药物共晶概述学术报告培训课件
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药物共晶概述
Pharmaceutica
l cocrystal
01
药物共晶简介
02 药物共晶制备和表征
03 药物共晶的设计
Cocrystal
04 药物共晶的优点
药物共晶简介
Molecule Bonding form
药物共晶简介
超分子自组装 supermolecular
synthon
热力学
Balance
生e 1.
难溶性药物AMG517与山 梨酸形成共晶后，具有较 好的水溶性，对其进行的 药动力学研究表明，30 mg/kg共晶的Cmax与500 mg/kg 药物相同，前者的 AUC是后者的二分之一； 当剂量相同时，共晶的 Cmax和AUC分别达到药物 的8倍和9倍。
在药物热熔挤出加工过程中发生热分解或晶型转化
熔点改变 • 其热力学行为产生一定影响
药物共晶 • 形成共晶后，分子间作用力、晶格内晶体堆积形
式改变
药物共晶的优点
活性药物成分与共晶配 体之间形成氢键后，其 结构中可与水分子形成 氢键的基团被占用，从 而阻碍了药物与水之间 的作用，降低了药物的 吸湿性
药物共晶 稳定性
成
药物共晶简介
形成无定 形
改变晶 体形式 （多晶 型、水 合物）
化合物 成盐
或络合 物
药物共 维晶持药物稳定
性和性质，提
高生物利用度
药物共晶的制备和表征
制备方法
干法研磨 溶液辅助研磨
蒸发结晶 冷却结晶 反应结晶 浆式结晶 喷雾结晶
……
差示扫描量热法 Kofler法
药物共晶的制备和表征
固体核磁法
。2020年11月11日星期三2020/11/112020/11/112020/11/11
Pharmaceutica
l cocrystal
01
药物共晶简介
02 药物共晶制备和表征
03 药物共晶的设计
Cocrystal
04 药物共晶的优点
药物共晶简介
Molecule Bonding form
药物共晶简介
超分子自组装 supermolecular
synthon
热力学
Balance
生e 1.
难溶性药物AMG517与山 梨酸形成共晶后，具有较 好的水溶性，对其进行的 药动力学研究表明，30 mg/kg共晶的Cmax与500 mg/kg 药物相同，前者的 AUC是后者的二分之一； 当剂量相同时，共晶的 Cmax和AUC分别达到药物 的8倍和9倍。
在药物热熔挤出加工过程中发生热分解或晶型转化
熔点改变 • 其热力学行为产生一定影响
药物共晶 • 形成共晶后，分子间作用力、晶格内晶体堆积形
式改变
药物共晶的优点
活性药物成分与共晶配 体之间形成氢键后，其 结构中可与水分子形成 氢键的基团被占用，从 而阻碍了药物与水之间 的作用，降低了药物的 吸湿性
药物共晶 稳定性
成
药物共晶简介
形成无定 形
改变晶 体形式 （多晶 型、水 合物）
化合物 成盐
或络合 物
药物共 维晶持药物稳定
性和性质，提
高生物利用度
药物共晶的制备和表征
制备方法
干法研磨 溶液辅助研磨
蒸发结晶 冷却结晶 反应结晶 浆式结晶 喷雾结晶
……
差示扫描量热法 Kofler法
药物共晶的制备和表征
固体核磁法
。2020年11月11日星期三2020/11/112020/11/112020/11/11
药物晶型研究报告PPT文档共43页
39、没有不老的誓言，没有不变的承 诺，踏 上旅途 ，义无 反顾。 40、对时间的价值没有没有深切认识 的人， 决快，这是不可能的，因为人类必须具备一种能应付逆境的态度。——卢梭
药物晶型研究报告
