黄酮类化合物改善记忆的机制研究进展
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MAPK 是 细 胞 生 长 和 分 化 的 重 要 分 子 ，MAPK 通 路 是 黄 酮 类 化 合 物 影 响 记 忆 力 的 一 个 重 要 途 径 。 ［13］ MAPK 通 路 中 最 具 代 表 性 的 是 ERK 途 径 。 MAPK 一 经 激 活 ，ERK 使 细 胞 溶 质 蛋 白 和 转 录因子磷酸化，从而导致转录活性及相 关 基 因 增 强 。 ERK1 ／ 2 可 以 激 活 CREB 与前神经营养因子信号联系。 因此，黄 酮 类 化 合 物 很 可 能 通 过 激 活 ERKCREB 通 路 参 与 神 经 功 能 、长 时 程 增 强 和 突 触 可 塑 性 的 调 节 。 ［14］ 虽 然 大 部 分 研 究 集 中 在 黄 酮 类 化 合 物 调 节 ERK1 ／ 2 的 磷 酸 化 状 态 ， 但 它 们 激 活 ERK 可 能 对上游激酶，如重组人丝裂原活化激酶 1和重组人丝裂原活化激酶 2 产生影 响。 这可能因为黄酮类化合物对 ERK信 号 的 特 定 抑 制 剂 （ 如 PD98059） 具 有 结 构同源性。 而特定的黄酮类化合物因结 构和有效浓度不同对此通路发挥激活 或抑制效 应 。 如 蓝 莓 通 过 提 高 ERK1 ／ 2 的磷酸化状态诱 导记忆改善 。 ［15］
实 用 医 学 杂 志 2014 年 第 30 卷 第 9 期
1505
［J］． Proc Natl Acad Sci USA， 2007， 104（27）：11388－11393． ［38］ Kaustov L， Lukin J， Lemak A， et al． The conserved CPH domains of Cul7 and PARC are protein-protein interaction modules that bind the tetramerization domain of p53 ［J］． Biol Chem， 2007， 282（15）：11300－11307．
1506
实 用 医 学 杂 志 2014 年 第 30 卷 第 9 期
能改 善 阿 尔 茨 海 默 病 小 鼠 的 长 期 记 忆 水 平 ［11］。 它 们 通 过 调 节 涉 及 记 忆 过 程的细胞和分子结构对记忆发挥重要 作用。虽然它们作用的信号通路的具体 位点尚不清楚，但证据显示他们能够激 活 以 下 途径： （1）通过直接调节激酶活 性 ［如 促 分 裂 原 活 化 蛋 白 激 酶 （mitogenativated protein kinase， MAPK）］； （2） 通 过结合相关酶和受体的三磷酸腺苷位 点；（3） 通过影响重要磷酸酶功能；（4） 通过保持钙离子的内稳态，从而抑制神 经 元 区 钙 离 子 依 赖 激 酶 的 活 性 ；（5）通 过调节信号级联下游信号激酶，如转录 因 子 和 促 转 录 序 列 。 ［12］ 通 过 影 响 这 些 途 径诱导神经元新蛋白合成和突触形态 学改变，从而直接影响记忆获取、巩固 和储存。 4 ERK ／ CREB 信号通路
大量研究表明黄酮类化合物具有 改善动物和人记忆、学习和一般认知能 力 的 作 用 。 对 2 574 例 中 年 人 随 访 研 究 13 年 发 现 高 黄 酮 摄 入 量 可 提 高 记 忆 ， 特 别 是 情 景 记 忆 ［9］。 进 一 步 的 实 验 证 实，纯化物黄芩素可通过增强长时程增 强 发 挥 改 善 记 忆 力 的 作 用 ， ［10］ 而 柚 苷 素
M， et al． Cullin7： a new gene involved in liver carcinogenesis related to metabolic syndrome ［J］． Gut， 2013，62 （6）：909－911．
