao C, Li WW, Franklin RJM. Differences in the early inflammatory responses to toxin-induced demyelination are associated with the age-re lated decline in CNS remyelination [J]. Neurobiol Aging, 2006, 27 (9): 1298-1307.
2010 年 3 月第 17 卷第 3 期
·综 述·
中枢神经系统髓鞘再生的生物学机制
方依卡 1 综述， 潘速跃 2 审校 （1 汕头市中心医院 神经内科， 广东 汕头， 515031； 2 南方医科大学南方医院 神经内科， 广东 广州， 510515）
【摘要】 髓鞘再生是一个在脱髓鞘的轴突上重新形成髓鞘的过程。 在多发性硬化症中出现的非连续性髓鞘化， 以及后继的轴
可能由此可以促进分化和受损轴突上髓鞘再生的发生。 这很可能是促进多发性硬化症中轴突髓鞘再生以及减少不可逆神经失能累
积的一个非常有潜力的治疗靶标。
【关键词】 血髓磷脂； 少突胶质细胞； 前体细胞； 多发性硬化； 炎症
中图分类号： R744.5
文献标识码： B
文章编号： 1674-4659 （2010） 03-0154-02
前 体 细 胞 的 数 量 可 以 用 转 基 因 的 方 法 改 变 。 ［10］ 转 基 因 小 鼠 可 以 将 星 形 胶 质 细 胞 蛋 白 GFAP 作 为 促 进 PDGF 表 达 的 调 控 因子， 因此在进入神经系统之后， 星形胶质细胞被活化， 进而 通 过GFAP 促 进 PDGF 的 表 达 ， 并 最 终 促 使 前 体 细 胞 增 殖 。 急 性脱髓鞘性损伤之后， 和对照小鼠相比， 在转基因小鼠体内， 特别是在受损的大脑白质区域内可以观察到显著的前体细胞数 量增加。 然而尽管前体细胞的数量增加了， 年老的转基因小鼠 体 内 髓 鞘 再 生 所 需 的 时 间 和 正 常 小 鼠 并 没 有 差 别 。 ［11］ 这 些 发 现表明， 随着年龄增加而髓鞘再生效率降低的最主要原因是前 体细胞分化为少突胶质细胞的能力下降， 而非前体细胞的数量 下降。
髓鞘再生是机体应对轴突脱髓鞘而导致的神经系统损伤的 一 种 自 发 的 再 生 机 制 。 中 枢 神 经 系 统 （central nervous system， CNS） 的 髓 鞘 再 生 是 通 过 少 突 胶 质 细 胞 合 成 新 的 髓 鞘 以 覆 盖 暴 露的轴突而实现。 在多发性硬化中， 阴影斑块的出现证明髓鞘 再生活动是在髓鞘受到炎性攻击后的一种修复机制。 髓鞘再生 过程与脱髓鞘的神经元功能恢复密切相关。 认识髓鞘再生的生 物学特点， 有助于我们思考治疗多发性硬化的新策略。 现就中 枢神经系统髓鞘再生的生物学机制进行简要综述。
1 髓鞘再生的重要性
脱髓鞘化轴突的动作电位传导是非跳跃性的， 在传导过程 中的衰减也很快， 而髓鞘再生可以恢复轴突高效的跳跃式动作 电位传导功能。 近来， 研究者开始关注： 髓鞘可以通过营养支 持而提高轴突的寿命， 从而保护神经元。 由于其指出在脱髓鞘 中更有效的保护轴突的方法是诱导髓鞘再生， 这个理论对于临 床治疗有非常重要的意义。ຫໍສະໝຸດ Baidu目前有大量的 （尽管都是间接的） 证据表明少突胶质细胞释放的营养因子， 对于轴突生存是必要 的 。 其 中 的 一 部 分 证 据 来 源 于 对 Cnp1 基 因 在 干 细 胞 中 功 能 的 研究 。 ［1-3］ 在中枢神经系 统 中 ， 这 个 编 码 2＇－3＇ 环 核 苷 酸 磷 酸 二 酯酶的基因无一例外地只在少突胶质细胞中表达。 在这个 Cnp1基因敲除小鼠体内， 髓鞘可以正常合成， 超微结构和物理 稳定性也没有改变。 但是， 一段时间之后， 这些小鼠开始出现 由轴突损伤而导致的大范围神经元退化。 这个实验表明少突胶 质细胞在保护轴突完整性方面起着重要的作用， 而该保护功能 的 实 现 ， 依 赖 于 2＇－3＇ 环 核 苷 酸 磷 酸 二 酯 酶 的 表 达 。 少 突 胶 质 细胞的这个营养功能与其形成正常髓鞘的功能有很大的不同。
