香豆素的药理和毒理作用的研究

09级18班4组黄意来200940874香豆素类化合物药理和毒理作用的研究进展摘要：香豆素类化合物是自然界重要的一类天然有机化合物，存在于不同种属的植物中，具有广泛的用途。

实验研究发现香豆素具有抗HIV、抗肿瘤、抗氧化、抗炎等多种药理活性，在临床上广泛用于抗凝血和淋巴管性水肿的治疗。

近年来的研究发现，香豆素类化合物在啮齿类动物中存在着明显的毒性作用，且具有种属和位点特异性，这与其代谢途径和CYP2A6酶的多态性有关。

另外，毒性作用还与给药剂量和给药途径密切相关，口服和高剂量给药更容易产生毒性反应。

该文综述了近年来有关香豆素及其衍生物在药理和毒理方面的研究进展，以期为香豆素类化合物的研发和临床应用提供帮助。

关键词：香豆素；香豆素类化合物；药理活性；遗传毒性；肝脏毒性香豆素类化合物是广泛存在于自然界的一类芳香族化合物，分布于许多植物和香料中，包括芸香科、伞形科、菊科、豆科、瑞香科、茄科等高等植物，在动物及微生物代谢产物中也有存在，是一种重要的香味增强剂，广泛应用于香水、化妆品、去污剂等行业中。

根据环上取代基及其位置的不同，香豆素可分为简单香豆素、呋喃香豆素、吡喃香豆素和其他香豆素等。

研究表明，香豆素类化合物具有多种生物学活性如：抗艾滋病、抗癌、对心血管系统的影响、抗炎、抗凝血等，同时在高剂量应用时也存在一些毒性反应，具有种属和位点特异性，如遗传毒性，肝脏毒性等。

由于香豆素类化合物具有分子量小，合成简单，生物利用度高，药理作用广泛，毒性小等特点，近年来已经成为许多药物研发工作的研究重点。

为了进一步研究开发新的香豆素类化合物并指导其在临床上的应用，本文将对此类化合物的药理及毒理作用进行综述。

1 药理作用天然和合成的香豆素类化合物具有多种生物活性，其作为抗凝剂和抗血栓药已被人们所够抑制脂质过氧化，清除自由基，松弛血管，调节心血管功了解。

一些衍生物被报道具有光敏化，抗HIV，降脂、抗炎、抗肿瘤和抗氧化的作用，能能。

1．1 抗肿瘤作用研究发，许多香豆素类化合物对哺乳动物的癌细胞系具有细胞毒性作用。

最近一系列芳香基磺酰脲香磺酰脲香豆素类化合物被报道在低浓度能有效抑制各种肿豆素类化合物被报道在低浓度能有效抑制各种肿瘤细胞的增殖。

而Manojkumar等也报道一些合成的杂环香豆素类化合物对DLA和EAC细胞具有细胞毒作用。

芳香酶是雄激素转化为雌激素的关键酶，而雌激素通过雌激素受体刺激乳腺癌细胞的增殖。

因此，一些合成的香豆素类芳香酶抑制剂，如来曲唑、依希美坦等被证明对内分泌激素引起的乳腺癌有效。

香豆素的磷肼类衍生物具有体外抗P388 白血病的作用，与氨甲喋呤合用在鼠类白血病细胞系L1210上能够观察到抗肿瘤作用。

香豆素和7一羟基香豆素在体内和体外都具有抗肿瘤作用，能够通过诱导细胞周期停滞于G 期而抑制所有的肺癌细胞系细胞生长，和其它抗新生瘤的药物合用能够增强对非小细胞肺癌的治疗作用。

华法林作为抗凝剂，有研究认为它能直接抑制肿瘤的生长和迁移，但是更多的临床研究表明尽管长时间使用华法林可以降低生殖系统癌症的危险，但仍没有确切的证据表明华法林可以提高肿瘤患者生存率，还需进一步确定其对肿瘤的类型和发展阶段的作用。

