黄酮类化合物改善记忆的机制研究进展

［39］ Andrews P， et al． Cytoplasmic localized ubiquitin ligase cullin7 binds to p53 and promotes cell growth by antagonizing p53 function ［J］． Oncogene， 2006，25 （33）：4534－4548．
普遍认为，短期记忆的储存涉及通 过调节递质的释放而改变突触的强度， 而 长 期 记 忆 的 储 存 需 要 c-fos、zif268 等
转 录 因 子 的 激 活 及 新 蛋 白 质 的 合 成 ［5］。 其 中 海 马 区 NMDAR 依 赖 的 长 时 程 增 强 是 学 习 和 记 忆 维 持 的 主 要 机 制 ［6］。 记 忆的增强接受神经元分子水平的调控。 众多信号通路参与、突触可塑性及记忆 的 调 控 ， 包 括 cAMP-依 赖 的 蛋 白 激 酶 、 蛋 白 激 酶 B、蛋 白 激 酶 C、钙 调 蛋 白 激 酶 、ERK。 所 有 5 条 通 路 都 涉 及 转 录 因 子 CREB。 CREB 的 水 平 是 海 马 区 神 经 元细胞在有害环境下生存的极其关键 的 决 定 因 素 ，增 加 CREB 的 水 平 可 以 促 进促生存基因的表达以及加强神经元 的 神 经 保 护 能 力 ［7］。 这 为 寻 找 激 活 特 定 脑 区 CREB 的 物 质 产 生 促 进 记 忆 力 作 用奠定了理论基础。
Eric R Kandel 对 记 忆 定 义 为 “记 忆 是对世界信息的编译、 储存、 提取过 程”。 根据记忆过程中信息保持的时间 长短，将记忆分为短期记忆和长期记忆 两个保持阶段。 从内容上说，记忆包括 内隐记忆（非陈述性记忆，即感觉运动 技巧和习惯记忆）和外显记忆（陈述性 记忆，即外部世界中的物体和事件及他 们之间的关系记忆）。 前期大量研究表 明外显记忆依赖于海马的完整性而 内隐记忆依赖于纹状体的完整性。 实 验表明记忆的巩固及再巩固与海马背 侧 区 谷 氨 酸 受 体 （N-Methyl-d-Asprtate receptor，NMDAR） 的 激 活 有 关 ［4］， 干 扰 海马结构主要影响短期记忆，而破坏新 皮层主要影响长期记忆。
研究表明，黄酮类化合物通过直接
作 用 于 三 磷 酸 腺 苷 结 合 位 点 抑 制 PI3K 和 Akt。 在 神 经 元 突 触 ，它 们 可 诱 导 激 活 CREB 并 增 加 脑 源 性 神 经 营 养 因 子 的表达， 作用于突触前或突触后酪氨 酸 受 体 激 酶 B 受 体 ， ［17］ 从 而 激 活 PI3K ／ Akt 信 号 通 路 。 这 些 事 件 激 发 哺 乳 动 物雷帕霉素靶蛋白途径的激活并增加 包 括 活 性 调 节 细 胞 骨 架 蛋 白 （Arc ／ Arg3．1）在 内 的 特 定 信 使 核 糖 核 酸 亚 群 翻 译 。 Arc 的 持 续 合 成 是 长 时 程 增 强 巩 固所必需的并受脑源性神经营养因 子 和 ［18］ ERK 信 号 系 统 的 调 节 控 制 。 除 了 ERK 和 CREB 的 激 活 ， 大 剂 量 补 充 黄 烷 酮 和 花 素 苷 12 周 可 导 致 哺 乳 动 物 雷帕霉素靶蛋白激活并增加海马区 Arc 的 表 达 。 实 验 研 究 发 现 补 充 黄 酮 类 化合物可以促进海马区新功能的神经 元 细 胞 生 成 ［19］。 黄 酮 类 化 合 物 通 过 激 活 信号通路上游的哺乳动物雷帕霉素靶 蛋 白 、Arc， 尤 其 是 ERK、CREB、 脑 源 性 神经营养因子， 促进神经元形态的改 变，从而改善记忆、学习和认知功能。 6 促进血管功能、神经生长
无论黄酮类化合物通过哪种方式 激 活 MEK-ERK 通 路 ， 神 经 元 性 CREB 的 激 活 将 导 致 启 动 子 区 的 CREB 序 列 基因表达增强，尤其是脑源性神经营养 因子分泌增加。脑源性神经营养因子由 神经元分泌， 对生长期突触间的连接 及成年期的学习记忆产生重要的作用。 实验发现脑源性神经营养因子及前脑 源性神经营养因子的减少将导致阿尔 茨海默病， 脑源性神经营养因子基因 敲 除 的 阿 尔 茨 海 默 模 型 鼠 Tau 蛋 白 不 可 逆 转 。 ［16］ 5 PI3K ／ Akt 信号通路
这 些 聚 集 在 CREB 活 化 、神 经 素 合 成的分子事件能够诱导突触可塑性，因 此代表了由短暂记忆变成持久记忆的 一个至关重要的阶段。突触可塑性由不 同过程组成。 首先，增加突触受体密度 可以导致从头合成神经蛋白，特别是神 经递质和受体，增加神经元间的交流强 度，从而有助于信息的流入。其次，增加 神经棘的密度和形态，从而促进神经元 间突触交流效率。 再次，特定分子的改 变可以导致神经生长或者神经元干细 胞分化为神经元细胞。虽然神经生长主 要发生于孕期，但成年期也存在。 成年 期神经生长主要发生在侧脑室下区和 海 马 的 齿 状 回 ［8］。 因 此 刺 激 海 马 区 的 神 经生长可以促进学习、记忆。 3 黄酮类化合物与记忆