正常情况下， 大脑白质区域含有丰富的髓鞘化的并且与少 突胶质细胞相邻的并行轴突， 这些少突胶质细胞为轴突提供髓 鞘物质。 与其他大量前体细胞一样， 星形胶质细胞和小胶质细 胞同样也存在于大脑白质中， 后者又被称为少突胶质细胞前体 细胞。 尽管这种命名比较局限， 因为这些细胞不仅仅可以分化 产生少突胶质细胞， 事实上它们更应该被认为是多能神经干细 胞或者成年实质干细胞。 在溴化乙锭诱导出的局部急性脱髓鞘 之后， 所有在注射部位四周的细胞都会死亡。 由于少突胶质细 胞的死亡， 周围的轴突开始脱髓鞘， 同时在损伤部位产生的残 留鞘磷酯逐渐被浸润的巨噬细胞所吞噬。 小胶质细胞和星形胶 质细胞会立刻对脑白质损伤作出反应， 在受损几小时后， 活化 的小胶质细胞产生星形胶质细胞活化因子， 而活化的星形胶质 细胞则可以进一步活化小胶质细胞。 这两类细胞都能产生大量 的细胞因子， 激活前体细胞。 在髓鞘再生过程中， 这是一个关 键步骤。 一旦活化， 这些前体细胞就开始对小胶质细胞和星形 胶质细胞产生的生长因子和化学趋化因子敏感， 例如血小板衍 生生长因子 （PDGF）， 并迅速在脱髓鞘部位快速增殖 ［6］， 这个 过程还包括表达许多可以和这些细胞间信号传递因子结合的表 面受体。 在溴化 乙 锭 实 验 模 型 中 ， 通 过 原 位 杂 交 检 测 PDGF 的 α 受体， 研究者们发现在注射后的第五天， 活化的前体细胞开 始在损伤部位聚集。 在最后一个阶段， 这些聚集的前体细胞附
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2 髓鞘再生的细胞基础
目前我们只能通过研究实验动物模型来弄清髓鞘再生中发 生的细胞事件， 体内模型却依然匮乏。 在这种情况下， 我们采 用了一种非常简单的脱髓鞘模型， 该模型是通过向成年大鼠脑 白质中注射稀释的溴化乙锭 ［4， 5］。 这 种 方 法 可 以 产 生 在 注 射 部 位四周的急性脱髓鞘反应， 据此可以独立的评价随后出现的髓 鞘再生过程以避免和脱髓鞘的起始过程相混淆。 在脱髓鞘的免 疫学模型如 EAE 中几乎不可能区分这两个过程， 因为在这类模 型中脱髓鞘和髓鞘再生过程在很长一段时间内， 都往往是同时 发展进行的。
这些实验发现与多发性硬化的组 织 病 理 学 观 察 ［12， 13］ 是 一 致的。 这些病理学观察表明在脱髓鞘损伤部位有大量的少突胶 质细胞系细胞存在， 但是这些细胞缺乏进一步分化为有功能的 少突胶质细胞的能力。
4 结论： 炎症和髓鞘再生—治疗的矛盾
多发性硬化的病理学标志之一是少突胶质细胞无法合成紧 密的髓鞘外壳并对损伤轴突进行髓鞘再生。 在实验动物模型 中， 髓鞘再生失败的一个重要原因是吞噬细胞无法有效清除残 留的鞘磷酯， 在这些残余中可能有某种物质可以强有力地抑制 前体细胞的分化。 所以在脱髓鞘疾病的免疫学过程不仅仅会导 致炎症损伤， 更重要的是可以创造出对髓鞘再生和神经系统修 复有利的体环境。 这揭示出自身免疫性疾病中炎症过程的有趣 悖论， 在过去 100 年中人们更加关注的是炎症过程 所 导 致 的 损 伤 ， 而 近 10 年 来 ， 人 们 开 始 发 现 炎 症 反 应 对 于 脱 髓 鞘 疾 病 的 恢复是有益的， 这个最开始看似离经叛道的观点现在已经开始 得到广泛的认同， 同时也与其他发现一起， 深化了我们对于少 突胶质细胞的生物学理解。 这个发现为我们打通了一条激动人 心的通往多发性硬化新疗法的大道。
突完整性丧失， 使得增强髓鞘再生成为一个重要的治疗靶标。 前体细胞分化为成熟的少突胶质细胞是髓鞘再生成功的一个关键步
骤。 在实验动物模型中以及在多发性硬化中程， 可能由于体内负责管理髓鞘再生过程的生物学信号改变以及受损神经中残留的髓
鞘可以强有力的抑制前体细胞分化导致前体细胞分化为成熟少突胶质细胞的过程受损。 利用巨噬细胞充分的清除这些残留髓鞘，
2010 年 3 月第 17 卷第 3 期
着在脱髓鞘的轴突上并且分化为具有重新合成髓鞘能力的少突 胶质细胞。 在没有后继髓鞘损伤的急性脱髓鞘模型中， 这个过 程可以使得受损部位最终被完全髓鞘再生。
3 影响髓鞘再生的生理学因素