36、“不可能”这个字(法语是一个字 )，只 在愚人 的字典 中找得 到。--拿 破仑。 37、不要生气要争气，不要看破要突 破，不 要嫉妒 要欣赏 ，不要 托延要 积极， 不要心 动要行 动。 38、勤奋，机会，乐观是成功的三要 素。(注 意：传 统观念 认为勤 奋和机 会是成 功的要 素，但 是经过 统计学 和成功 人士的 分析得 出，乐 观是成 功的第 三要素 。
▪
27、只有把抱怨环境的心情，化为上进的力量，才是成功的保证。——罗曼·罗兰
▪
28、知之者不如好之者，好之者不如乐之者。——孔子
▪
29、勇猛、大胆和坚定的决心能够抵得上武器的精良。——达·芬奇
▪
30、意志是一个强壮的盲人，倚靠在明眼的跛子肩上。——叔本华
谢谢！
43
药物晶型研究报告
36、“不可能”这个字(法语是一个字 )，只 在愚人 的字典 中找得 到。--拿 破仑。 37、不要生气要争气，不要看破要突 破，不 要嫉妒 要欣赏 ，不要 托延要 积极， 不要心 动要行 动。 38、勤奋，机会，乐观是成功的三要 素。(注 意：传 统观念 认为勤 奋和机 会是成 功的要 素，但 是经过 统计学 和成功 人士的 分析得 出，乐 观是成 功的第 三要素 。
▪
27、只有把抱怨环境的心情，化为上进的力量，才是成功的保证。——罗曼·罗兰
▪
28、知之者不如好之者，好之者不如乐之者。——孔子
▪
29、勇猛、大胆和坚定的决心能够抵得上武器的精良。——达·芬奇
▪
30、意志是一个强壮的盲人，倚靠在明眼的跛子肩上。——叔本华
谢谢！
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药物共晶概述-学术报告
结晶过程
药物分子的结晶过程对共晶形成动力学也有影响。结晶过程的速度和条件决定了药物分子 在结晶时能否与共晶剂分子形成稳定的共晶结构。
药物共晶的特性与优
03
势
药物共晶的物理性质
稳定性
药物共晶能提高药物的稳定性， 使其在储存、运输和使用过程中 不易分解或变质。
溶解度
药物共晶可以改变药物的溶解度， 有助于提高药物的生物利用度， 进而改善药物的疗效。
优化药物共晶的制备工艺
未来可以通过优化制备工艺，提高药物共晶 的产量和纯度，降低生产成本，使其更具有 实际应用价值。
THANKS.
药物共晶可以通过共结晶技术将药物分子以共价键的形式固定在一起，从 而改善药物的溶解度、稳定性、生物利用度和药效等性质。
药物共晶的分类
01
02
03
根据药物分子的组成， 可以将药物共晶分为二 元共晶、三元共晶等。
根据药物分子之间的相互 作用方式，可以将药物共 晶分为氢键型、π-π堆积
型、离子对型等。
根据药物分子的构型， 可以将药物共晶分为同 分异构型和异分异构型
降低药物的毒性和副作用
药物共晶可以通过降低药物的剂量和释放速率，从而降低药物的毒性和副作用，提高患者的用药 安全性和耐受性。
药物共晶在药物合成中的应用
01
简化药物合成路线
通过药物共晶技术，可以将复杂的药 物合成路线进行简化和优化，从而提 高药物合成的效率和产率。
02
提高药物合成产物的 纯度和质量
药物共晶技术可以用于药物合成产物 的分离和纯化，从而提高药物合成产 物的纯度和质量。
为了更好地评估药物共晶在体内的效果，需要对其药代动力学特性进 行深入研究，了解其在体内的吸收、分布、代谢和排泄过程。
药物分子的结晶过程对共晶形成动力学也有影响。结晶过程的速度和条件决定了药物分子 在结晶时能否与共晶剂分子形成稳定的共晶结构。
药物共晶的特性与优
03
势
药物共晶的物理性质
稳定性
药物共晶能提高药物的稳定性， 使其在储存、运输和使用过程中 不易分解或变质。
溶解度
药物共晶可以改变药物的溶解度， 有助于提高药物的生物利用度， 进而改善药物的疗效。
优化药物共晶的制备工艺
未来可以通过优化制备工艺，提高药物共晶 的产量和纯度，降低生产成本，使其更具有 实际应用价值。
THANKS.