酮类化合物在植物界分布很广，此类化 合物在植物的组织内大多与糖结合，以 黄酮苷的形式存在，少部分以游离态存 在。 它们的主要食物来源包括水果、蔬 菜、谷类食品、茶叶 、酒和果汁［1］。 虽然它 们在体外具有抗氧化的潜能，但经历体 内的代谢后，氧 化 还 原 潜 能 发 生 转 变［2］。 它们在转移到小肠的第Ⅰ阶段去糖基 化，在第Ⅱ阶段黄酮苷元变为葡萄苷 酸、硫酸盐、氧甲基化，然后在肝脏中继 续转化。有报道称结肠中的肠道菌群分 泌的酶可以使它们进一步转变成多酚 酸。它们至少包括 3 种类型的细胞内代 谢 形 式 ： 氧 化 代 谢 、P450 相 关 代 谢 、硫 醇 结 合 作 用 （特 别 是 谷 胱 甘 肽 ）。 黄 酮 类 化 合 物 可 以 透 过 血 脑 屏 障 ［3］，并 且 与 它 们的亲脂性成正比， 与极性度成反比， 还与细胞膜上的流出转运体及其立体 结构有关。 2 记忆的分子基础
实 用 医 学 杂 志 2014 年 第 30 卷 第 9 期
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［J］． Proc Natl Acad Sci USA， 2007， 104（27）：11388－11393． ［38］ Kaustov L， Lukin J， Lemak A， et al． The conserved CPH domains of Cul7 and PARC are protein-proteinห้องสมุดไป่ตู้interaction modules that bind the tetramerization domain of p53 ［J］． Biol Chem， 2007， 282（15）：11300－11307．
大量研究表明黄酮类化合物具有 改善动物和人记忆、学习和一般认知能 力 的 作 用 。 对 2 574 例 中 年 人 随 访 研 究 13 年 发 现 高 黄 酮 摄 入 量 可 提 高 记 忆 ， 特 别 是 情 景 记 忆 ［9］。 进 一 步 的 实 验 证 实，纯化物黄芩素可通过增强长时程增 强 发 挥 改 善 记 忆 力 的 作 用 ， ［10］ 而 柚 苷 素
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能改 善 阿 尔 茨 海 默 病 小 鼠 的 长 期 记 忆 水 平 ［11］。 它 们 通 过 调 节 涉 及 记 忆 过 程的细胞和分子结构对记忆发挥重要 作用。虽然它们作用的信号通路的具体 位点尚不清楚，但证据显示他们能够激 活 以 下 途径： （1）通过直接调节激酶活 性 ［如 促 分 裂 原 活 化 蛋 白 激 酶 （mitogenativated protein kinase， MAPK）］； （2） 通 过结合相关酶和受体的三磷酸腺苷位 点；（3） 通过影响重要磷酸酶功能；（4） 通过保持钙离子的内稳态，从而抑制神 经 元 区 钙 离 子 依 赖 激 酶 的 活 性 ；（5）通 过调节信号级联下游信号激酶，如转录 因 子 和 促 转 录 序 列 。 ［12］ 通 过 影 响 这 些 途 径诱导神经元新蛋白合成和突触形态 学改变，从而直接影响记忆获取、巩固 和储存。 4 ERK ／ CREB 信号通路
M， et al． Cullin7： a new gene involved in liver carcinogenesis related to metabolic syndrome ［J］． Gut， 2013，62 （6）：909－911．
（收稿：2013－12－09 编辑：王耀东）
黄酮类化合物改善记忆的机制研究进展
MAPK 是 细 胞 生 长 和 分 化 的 重 要 分 子 ，MAPK 通 路 是 黄 酮 类 化 合 物 影 响 记 忆 力 的 一 个 重 要 途 径 。 ［13］ MAPK 通 路 中 最 具 代 表 性 的 是 ERK 途 径 。 MAPK 一 经 激 活 ，ERK 使 细 胞 溶 质 蛋 白 和 转 录因子磷酸化，从而导致转录活性及相 关 基 因 增 强 。 ERK1 ／ 2 可 以 激 活 CREB 与前神经营养因子信号联系。 因此，黄 酮 类 化 合 物 很 可 能 通 过 激 活 ERKCREB 通 路 参 与 神 经 功 能 、长 时 程 增 强 和 突 触 可 塑 性 的 调 节 。 ［14］ 虽 然 大 部 分 研 究 集 中 在 黄 酮 类 化 合 物 调 节 ERK1 ／ 2 的 磷 酸 化 状 态 ， 但 它 们 激 活 ERK 可 能 对上游激酶，如重组人丝裂原活化激酶 1和重组人丝裂原活化激酶 2 产生影 响。 这可能因为黄酮类化合物对 ERK信 号 的 特 定 抑 制 剂 （ 如 PD98059） 具 有 结 构同源性。 而特定的黄酮类化合物因结 构和有效浓度不同对此通路发挥激活 或抑制效 应 。 如 蓝 莓 通 过 提 高 ERK1 ／ 2 的磷酸化状态诱 导记忆改善 。 ［15］
［40］ Kim SS， Shago M， Kaustov L， et al． CUL7 is a novel antiapoptotic oncogene ［J］． Cancer Res， 2007，67（20）：9616－