（收稿：2013－12－09 编辑：王耀东）
黄酮类化合物改善记忆的机制研究进展
［40］ Kim SS， Shago M， Kaustov L， et al． CUL7 is a novel antiapoptotic oncogene ［J］． Cancer Res， 2007，67（20）：9616－
9622． ［41］ Paradis V， Albuquerque M， Mebarki
普遍认为，短期记忆的储存涉及通 过调节递质的释放而改变突触的强度， 而 长 期 记 忆 的 储 存 需 要 c-fos、zif268 等
转 录 因 子 的 激 活 及 新 蛋 白 质 的 合 成 ［5］。 其 中 海 马 区 NMDAR 依 赖 的 长 时 程 增 强 是 学 习 和 记 忆 维 持 的 主 要 机 制 ［6］。 记 忆的增强接受神经元分子水平的调控。 众多信号通路参与、突触可塑性及记忆 的 调 控 ， 包 括 cAMP-依 赖 的 蛋 白 激 酶 、 蛋 白 激 酶 B、蛋 白 激 酶 C、钙 调 蛋 白 激 酶 、ERK。 所 有 5 条 通 路 都 涉 及 转 录 因 子 CREB。 CREB 的 水 平 是 海 马 区 神 经 元细胞在有害环境下生存的极其关键 的 决 定 因 素 ，增 加 CREB 的 水 平 可 以 促 进促生存基因的表达以及加强神经元 的 神 经 保 护 能 力 ［7］。 这 为 寻 找 激 活 特 定 脑 区 CREB 的 物 质 产 生 促 进 记 忆 力 作 用奠定了理论基础。
刘志强 王伟 徐丽君
黄酮类化合物是一类具有显著抗 氧化和螯合性能的次生植物酚类物质。 黄酮类化合物能够诱导提高记忆的获 取 、巩 固 、存 储 和 重 现 。 它 们 通 过 作 用 于 记忆相关脑区的细胞和分子结构来有 效地逆转与年龄相关的记忆力减退。它 们可能涉及激活细胞外信号调节激酶 （extracellular signal-regulated kinase 1 ／ 2， ERK1 ／ 2 ） 和 cAMP 应 答 元 件 结 合 蛋 白 （cAMP-response element binding protein， CREB）信 号 通 路 ，磷 脂 酰 肌 醇 -3－ 羟 激 酶 ／ 丝氨酸 ／ 苏氨酸蛋白激酶（phosphatidyl inositol 3-kinase ／ serine ／ threonine protein kinase， PI3K ／ Akt）信 号 通 路 ，诱 导 产 生 海马区血管效应， 抑制神经炎症反应 等。本文就黄酮类化合物改善记忆力的 机制进行综述。 1 黄酮类化合物的结构、来源、代谢、 分布
无论黄酮类化合物通过哪种方式 激 活 MEK-ERK 通 路 ， 神 经 元 性 CREB 的 激 活 将 导 致 启 动 子 区 的 CREB 序 列 基因表达增强，尤其是脑源性神经营养 因子分泌增加。脑源性神经营养因子由 神经元分泌， 对生长期突触间的连接 及成年期的学习记忆产生重要的作用。 实验发现脑源性神经营养因子及前脑 源性神经营养因子的减少将导致阿尔 茨海默病， 脑源性神经营养因子基因 敲 除 的 阿 尔 茨 海 默 模 型 鼠 Tau 蛋 白 不 可 逆 转 。 ［16］ 5 PI3K ／ Akt 信号通路
doi：10．3969 ／ j．issn．1006-5725.2014.09．054 基金项目：江Biblioteka Baidu省科技厅科技支撑计划 基 金 项 目 （编 号 ：20121BBG70047） 作 者 单 位 ：330006 南 昌 大 学 第 二 附 属 医院神经内科 通 信 作 者 ： 徐 丽 君 E-mail：xulijun 20050901＠sina．com
研究表明，黄酮类化合物通过直接