药物共晶可以通过共结晶技术将药物分子以共价键的形式固定在一起，从 而改善药物的溶解度、稳定性、生物利用度和药效等性质。
药物共晶的分类
01
02
03
根据药物分子的组成， 可以将药物共晶分为二 元共晶、三元共晶等。
根据药物分子之间的相互 作用方式，可以将药物共 晶分为氢键型、π-π堆积
型、离子对型等。
根据药物分子的构型， 可以将药物共晶分为同 分异构型和异分异构型
降低药物的毒性和副作用
药物共晶可以通过降低药物的剂量和释放速率，从而降低药物的毒性和副作用，提高患者的用药 安全性和耐受性。
药物共晶在药物合成中的应用
01
简化药物合成路线
通过药物共晶技术，可以将复杂的药 物合成路线进行简化和优化，从而提 高药物合成的效率和产率。
02
提高药物合成产物的 纯度和质量
药物共晶技术可以用于药物合成产物 的分离和纯化，从而提高药物合成产 物的纯度和质量。
为了更好地评估药物共晶在体内的效果，需要对其药代动力学特性进 行深入研究，了解其在体内的吸收、分布、代谢和排泄过程。
药物晶型培训-王建耀
结晶水含量变化形成的不同晶型溶剂化固体物质示意图
需要说明，结晶水不同于吸附水。结晶水与药物分子间产生的相互作用 力可长期存在，其结合牢固而不易被除掉；吸附水与药物分子间不存在 作用力关系，易于被去除。
溶剂合物晶型
有机溶剂是药物纯化的重要介质，利用溶液法，通过重结晶技术 实现对药物物质的纯化是一种工业普遍应用的方法。
中试研究的经验总结 之药物晶型研究
王建耀 20160520
1.晶体的概念
2.多晶型研究对药物开发的意义 3.如何选择药物晶型 4.晶型的主要分析手段 5.实例分享
晶体
固体分类
非晶体
准晶体
非晶体又称无定形体内部原子或 分子的排列呈现杂乱无章的分布 状态的固体称为非晶体。 如玻璃、 沥青、石蜡等
准晶是一种介于晶体和非晶体之间 的固体。准晶具有完全有序的结构， 然而又不具有晶体所应有的平移对 称性。
由不同种类的溶剂介入可形成不同类型的溶剂化固体物质。在一 种化学药物的溶剂化固体物质中，当溶剂种类改变时就产生了药 物的不同晶型固体物质。化学药物的溶剂化固体物质中含有溶剂 种类可以是单一的，也可同时含有两种或两种以上的类型，其含 有溶剂种类的变化就产生不同晶型固体物质。
盐型多晶型
与不同酸性物质成盐：当化学药物自身呈碱性时，可分别 与不同的有机或无机酸成盐，这就使一种化学药物存在有 多种晶型的盐类固体物质形式。 化学药物中经常使用与之成盐的酸类物质包括：盐酸、酒 石酸、草酸、拘橡酸、抗坏血酸、水杨酸、苹果酸、苯甲 酸、甲磺酸、富马酸、马来酸、咖啡酸等
什么种类的化学药物可能存在多晶型问题？
1.药物分子对于各种常用有机溶剂溶解度较差时；
2.药物分子骨架柔性较大而易于形成多构象时；
3.药物分子存在长侧链柔性较大的取代基时； 4.药物分子骨架构象稳定且含有较小或较多的极性基团时； 5.药物分子中不存在手性碳原子或多个手性碳原子时； 6.药物是以盐类或配位形成药物基本组成单位时；
药物共晶概述(可直接使用).ppt
▪ 考虑竞争位点、分 子构象、位阻效应、 竞争性偶极作用对非 共价键成键的影响
结构分析
配体筛选
结构预测
成键影响
▪ 对药物的分子构象、 排列以及各种官能 团等结构信息进行 分析
▪ 分析预测活性药物 成分与共晶配体之间 可能存在的分子间作 用力以及共晶结构
最新.
10
药物共晶的优点
熔点
溶解度 溶出速率
药物共晶
药物共晶 稳定性
防止高温下药物分解或 发生晶型转化，帮助我 们解决药物生产和储存 中可能出现的问题，如 干燥、压片过程等等
最新.
防止药物发生水解、氧 化等化学降解反应，使 药物含量、色泽产生变 化。此外，还包括药物 与药物之间，药物与溶 媒、附加剂、杂质、容 器、外界物质（空气、 光线、水分等）之间产 生化学反应，而导致的13 药物分解变质
药物共晶概述
最新.