1．2 抗氧化作用天然和合成的一些香豆素类化合物具有良好的抗氧化和清除自由基的功能。

文献报道，一些香豆素类化合物能够影响ROS的形成和清除，从而影响自由基介导的氧化损伤J。

许多研究表明这种天然的抗氧化剂具有多种药理作用，如神经保护、抗肿瘤、抗诱变和抗炎作用，这些作用均与其抗氧化活性有关J。

秦皮提取物中的香豆素类成分具有较好的清除自由基的活性，能够抑制Fe 和抗坏血酸诱导的脂质过氧化作用。

4．甲基香豆素类化合物通过氨基取代能够明显的抑制脂质过氧化反应，而原位的羟基和氨基取代的香豆素类化合物具有很强的抗氧化和清除自由基的能力…。

阿霉素在治疗肿瘤的过程中，由于氧化应激产生大量的自由基而发生心血管毒性作用，限制了其临床应用。

4．甲基-7．8．二羟基香豆素具有很强的抗氧化性，而且毒性低，与阿霉素合用能够降低治疗过程中产生的ROS，而不影响阿霉素对MCF7细胞的毒性。

1．3 抗炎作用花生四烯酸是炎症介质的主要来源，通过脂氧合酶和环氧合酶调节炎症介质的生成。

香豆素类化合物可以通过抑制脂氧合酶和环氧合酶影响花生四烯酸的代谢途径，从而发挥抗炎作用。

以7一偶氮甲碱键连接的香豆素类化合物能够明显地抑制角叉菜胶诱导的大鼠足趾肿胀”…。

炎症反应时巨噬细胞产生大量的自由基，因此，炎症反应和抗氧化作用关系密切。

有文献报道活性氧族涉及环氧合酶和脂氧合酶介导的花生四烯酸向促炎性反应介质的转化过程，因此一些天然或合成的香豆素类抗氧化剂都具有抗炎作用。

1．4 抗HIV作用有研究报道天然香豆素及其衍生物能够通过阻断病毒进入，抑制反转录酶活性，干扰病毒组装等机制发挥抗HIV的作用。

(+)．calanolideA，作为一种天然的二吡喃香豆素类化合物目前正在进行抗HIV的临床研究，已经证明其能有效的抗分枝杆菌。

从Marilaplurico—stata分离的天然4一苯基香豆素类化合物的抗病毒作用与抑制NF—KB，拮抗Tat的功能从而抑制HIV的转录有关，并认为这类化合物作为病毒转录酶的抑制剂能够用于治疗HIV 为这类化合物作为病毒转录酶的抑制剂能够用于治疗HIV 1．5 免疫调节作用细胞因子有广泛的生物学效应，是维持内环境稳态的必需成分，在免疫调节中发挥着重要的作用。

从Prangospabularia分离出的一些香豆素类化合物能抑制IL一2／IL-4／IL-1p和TNF-0【的释放，从而调节免疫功能。

胡萝卜、芹菜、茴香等一些伞形科植物中含有的香豆素和黄酮类化合物具有免疫调节活性，能够增加CD8+T细胞和活化的外周血单核细胞的数量进而促进淋巴细胞的增殖¨。

1．6 抗菌作用Melliou等评价了26个具有抗菌活性的吡喃香豆素类衍生物并发现它们都具有广谱性，而吡喃酮环上的3一羧基取代衍生物有明显的活性，对14种微生物的最小抑菌浓度为25～200mg·L _J。