作 用 于 三 磷 酸 腺 苷 结 合 位 点 抑 制 PI3K 和 Akt。 在 神 经 元 突 触 ，它 们 可 诱 导 激 活 CREB 并 增 加 脑 源 性 神 经 营 养 因 子 的表达， 作用于突触前或突触后酪氨 酸 受 体 激 酶 B 受 体 ， ［17］ 从 而 激 活 PI3K ／ Akt 信 号 通 路 。 这 些 事 件 激 发 哺 乳 动 物雷帕霉素靶蛋白途径的激活并增加 包 括 活 性 调 节 细 胞 骨 架 蛋 白 （Arc ／ Arg3．1）在 内 的 特 定 信 使 核 糖 核 酸 亚 群 翻 译 。 Arc 的 持 续 合 成 是 长 时 程 增 强 巩 固所必需的并受脑源性神经营养因 子 和 ［18］ ERK 信 号 系 统 的 调 节 控 制 。 除 了 ERK 和 CREB 的 激 活 ， 大 剂 量 补 充 黄 烷 酮 和 花 素 苷 12 周 可 导 致 哺 乳 动 物 雷帕霉素靶蛋白激活并增加海马区 Arc 的 表 达 。 实 验 研 究 发 现 补 充 黄 酮 类 化合物可以促进海马区新功能的神经 元 细 胞 生 成 ［19］。 黄 酮 类 化 合 物 通 过 激 活 信号通路上游的哺乳动物雷帕霉素靶 蛋 白 、Arc， 尤 其 是 ERK、CREB、 脑 源 性 神经营养因子， 促进神经元形态的改 变，从而改善记忆、学习和认知功能。 6 促进血管功能、神经生长
这 些 聚 集 在 CREB 活 化 、神 经 素 合 成的分子事件能够诱导突触可塑性，因 此代表了由短暂记忆变成持久记忆的 一个至关重要的阶段。突触可塑性由不 同过程组成。 首先，增加突触受体密度 可以导致从头合成神经蛋白，特别是神 经递质和受体，增加神经元间的交流强 度，从而有助于信息的流入。其次，增加 神经棘的密度和形态，从而促进神经元 间突触交流效率。 再次，特定分子的改 变可以导致神经生长或者神经元干细 胞分化为神经元细胞。虽然神经生长主 要发生于孕期，但成年期也存在。 成年 期神经生长主要发生在侧脑室下区和 海 马 的 齿 状 回 ［8］。 因 此 刺 激 海 马 区 的 神 经生长可以促进学习、记忆。 3 黄酮类化合物与记忆
Eric R Kandel 对 记 忆 定 义 为 “记 忆 是对世界信息的编译、 储存、 提取过 程”。 根据记忆过程中信息保持的时间 长短，将记忆分为短期记忆和长期记忆 两个保持阶段。 从内容上说，记忆包括 内隐记忆（非陈述性记忆，即感觉运动 技巧和习惯记忆）和外显记忆（陈述性 记忆，即外部世界中的物体和事件及他 们之间的关系记忆）。 前期大量研究表 明外显记忆依赖于海马的完整性而 内隐记忆依赖于纹状体的完整性。 实 验表明记忆的巩固及再巩固与海马背 侧 区 谷 氨 酸 受 体 （N-Methyl-d-Asprtate receptor，NMDAR） 的 激 活 有 关 ［4］， 干 扰 海马结构主要影响短期记忆，而破坏新 皮层主要影响长期记忆。
黄 酮 类 化 合 物 是 以 黄 酮 （2－苯 基 色 原酮） 为母核而衍生的一类黄色色素， 包括两个芳香碳环、苯并吡喃（即 A 环 和 C 环）和苯（B 环）。 根据三碳链氧化 程度、B 环连接位置（2 位或 3 位） 以及 三碳链是否呈环状等特点，主要分为以 下 6 个亚型：黄酮醇类（如山柰酚、槲皮 素 ），黄 酮 类 （如 芹 黄 素 、毛 地 黄 黄 酮 ）， 异 黄 酮 类 （如 大 豆 苷 、染 料 木 素 ）， 黄 烷 酮类（如橘皮素、柑橘素），黄烷醇类（如 儿茶素、表儿茶素、表儿茶素、茶多酚）， 花色苷类（天竺葵色素、花青色素）。 黄
［39］ Andrews P， et al． Cytoplasmic localized ubiquitin ligase cullin7 binds to p53 and promotes cell growth by antagonizing p53 function ［J］． Oncogene， 2006，25 （33）：4534－4548．