1
Pharmaceutical cocrystal
01
药物共晶简介
02 药物共晶制备和表征
03 药物共晶的设计
Cocrystal
04 药物共晶的优点
最新.
2
药物共晶简介
Molecule
Bonding form
最新.
3
药物共晶简介
超分子自组装 supermolecular
synthon
热力学
Balance
动力学
分子识别
氢
卤
Π
堆
范 德
键
键
积
华 力
分子间作用力 intermolecular
interaction
最新.
4
药物共晶简介
最新.
5
药物共晶简介
医药多晶型培训PPT课件
案例分析
不同晶型间的热力学稳定性关系
结晶工艺中的难点
1.最初的结晶工艺重现性差 A.多次重复结晶后，一个研究组得到了晶型2 B.放大组使用类似的结晶工艺得到了晶型1，晶型2及两者的混合物 2.从晶型1到晶型2的转变过程很慢 50度的乙醇（溶剂度，5mg/ml）中，3天仍不能转化完全； 室温下醋酸异丙酯(溶解度13mg/ml）中，5天不能转化完全。
筛选策略
无定型药物的稳定性问题
筛选策略
3.思维拓展策略：根据文献报道，扩大溶剂的筛选范围及操作的温度、压 力范围，以增加发现新晶型的概率。（此地无银300两，搞不好旁边就有） 条件：文献报道已经比较多，且不存在领域上缺失，且专利权远未到 期的药物。 优点：更充分的筛选增加了发现新晶型的概率； 缺点：费事、费力。如果研究已经很充分，可能一事无成。 4.理论上没有可能了，就放弃吧。（地球上宝藏挖光了，不如到火星吧） 5.实践出真知
晶体根据其在晶体理想外形或综合宏观物理性质中呈现的特征对称 元素可划分为立方、六方、三方、四方、正交、单斜、三斜等7类， 是为7个晶系。 用来描述原子在晶体中排列的几何空间格架，称为晶格。由于晶体 中原子的排列是有规律的，可以从晶格中拿出一个完全能够表达晶 格结构的最小单元，这个最小单元就叫作晶胞。 许多取向相同的晶胞组成晶粒，由取向不同的晶粒组成的物体，叫 做多晶体，而单晶体内所有的晶胞取向完全一致。多晶体是常见的 晶体存在形式。 各晶系的晶胞类型一般用晶胞参数[1]a、b、c和α、β、γ表示。其中 a、b和c是晶胞三个边的长度，习惯上叫轴长，α、β和γ叫轴角，它 们分别是b和c、a和c、a和b的夹角。
药物晶型研究的流程
文献检索
软件模拟 筛选策略选择 选出最佳晶型 溶剂选择 结晶工艺优化 晶型寻找 工艺确认 晶型表征、参数确定 晶型稳定性研究
药物晶型培训PPT课件
药物晶型培训
七大晶系特征
晶系 三斜 单斜 棱长 a≠b≠c a≠b≠c 棱角 α≠β≠γ α=γ= 90°,β≠90° 晶胞参数个数 6个晶胞参数 a,b,c,α,β和γ 4个晶胞参数 a,b,c和β
正交 三方 四方 六方 立方（等轴）
a≠b≠c a =b=c a=b≠c a=b≠c a=b=c
α=β=γ=90° α=β=γ≠90° α=β=γ=90° α=β=90°,γ=120° α=β=γ=90°
药物晶型培训
7.晶体的对称
晶体是具有对称性的。 特点： a.格子构造在三维空间周期重复的体现，所有的晶体都具有对称性 b.晶体的对称是有限的（晶体对称定律），晶体的对称受格子构造规律的限制 c.晶体的对称不仅具有几何意义，也包含更丰富的意义，如光学、力学、电学等
药物晶型培训
7.晶体的对称
对称要素和对称操作 a.对称面(P) b.对称轴(Ln ) L1 L2 L3 L4 L6 晶体对称定律：晶体中不可能出现五次或者高于六次的对称轴 晶体的对称和分子对称的差别？ c.对称中心（C） d.旋转反伸轴：旋转+反伸 e.旋转反映轴：旋转+反映
3个晶胞参数 a,b和c 2个晶胞参数 a和α 2个晶胞参数 a和c 2个晶胞参数 a和c 1个晶胞参数 a
药物晶型培训
技术研发中心
药物晶型培训
张悦 2011年12月
药物晶培训
一、晶体学基础知识
晶体的概念 晶体的特征及共性 晶胞及晶系
二、药物晶型
药物多晶型 药物晶型的表征方法 结晶问题讨论
药物晶型培训
晶体学的意义
1914年 劳厄发现晶体的X射线衍射 诺贝尔物理学奖 1915年 威康· 劳伦斯· 布拉格用X射线分析晶体结构 威廉· 亨利· 布拉格用X射线分析晶体结构晶胞及晶系 诺贝尔物理学奖
药物共晶概述—学术报告
药物共晶概述—学术报告共晶是指两种或更多种不同物质在一定温度下完全溶于一起，形成均匀的晶体结构，呈现出新的物理、化学性质的现象。