某些生理学因素可以影响髓鞘再生的效率， 尤其是年龄和 性别。 对于某些病程很长的疾病如多发性硬化而言， 生理学因 素的影响更加显著。 在大鼠模型中， 髓鞘再生的效率随着年龄 增 加 而 迅 速 下 降 ， 同 时 雄 性 比 雌 性 下 降 的 更 加 明 显 ［7， 8］。 对 于这个现象， 目前的一个可能的解释是脑白质和灰质中的前体 细胞数量随着年龄增加而减少。 然而目前的实验模型没有获得 证据表明这些广泛存在于白质和灰质的细胞在年老动物体内的 数量不足 ［9］。 另一个解释是募集前体细胞或者使这些聚集的细 胞分化为少突胶质细胞的能力随着年龄增长而下降。 这两种可 能性可以通过增加年老动物体内前体细胞的数量而进行区别证 明。 如果募集前体细胞的能力随年龄增加而下降， 那么增加前 体细胞的数量将会改善髓鞘再生的效率； 反之如果是促使这些 细胞分化为少突胶质细胞的能力下降， 那么单纯增加前体细胞 数量对于髓鞘再生的效率将不会有任何影响。
参考文献 [1] Ben-Hur T, Einstein O, Mizrachi-Kol R, et al. Transplanted multipoten
tial neural precursor cells migrate into the inflamed white matter in re sponse to experimental auto immune encephalomyelitis[J]. Glia, 2003, 41 (1): 73-80. [2] Einstein O, Fainstein N, Vaknin I, et al. Neural precursors attenuate autoimmune encephalomyelitis by peripheral immunosuppression [J]. Ann Neurol, 2007, 61 (3): 209-218. [3] Einstein O, Grigoriadis N, Mizrachi-Kol R, et al. Transplanted neural precursor cells re duce brain inflammation to attenuate chronic experi mental auto immune encephalomyelitis[J]. Exp Neurol, 2006, 198 (2): 275-284. [4] Ibanez C, Shields SA, El-Etr M, et al. Systemic progesterone adminis tration results in a partial reversal of the age-associated decline in CNS remyelination following toxin-in duced demyelination in male rats[J]. Neuropathol Appl Neurobiol, 2004, 30 (1): 80-89. [5] Kotter MR, Li WW, Zhao C, et al. Myelin impairs CNS remyelination by inhibiting oligodendrocyte precursor cell differentia tion [J]. J Neurosci, 2006, 26 (1): 328-332. [6] Kotter MR, Zhao C, van Rooijen N, et al . Macrophage-depletion induced impairment of experimental CNS remyelination is as soci ated with a reduced oligodendrocyte progenitor cell response and altered growth factor expression [J]. Neurobiol Dis , 2005, 18 (1): 166-175 . [7] Li WW, Penderis