酮类化合物在植物界分布很广，此类化 合物在植物的组织内大多与糖结合，以 黄酮苷的形式存在，少部分以游离态存 在。 它们的主要食物来源包括水果、蔬 菜、谷类食品、茶叶 、酒和果汁［1］。 虽然它 们在体外具有抗氧化的潜能，但经历体 内的代谢后，氧 化 还 原 潜 能 发 生 转 变［2］。 它们在转移到小肠的第Ⅰ阶段去糖基 化，在第Ⅱ阶段黄酮苷元变为葡萄苷 酸、硫酸盐、氧甲基化，然后在肝脏中继 续转化。有报道称结肠中的肠道菌群分 泌的酶可以使它们进一步转变成多酚 酸。它们至少包括 3 种类型的细胞内代 谢 形 式 ： 氧 化 代 谢 、P450 相 关 代 谢 、硫 醇 结 合 作 用 （特 别 是 谷 胱 甘 肽 ）。 黄 酮 类 化 合 物 可 以 透 过 血 脑 屏 障 ［3］，并 且 与 它 们的亲脂性成正比， 与极性度成反比， 还与细胞膜上的流出转运体及其立体 结构有关。 2 记忆的分子基础
实 用 医 学 杂 志 2014 年 第 30 卷 第 9 期
1505
［J］． Proc Natl Acad Sci USA， 2007， 104（27）：11388－11393． ［38］ Kaustov L， Lukin J， Lemak A， et al． The conserved CPH domains of Cul7 and PARC are protein-protein interaction modules that bind the tetramerization domain of p53 ［J］． Biol Chem， 2007， 282（15）：11300－11307．
1506
实 用 医 学 杂 志 2014 年 第 30 卷 第 9 期
能改 善 阿 尔 茨 海 默 病 小 鼠 的 长 期 记 忆 水 平 ［11］。 它 们 通 过 调 节 涉 及 记 忆 过 程的细胞和分子结构对记忆发挥重要 作用。虽然它们作用的信号通路的具体 位点尚不清楚，但证据显示他们能够激 活 以 下 途径： （1）通过直接调节激酶活 性 ［如 促 分 裂 原 活 化 蛋 白 激 酶 （mitogenativated protein kinase， MAPK）］； （2） 通 过结合相关酶和受体的三磷酸腺苷位 点；（3） 通过影响重要磷酸酶功能；（4） 通过保持钙离子的内稳态，从而抑制神 经 元 区 钙 离 子 依 赖 激 酶 的 活 性 ；（5）通 过调节信号级联下游信号激酶，如转录 因 子 和 促 转 录 序 列 。 ［12］ 通 过 影 响 这 些 途 径诱导神经元新蛋白合成和突触形态 学改变，从而直接影响记忆获取、巩固 和储存。 4 ERK ／ CREB 信号通路
大量研究表明黄酮类化合物具有 改善动物和人记忆、学习和一般认知能 力 的 作 用 。 对 2 574 例 中 年 人 随 访 研 究 13 年 发 现 高 黄 酮 摄 入 量 可 提 高 记 忆 ， 特 别 是 情 景 记 忆 ［9］。 进 一 步 的 实 验 证 实，纯化物黄芩素可通过增强长时程增 强 发 挥 改 善 记 忆 力 的 作 用 ， ［10］ 而 柚 苷 素
M， et al． Cullin7： a new gene involved in liver carcinogenesis related to metabolic syndrome ［J］． Gut， 2013，62 （6）：909－911．
（收稿：2013－12－09 编辑：王耀东）
黄酮类化合物改善记忆的机制研究进展
［40］ Kim SS， Shago M， Kaustov L， et al． CUL7 is a novel antiapoptotic oncogene ［J］． Cancer Res， 2007，67（20）：9616－
9622． ［41］ Paradis V， Albuquerque M， Mebarki
普遍认为，短期记忆的储存涉及通 过调节递质的释放而改变突触的强度， 而 长 期 记 忆 的 储 存 需 要 c-fos、zif268 等