药物共晶是药物领域中的一个重要研究方向，它具有独特的优势和应用价值。
本文将从共晶的定义、形成原理、基本特征以及在药物领域的应用等方面进行阐述。
首先，共晶是指由两种或更多种物质组成的晶体混合物，在一定温度下制备的晶体结构，物质之间呈现出完全溶解的状态。
共晶是一种特殊的固溶体，其形成的条件是在有限的温度范围内，组成物质的溶解度达到最大值。
不同于普通的固溶体，共晶的结构中相互溶解的物质以均匀的方式存在，呈现出独特的晶体形态和物理化学性质。
共晶的形成原理主要是通过物质之间的相互作用力来实现。
在一定的温度下，当两种或更多种物质之间的相互作用达到平衡状态时，它们将形成共晶。
共晶形成的条件取决于物质的溶解度、熔点和晶体生长速率等因素。
在共晶过程中，物质之间的相互作用力往往不是一种原子间的结合力，而是分子间或者离子间的相互作用力，如氢键和范德华力等。
共晶在物质的性质方面表现出了一些独特的特征。
首先，共晶能够显著改变物质的熔点、溶解度和物理化学性质等，使得物质具有更好的溶解性、稳定性和生物利用度。
其次，共晶能够提高物质的生物利用度和药效，提高药物的吸收和代谢速度，减少药物的不良反应和副作用。
此外，共晶还能够改善药物的制剂工艺和性能，提高药品的质量和稳定性。
在药物领域，共晶被广泛应用于药物的研发和制剂工艺中。
共晶药物具有以下几个优势：首先，共晶药物具有更高的生物利用度和药物效应，能够更好地满足患者的用药需求。
其次，共晶药物可以减少药物的剂量和给药频次，提高患者的依从性和治疗效果。
再次，共晶药物可以改善药物的稳定性和可溶性，提高药物的质量和稳定性。
最后，共晶药物可以通过合理的制剂工艺来实现大规模生产，降低生产成本和提高经济效益。
总结起来，共晶是指由两种或更多种物质组成的晶体混合物，在一定温度下形成的均匀晶体结构。
药物晶型研究讲座PPT课件
第17页/共36页
➢ 提高药物吸收速度 ➢ 延长血药浓度平台期 ➢ 稳定性差。
第18页/共36页
十、晶型药物的研究方法
常用的检测方法有：
➢ 显微镜技术 分为光学显微镜和电子显微镜。光学显微镜可以用
于观察晶体的形态特征。电子显微镜可用于快捷地鉴别微 小晶型药物样品。
第19页/共36页
➢ X-射线衍射技术 分为单晶X-射线衍射分析和粉末X-射线衍射分析。 单晶X-射线衍射分析技术是以一颗单晶体作为研究对象，
3 药物与溶剂分子作用产生的多晶型现象 当在某种适合溶剂条件下进行重结晶时，药物分子和
溶剂分子产生相互作用力，形成了与之结合的不同种类与不 同数量的溶剂化固体物质状态，这是最多的一种多晶型现象。
与水分子作用，形成结晶水与缔合水；与溶剂分子作 用，存在溶剂种类和数量的变化。
第11页/共36页
4 药物分子成盐产生的多晶型现象 成盐是增加和改善固体化学药物溶解性质的一种国际
三、影响固体化学物质产生多晶型现象的参量
1．固体物质的化学成分(单一成分、混合成分及含量，结 晶水成分及含量，结晶溶剂成分及含量)；
2．固体物质的分子结构(构型，构象)； 3．固体物质的晶体学参数(晶系，晶胞参数，对称元素)； 4．固体物质分子排列规律及周期性(全局有序状态，部分 有序状态，全局无序状态)； 5．固体物质分子内与分子间的作用力(氢键，盐键，配位 键)等。
第8页/共36页
7．相同化学药物，在不同的重结晶溶剂条件下，由于晶 体中所含有的药物分子立体手性参数变化而产生不同的晶 型固体物质。
8．相同化学药物，在不同的重结晶溶剂条件下，由于晶 体中所含有的药物分子自身构象参数变化而产生不同的晶 型固体物质。
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➢ 提高药物吸收速度 ➢ 延长血药浓度平台期 ➢ 稳定性差。
第18页/共36页
十、晶型药物的研究方法
常用的检测方法有：
➢ 显微镜技术 分为光学显微镜和电子显微镜。光学显微镜可以用
于观察晶体的形态特征。电子显微镜可用于快捷地鉴别微 小晶型药物样品。
第19页/共36页
➢ X-射线衍射技术 分为单晶X-射线衍射分析和粉末X-射线衍射分析。 单晶X-射线衍射分析技术是以一颗单晶体作为研究对象，
3 药物与溶剂分子作用产生的多晶型现象 当在某种适合溶剂条件下进行重结晶时，药物分子和
溶剂分子产生相互作用力，形成了与之结合的不同种类与不 同数量的溶剂化固体物质状态，这是最多的一种多晶型现象。