J, Zhao C, et al. Females remyelinate more efficiently than males following demyelination in the aged but not young adult CNS[J]. Exp Neurol, 2006, 202 (1): 250-254. [8] Patani R, Balaratnam M, Vora A, et al. Remyelination can be extensive in multiple sclerosis despite a long disease course[J]. Neuropathol Appl Neurobiol, 2007, 33(3): 277-287. [9] Patrikios P, Stadelmann C, Kutzelnigg A, et al. Remyelination is exten sive in a subset of multiple sclerosis patients[J]. Brain, 2006, 129 (12): 3165-3172. [10] Pluchino S, Quattrini A, Brambilla E, et al. Injection of adult neurospheres induces recovery in a chronic model of multiple sclerosis [J]. Nature, 2003, 422 (6933): 688-694. [11] Smith PM, Jeffery ND. Histological and ultrastructural analysis of white matter damage after naturallyoccurring spinal cord injury [J]. Brain Pathol (Zurich, Switzerland) , 2006, 16 (2): 99-109. [12] Woodruff RH, Fruttiger M, Richardson WD, et al. Platelet-derived growth factor regulates oligodendrocyte progenitor numbers in adult CNS and their response following CNS demyelination [J]. Mol Cell Neurosci, 2004, 25 (2): 252-262. [13] Zhao C, Li WW, Franklin RJM. Differences in the early inflammatory responses to toxin-induced demyelination are associated with the age-re lated decline in CNS remyelination [J]. Neurobiol Aging, 2006, 27 (9): 1298-1307.
2010 年 3 月第 17 卷第 3 期
·综 述·
中枢神经系统髓鞘再生的生物学机制
方依卡 1 综述， 潘速跃 2 审校 （1 汕头市中心医院 神经内科， 广东 汕头， 515031； 2 南方医科大学南方医院 神经内科， 广东 广州， 510515）
【摘要】 髓鞘再生是一个在脱髓鞘的轴突上重新形成髓鞘的过程。 在多发性硬化症中出现的非连续性髓鞘化， 以及后继的轴
可能由此可以促进分化和受损轴突上髓鞘再生的发生。 这很可能是促进多发性硬化症中轴突髓鞘再生以及减少不可逆神经失能累
积的一个非常有潜力的治疗靶标。
【关键词】 血髓磷脂； 少突胶质细胞； 前体细胞； 多发性硬化； 炎症
中图分类号： R744.5
文献标识码： B
文章编号： 1674-4659 （2010） 03-0154-02