转 录 因 子 的 激 活 及 新 蛋 白 质 的 合 成 ［5］。 其 中 海 马 区 NMDAR 依 赖 的 长 时 程 增 强 是 学 习 和 记 忆 维 持 的 主 要 机 制 ［6］。 记 忆的增强接受神经元分子水平的调控。 众多信号通路参与、突触可塑性及记忆 的 调 控 ， 包 括 cAMP-依 赖 的 蛋 白 激 酶 、 蛋 白 激 酶 B、蛋 白 激 酶 C、钙 调 蛋 白 激 酶 、ERK。 所 有 5 条 通 路 都 涉 及 转 录 因 子 CREB。 CREB 的 水 平 是 海 马 区 神 经 元细胞在有害环境下生存的极其关键 的 决 定 因 素 ，增 加 CREB 的 水 平 可 以 促 进促生存基因的表达以及加强神经元 的 神 经 保 护 能 力 ［7］。 这 为 寻 找 激 活 特 定 脑 区 CREB 的 物 质 产 生 促 进 记 忆 力 作 用奠定了理论基础。
刘志强 王伟 徐丽君
黄酮类化合物是一类具有显著抗 氧化和螯合性能的次生植物酚类物质。 黄酮类化合物能够诱导提高记忆的获 取 、巩 固 、存 储 和 重 现 。 它 们 通 过 作 用 于 记忆相关脑区的细胞和分子结构来有 效地逆转与年龄相关的记忆力减退。它 们可能涉及激活细胞外信号调节激酶 （extracellular signal-regulated kinase 1 ／ 2， ERK1 ／ 2 ） 和 cAMP 应 答 元 件 结 合 蛋 白 （cAMP-response element binding protein， CREB）信 号 通 路 ，磷 脂 酰 肌 醇 -3－ 羟 激 酶 ／ 丝氨酸 ／ 苏氨酸蛋白激酶（phosphatidyl inositol 3-kinase ／ serine ／ threonine protein kinase， PI3K ／ Akt）信 号 通 路 ，诱 导 产 生 海马区血管效应， 抑制神经炎症反应 等。本文就黄酮类化合物改善记忆力的 机制进行综述。 1 黄酮类化合物的结构、来源、代谢、 分布
无论黄酮类化合物通过哪种方式 激 活 MEK-ERK 通 路 ， 神 经 元 性 CREB 的 激 活 将 导 致 启 动 子 区 的 CREB 序 列 基因表达增强，尤其是脑源性神经营养 因子分泌增加。脑源性神经营养因子由 神经元分泌， 对生长期突触间的连接 及成年期的学习记忆产生重要的作用。 实验发现脑源性神经营养因子及前脑 源性神经营养因子的减少将导致阿尔 茨海默病， 脑源性神经营养因子基因 敲 除 的 阿 尔 茨 海 默 模 型 鼠 Tau 蛋 白 不 可 逆 转 。 ［16］ 5 PI3K ／ Akt 信号通路
doi：10．3969 ／ j．issn．1006-5725.2014.09．054 基金项目：江Biblioteka Baidu省科技厅科技支撑计划 基 金 项 目 （编 号 ：20121BBG70047） 作 者 单 位 ：330006 南 昌 大 学 第 二 附 属 医院神经内科 通 信 作 者 ： 徐 丽 君 E-mail：xulijun 20050901＠sina．com
研究表明，黄酮类化合物通过直接
作 用 于 三 磷 酸 腺 苷 结 合 位 点 抑 制 PI3K 和 Akt。 在 神 经 元 突 触 ，它 们 可 诱 导 激 活 CREB 并 增 加 脑 源 性 神 经 营 养 因 子 的表达， 作用于突触前或突触后酪氨 酸 受 体 激 酶 B 受 体 ， ［17］ 从 而 激 活 PI3K ／ Akt 信 号 通 路 。 这 些 事 件 激 发 哺 乳 动 物雷帕霉素靶蛋白途径的激活并增加 包 括 活 性 调 节 细 胞 骨 架 蛋 白 （Arc ／ Arg3．1）在 内 的 特 定 信 使 核 糖 核 酸 亚 群 翻 译 。 Arc 的 持 续 合 成 是 长 时 程 增 强 巩 固所必需的并受脑源性神经营养因 子 和 ［18］ ERK 信 号 系 统 的 调 节 控 制 。 除 了 ERK 和 CREB 的 激 活 ， 大 剂 量 补 充 黄 烷 酮 和 花 素 苷 12 周 可 导 致 哺 乳 动 物 雷帕霉素靶蛋白激活并增加海马区 Arc 的 表 达 。 实 验 研 究 发 现 补 充 黄 酮 类 化合物可以促进海马区新功能的神经 元 细 胞 生 成 ［19］。 黄 酮 类 化 合 物 通 过 激 活 信号通路上游的哺乳动物雷帕霉素靶 蛋 白 、Arc， 尤 其 是 ERK、CREB、 脑 源 性 神经营养因子， 促进神经元形态的改 变，从而改善记忆、学习和认知功能。 6 促进血管功能、神经生长