与水分子作用，形成结晶水与缔合水；与溶剂分子作 用，存在溶剂种类和数量的变化。
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4 药物分子成盐产生的多晶型现象 成盐是增加和改善固体化学药物溶解性质的一种国际
三、影响固体化学物质产生多晶型现象的参量
1．固体物质的化学成分(单一成分、混合成分及含量，结 晶水成分及含量，结晶溶剂成分及含量)；
2．固体物质的分子结构(构型，构象)； 3．固体物质的晶体学参数(晶系，晶胞参数，对称元素)； 4．固体物质分子排列规律及周期性(全局有序状态，部分 有序状态，全局无序状态)； 5．固体物质分子内与分子间的作用力(氢键，盐键，配位 键)等。
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7．相同化学药物，在不同的重结晶溶剂条件下，由于晶 体中所含有的药物分子立体手性参数变化而产生不同的晶 型固体物质。
8．相同化学药物，在不同的重结晶溶剂条件下，由于晶 体中所含有的药物分子自身构象参数变化而产生不同的晶 型固体物质。
第9页/共36页
药物晶型研究报告_PPT幻灯片
晶型药物的生物利用度
由于药物的溶解度会影响口服固体制剂 的溶出度，进而影响生物利用度 。具有多 晶型现象的药物，其表观溶解度的不同是 否会影响制剂的生物利用度，取决于影响 药物吸收速度和程度等多种生理因素，如 胃肠道蠕动、药物的溶出、药物的肠道渗 透性等。
优势晶型药物
1、晶型的稳定性 应具备一定的稳定性：一方面是晶型自身的稳
2. X射线衍射技术： 单晶X射线衍射：从分子层面揭示晶型药物 的本质，给出定量参数结果。
粉末X射线衍射：有较强的指纹特征性，无 法单独判别晶型的纯度，需要借助单晶衍 射共同完成晶型的定量分析。
3. 红外光谱技术：不同晶型样品的分子结构完全 相同，因而只有在不同晶型的分子间作用力发生 变化或溶剂分子介入时，才能表现出图谱的差异， 一般作为定性鉴别和半定量鉴别方法。
在药物开发过程中 ，一般选择药物的 热力学最稳定晶型作为目标晶型。
不过，对于某些难溶性药物，由于稳定 型的生物利用度低，不能满足临床需要， 而亚稳定型表观溶解度高，可得到较高的 生物利用度，因而选择亚稳定型作为目标 晶型。
无定型药物的特点
1、高分散性：无定型药物制成固体制剂后， 经过崩解可使药物例子的分散程度更好， 分散速度更快，有利于药物的吸收。 2、高能状态：容易向低能态物质转化； 3、低熔点：容易发生转晶。 4、更好的溶解度； 5、优势的生物吸收。
药品物质形式
临床药品：固体制剂约占药品总数的70%80%； 固体制剂：很多药物存在多晶型现象； 多晶型现象：普遍常见化学药中，生物药 及中药中也存在晶型问题； 物质成分：有机或无机成分均可形成多晶 型物质； 药品多晶型现象：可由一种或多种不同化 学成分产生。
现代化学药物的发展历程
物质晶型
固体物质分为：晶态物质、无定型（非晶态）物质和共晶态 物质。 晶态物质：晶态物质（晶体 ）是由于组成物质的分子、原 子、离子在三维空间有序排列，具有周期性排列规律 。 非晶态物质：是指分子、原子、离子在三维空间无序堆积 而成。 共晶态物质：一部分有序排列，一部分无序排列，是晶态 与非晶态的过度状态。
药物共晶概述
配 位离子
药物共晶简介
改变晶体形式 （多晶型、水合物）
形成无定形
维持药物稳定 性和性质，提 高生物利用度
药物共晶
化合物成盐 或络合物 药物封装
药物共晶的制备和表征
制备方法
干法研磨 溶液辅助研磨
蒸发结晶 冷却结晶 反应结晶 浆式结晶 喷雾结晶 ……
差示扫描量热法 Kofler法
药物共晶的制备和表征
固体核磁法 显微镜法
扫 悍 晶悍
X悍 法
药物共晶表征
法 法
描 显 微 镜
偏 光 显 微 镜
热 载 台 显 微 镜
柎
药物共晶的设计
药物辅料、常用的成 盐配体、食品添加剂、 其他一些活性药物成分 作为配体的首选范围 考虑竞争位点、分 子构象、位阻效应、 竞争性偶极作用对非 共价键成键的影响
结构分析
配体筛选
药物共晶概述
Pharmaceutical cocryst al
01 02
药物共晶简介晶的设计
04
药物共晶的优点
Cocrystal
药物共晶简介
Molecule
Bonding form
药物共晶简介
超分子自组装 supermolecular synthon