前 体 细 胞 的 数 量 可 以 用 转 基 因 的 方 法 改 变 。 ［10］ 转 基 因 小 鼠 可 以 将 星 形 胶 质 细 胞 蛋 白 GFAP 作 为 促 进 PDGF 表 达 的 调 控 因子， 因此在进入神经系统之后， 星形胶质细胞被活化， 进而 通 过GFAP 促 进 PDGF 的 表 达 ， 并 最 终 促 使 前 体 细 胞 增 殖 。 急 性脱髓鞘性损伤之后， 和对照小鼠相比， 在转基因小鼠体内， 特别是在受损的大脑白质区域内可以观察到显著的前体细胞数 量增加。 然而尽管前体细胞的数量增加了， 年老的转基因小鼠 体 内 髓 鞘 再 生 所 需 的 时 间 和 正 常 小 鼠 并 没 有 差 别 。 ［11］ 这 些 发 现表明， 随着年龄增加而髓鞘再生效率降低的最主要原因是前 体细胞分化为少突胶质细胞的能力下降， 而非前体细胞的数量 下降。
髓鞘再生是机体应对轴突脱髓鞘而导致的神经系统损伤的 一 种 自 发 的 再 生 机 制 。 中 枢 神 经 系 统 （central nervous system， CNS） 的 髓 鞘 再 生 是 通 过 少 突 胶 质 细 胞 合 成 新 的 髓 鞘 以 覆 盖 暴 露的轴突而实现。 在多发性硬化中， 阴影斑块的出现证明髓鞘 再生活动是在髓鞘受到炎性攻击后的一种修复机制。 髓鞘再生 过程与脱髓鞘的神经元功能恢复密切相关。 认识髓鞘再生的生 物学特点， 有助于我们思考治疗多发性硬化的新策略。 现就中 枢神经系统髓鞘再生的生物学机制进行简要综述。
1 髓鞘再生的重要性
脱髓鞘化轴突的动作电位传导是非跳跃性的， 在传导过程 中的衰减也很快， 而髓鞘再生可以恢复轴突高效的跳跃式动作 电位传导功能。 近来， 研究者开始关注： 髓鞘可以通过营养支 持而提高轴突的寿命， 从而保护神经元。 由于其指出在脱髓鞘 中更有效的保护轴突的方法是诱导髓鞘再生， 这个理论对于临 床治疗有非常重要的意义。ຫໍສະໝຸດ Baidu目前有大量的 （尽管都是间接的） 证据表明少突胶质细胞释放的营养因子， 对于轴突生存是必要 的 。 其 中 的 一 部 分 证 据 来 源 于 对 Cnp1 基 因 在 干 细 胞 中 功 能 的 研究 。 ［1-3］ 在中枢神经系 统 中 ， 这 个 编 码 2＇－3＇ 环 核 苷 酸 磷 酸 二 酯酶的基因无一例外地只在少突胶质细胞中表达。 在这个 Cnp1基因敲除小鼠体内， 髓鞘可以正常合成， 超微结构和物理 稳定性也没有改变。 但是， 一段时间之后， 这些小鼠开始出现 由轴突损伤而导致的大范围神经元退化。 这个实验表明少突胶 质细胞在保护轴突完整性方面起着重要的作用， 而该保护功能 的 实 现 ， 依 赖 于 2＇－3＇ 环 核 苷 酸 磷 酸 二 酯 酶 的 表 达 。 少 突 胶 质 细胞的这个营养功能与其形成正常髓鞘的功能有很大的不同。
正常情况下， 大脑白质区域含有丰富的髓鞘化的并且与少 突胶质细胞相邻的并行轴突， 这些少突胶质细胞为轴突提供髓 鞘物质。 与其他大量前体细胞一样， 星形胶质细胞和小胶质细 胞同样也存在于大脑白质中， 后者又被称为少突胶质细胞前体 细胞。 尽管这种命名比较局限， 因为这些细胞不仅仅可以分化 产生少突胶质细胞， 事实上它们更应该被认为是多能神经干细 胞或者成年实质干细胞。 在溴化乙锭诱导出的局部急性脱髓鞘 之后， 所有在注射部位四周的细胞都会死亡。 由于少突胶质细 胞的死亡， 周围的轴突开始脱髓鞘， 同时在损伤部位产生的残 留鞘磷酯逐渐被浸润的巨噬细胞所吞噬。 小胶质细胞和星形胶 质细胞会立刻对脑白质损伤作出反应， 在受损几小时后， 活化 的小胶质细胞产生星形胶质细胞活化因子， 而活化的星形胶质 细胞则可以进一步活化小胶质细胞。 这两类细胞都能产生大量 的细胞因子， 激活前体细胞。 在髓鞘再生过程中， 这是一个关 键步骤。 一旦活化， 这些前体细胞就开始对小胶质细胞和星形 胶质细胞产生的生长因子和化学趋化因子敏感， 例如血小板衍 生生长因子 （PDGF）， 并迅速在脱髓鞘部位快速增殖 ［6］， 这个 过程还包括表达许多可以和这些细胞间信号传递因子结合的表 面受体。 在溴化 乙 锭 实 验 模 型 中 ， 通 过 原 位 杂 交 检 测 PDGF 的 α 受体， 研究者们发现在注射后的第五天， 活化的前体细胞开 始在损伤部位聚集。 在最后一个阶段， 这些聚集的前体细胞附