这 些 聚 集 在 CREB 活 化 、神 经 素 合 成的分子事件能够诱导突触可塑性，因 此代表了由短暂记忆变成持久记忆的 一个至关重要的阶段。突触可塑性由不 同过程组成。 首先，增加突触受体密度 可以导致从头合成神经蛋白，特别是神 经递质和受体，增加神经元间的交流强 度，从而有助于信息的流入。其次，增加 神经棘的密度和形态，从而促进神经元 间突触交流效率。 再次，特定分子的改 变可以导致神经生长或者神经元干细 胞分化为神经元细胞。虽然神经生长主 要发生于孕期，但成年期也存在。 成年 期神经生长主要发生在侧脑室下区和 海 马 的 齿 状 回 ［8］。 因 此 刺 激 海 马 区 的 神 经生长可以促进学习、记忆。 3 黄酮类化合物与记忆
Eric R Kandel 对 记 忆 定 义 为 “记 忆 是对世界信息的编译、 储存、 提取过 程”。 根据记忆过程中信息保持的时间 长短，将记忆分为短期记忆和长期记忆 两个保持阶段。 从内容上说，记忆包括 内隐记忆（非陈述性记忆，即感觉运动 技巧和习惯记忆）和外显记忆（陈述性 记忆，即外部世界中的物体和事件及他 们之间的关系记忆）。 前期大量研究表 明外显记忆依赖于海马的完整性而 内隐记忆依赖于纹状体的完整性。 实 验表明记忆的巩固及再巩固与海马背 侧 区 谷 氨 酸 受 体 （N-Methyl-d-Asprtate receptor，NMDAR） 的 激 活 有 关 ［4］， 干 扰 海马结构主要影响短期记忆，而破坏新 皮层主要影响长期记忆。
黄 酮 类 化 合 物 是 以 黄 酮 （2－苯 基 色 原酮） 为母核而衍生的一类黄色色素， 包括两个芳香碳环、苯并吡喃（即 A 环 和 C 环）和苯（B 环）。 根据三碳链氧化 程度、B 环连接位置（2 位或 3 位） 以及 三碳链是否呈环状等特点，主要分为以 下 6 个亚型：黄酮醇类（如山柰酚、槲皮 素 ），黄 酮 类 （如 芹 黄 素 、毛 地 黄 黄 酮 ）， 异 黄 酮 类 （如 大 豆 苷 、染 料 木 素 ）， 黄 烷 酮类（如橘皮素、柑橘素），黄烷醇类（如 儿茶素、表儿茶素、表儿茶素、茶多酚）， 花色苷类（天竺葵色素、花青色素）。 黄
［39］ Andrews P， et al． Cytoplasmic localized ubiquitin ligase cullin7 binds to p53 and promotes cell growth by antagonizing p53 function ［J］． Oncogene， 2006，25 （33）：4534－4548．
酮类化合物在植物界分布很广，此类化 合物在植物的组织内大多与糖结合，以 黄酮苷的形式存在，少部分以游离态存 在。 它们的主要食物来源包括水果、蔬 菜、谷类食品、茶叶 、酒和果汁［1］。 虽然它 们在体外具有抗氧化的潜能，但经历体 内的代谢后，氧 化 还 原 潜 能 发 生 转 变［2］。 它们在转移到小肠的第Ⅰ阶段去糖基 化，在第Ⅱ阶段黄酮苷元变为葡萄苷 酸、硫酸盐、氧甲基化，然后在肝脏中继 续转化。有报道称结肠中的肠道菌群分 泌的酶可以使它们进一步转变成多酚 酸。它们至少包括 3 种类型的细胞内代 谢 形 式 ： 氧 化 代 谢 、P450 相 关 代 谢 、硫 醇 结 合 作 用 （特 别 是 谷 胱 甘 肽 ）。 黄 酮 类 化 合 物 可 以 透 过 血 脑 屏 障 ［3］，并 且 与 它 们的亲脂性成正比， 与极性度成反比， 还与细胞膜上的流出转运体及其立体 结构有关。 2 记忆的分子基础