恘
氢 键
卤 键
防止高温下药物分解或 发生晶型转化，帮助我 们解决药物生产和储存 中可能出现的问题，如 干燥、压片过程等等
药物共晶的优点
药物溶解速率 极为缓慢
固体制剂
崩解 溶解
溶液
若药物溶解度小， 那么即使是饱和溶 液，也有可能会导 致药物无法达到治 疗的有效浓度
药物在体内的吸收 速度通常由溶解速 率决定
如果药物作用强烈，安 全指数低，那么溶出速 率高可能会带来不良反 应，增加药物的使用风 险
《药物晶型研究》PPT课件
2021/5/28
crystallization from solution——
Solvent selection
• Slurry • Anti-solvent
precipitation
• Solvent-thermal
heating/cooling experiments
• Slow/fast precipitation
2021/5/28
2021/5/28
多晶型研究对药物开发的重要性
2021/5/28
药物多晶型研究的重要性
2021/5/28
2021/5/28
2021/5/28
如何筛选和选择药物的新晶型
2021/5/28
2021/5/28
晶型的化学和物理分析手段
2021/5/28
2021/5/28
crystallization
recrystallization from a neat compound
(thermal heating/cooling, grinding , and high pressure )
2021/5/28
polymorph screening —— crystallization from solution
• degree of supersaturation and Temperature
are considered as the driving force of crystallisation
• diverse solvents result in the discovery of
more polymorphs
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crystallization from solution——
Solvent selection
• Slurry • Anti-solvent
precipitation
• Solvent-thermal
heating/cooling experiments
• Slow/fast precipitation
2021/5/28
2021/5/28
多晶型研究对药物开发的重要性
2021/5/28
药物多晶型研究的重要性
2021/5/28
2021/5/28
2021/5/28
如何筛选和选择药物的新晶型
2021/5/28
2021/5/28
晶型的化学和物理分析手段
2021/5/28
2021/5/28
crystallization
recrystallization from a neat compound
(thermal heating/cooling, grinding , and high pressure )
2021/5/28
polymorph screening —— crystallization from solution
• degree of supersaturation and Temperature
are considered as the driving force of crystallisation
• diverse solvents result in the discovery of
more polymorphs
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传统方法 药物共晶
酸、碱和 非离子化
分子
配位分子 选择性广
食防药维矿氨其
品腐物他物基它
添剂赋命质酸药
加形
物
剂剂
成
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药物共晶简介
形成无定 形
改变晶 体形式 （多晶 型、水 合物）
化合物 成盐
或络合 物
药物共 维晶持药物稳定
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Pharmaceutica