此外，香豆素类化合物还具有光敏、抗辐射、抗抑郁、止咳平喘、影响药物代谢以及抗高血压、抗心率失常等作用。

2 毒性作用香豆素的不良反应与临床治疗的口服剂量有关，一般副反应有轻微的头晕、腹泻和呕吐，严重的副反应是肝功能的改变。

不良反应的发生除与剂量相关外，还与给药途径有关。

多数毒性反应发生在口服给药。

Casley-Smith 发现在治疗淋巴水肿的临床实验中，苯并吡喃酮口服剂量下的肝酶变化的发生率为0．3％。

而通过皮肤给与香豆素的病人肝酶没有发生变化，研究者认为这是由于经皮给药途径可以绕开肝脏代谢的首过效应。

因此，治疗剂量下的香豆素经皮给药能够降低或消除肝脏改变的不良反应。

2．1 遗传毒性Lake 通过大量实验认为香豆素不会产生遗传毒性，香豆素诱导的肿瘤发生是由于高剂量用药引起的靶器官毒性的继发性作用，与遗传因素无关。

许多研究证实香豆素的作用方式并不通过与DNA的相互作用。

在CHO 细胞中，香豆素只有在高浓度才表现出较弱的致突变性，低浓度没有反应。

在人体外的肝脏UDS实验和小鼠体内的外周血细胞微核实验中(300mg·kg )，没有发现香豆素的致突变性19]。

Edward等也通过肝脏UDS实验发现给与sD 雄性大鼠32mg·kg 至最大耐受量320mg·kg 的香豆素没有致突变性。

评价香豆素在关键的靶器官形成加合物的潜在性实验发现，给予能够形成肿瘤剂量水平的香豆素，检测F344和SD大鼠肝脏和肾脏中加合物的形成发现，DNA加合物的形成在不同组织和不同大鼠种系之间均没有增加.以上数据均证实香豆素和其代谢产物没有遗传毒性，不会和靶器官的DNA发生直接的相互作用。

2．2 肝脏毒性香豆素对大鼠具有肝毒性已经被人们所了解，日常服用高剂量可以增加大鼠的胆管癌和肝实质细胞肿瘤的发生率，并具有种属特异性。

Lake等在sD大鼠和叙利亚仓鼠上的实验中发现，给与0．2％和0．5％的香豆素能够导致大鼠肝毒性和肝重量的增加，P450及其依赖性的酶减少，而叙利亚仓鼠仅有较小的肝脏改变，其进一步的实验认为这种种属差异性可能与香豆素在体内的分布和代谢有关香豆素诱导的肝脏损伤的种属特异性与I相的两条主要代谢途径有关。

在人体中，7一羟基化是香豆素主要的代谢途径，7一羟基香豆素以及与葡糖苷酸和硫酸盐的复合物是无毒的。

1=1服200mg·kg 香豆素，7一羟基香豆素在人尿中约占40％～97％，在B6C3F1小鼠尿中约占7％，在F344大鼠中未检测到。

与此对应的是在人和小鼠的肝脏线粒体很容易就能检测到香豆素7-羟化酶的活性，而在大鼠中很难检测到。

这种低活性主要取决于CYP2A酶，优先催化睾丸酮的7or．羟基化，而非香豆素的7．羟基化。

因此，7．羟基化途径与肝毒性的种属特异性呈负相关，即7-羟基化的程度越高，毒性越小。

Lake通过在不同动物种属的实验发现，香豆素对小鼠、大鼠和狗具有肝毒性，而对狒狒和人没有肝毒性，并认为这是由于7一羟基化的解毒作用在后者中占有主要地位，但是并不是唯一的决定因素。

3 结语香豆素及其衍生物具有多种药理活性，且在自然界中广泛分布，目前已经成为药物研发中重要的先导化合物。

同时，香豆素及其衍生物毒性作用较低，其靶器官毒性具有种属特异性和非遗传毒性，这与种属代谢和解毒的能力相关。

香豆素及其衍生物的毒性作用具有明显的阈值范围，只有在高于临床剂量时才会产生毒性作用，日常摄入量不会对人体产生不良的肝脏效应和致癌作用。

口服所产生的肝毒性可能只是由多种内外因子所引起的特异质反应.4讨论香豆素类化合物具有多方面明显的生物学活性，尤其在抵抗当今危害人类健康的顽症一AIDS和肿瘤方面，寻找有效的天然药物，并对其活性成分进行深入研究，更显得尤为重要。

然而目前还有相当多的香豆素类有效成分的生物学活性机制并不十分清楚，并且对诸多生物学活性尚未能建立理想的动物模型，所以许多香豆素类化合物的体内活性未能得到有效评价。

因此，对此类化合物的生物学活性机制进行深入探索，并建立合理有效的动物模型势在必行。

我国拥有极其丰富的植物资源，其中香豆素类化合物由于分子量小、合成相对简单、生物利用度高等优点。

所以应以此为基础，改进和完善香豆素有效成分的提取、分离及纯化的方法，对不同种属的天然药物进行开发，从而形成较为成熟的特色化提取分离工艺。

同时，对所分离纯化得到的香豆素单体化合物进行生物学活性的广泛研究及筛选，寻找高效低毒的先导化合物，在此基础上进一步挖掘同类化合物的构效关系，以构效关系为指导，合成并筛选出更为高效低毒的香豆素类衍生物，从而为更多难治性疾病带来希望。

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