l cocrystal
01
药物共晶简介
02 药物共晶制备和表征
03 药物共晶的设计
Cocrystal
04 药物共晶的优点
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药物共晶简介
Molecule Bonding form
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药物共晶简介
超分子自组装 supermolecular
synthon
热力学
Balance
动力学
分子识别
氢
卤
Π
堆
范 德
键
键
积
华 力
分子间作用力 intermolecular
率高可能会带来不良反 应，增加药物的使用风
险
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药物共晶的优点
溶解度 溶出速率
生物 利用度
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药物共晶的优点
Example 1.
难溶性药物AMG517与山 梨酸形成共晶后，具有较 好的水溶性，对其进行的 药动力学研究表明，30 mg/kg共晶的Cmax与500 mg/kg 药物相同，前者的 AUC是后者的二分之一； 当剂量相同时，共晶的 Cmax和AUC分别达到药物 的8倍和9倍。
Example 2.
2-[4-(4-氯-2-氟苯氧基)苯 基]-4-氨甲酰基嘧啶是一个 用于外科慢性神经痛治疗 的药物。但动物口服实验 表明其生物利用度较低。 与戊二酸形成共晶后，其 溶出速率增大了18倍，生 物利用度也比原来提高了3 倍。
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药物共晶的优点
熔点
溶解度 溶出速率
药物共晶
稳定性
生物利用度
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药物共晶的优点
药物加工 • 若药物形成共晶不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之 处，请联系网站或本人删除。
药物共晶的优点
药物溶解速率 极为缓慢
固体制剂
崩解 溶解
溶液
▪ 若药物溶解度小，
▪ 药物在体内的吸收
那么即使是饱和溶
速度通常由溶解速
液，也有可能会导
率决定
致药物无法达到治
疗的有效浓度 如果药物作用强烈，安 全指数低，那么溶出速
性和性质，提
高生物利用度
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药物共晶的制备和表征
制备方法
干法研磨 溶液辅助研磨
蒸发结晶 冷却结晶 反应结晶 浆式结晶 喷雾结晶
……
差示扫描量热法 Kofler法
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▪ 药物辅料、常用的成 盐配体、食品添加剂、 其他一些活性药物成分 作为配体的首选范围
▪ 考虑竞争位点、分 子构象、位阻效应、 竞争性偶极作用对非 共价键成键的影响
结构分析
配体筛选
结构预测
成键影响
▪ 对药物的分子构象、 排列以及各种官能 团等结构信息进行 分析
▪ 分析预测活性药物 成分与共晶配体之间 可能存在的分子间作 用力以及共晶结构
interaction
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药物共晶简介
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药物共晶简介
溶剂分子 易流失
酸、碱性 配位离子
有限的配 位离子
高稳定性
药物共晶的制备和表征
固体核磁法
显微镜法
粉末衍射 单晶衍射
X-射线 衍射法
药物共晶表征
红外光谱 拉曼光谱
光谱法
热分析法
扫偏热 描光载 显显台 微微显 差热镜分析镜 微
镜 热重分析
差示扫描量热分析
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药物共晶的设计
防止高温下药物分解或 发生晶型转化，帮助我 们解决药物生产和储存 中可能出现的问题，如 干燥、压片过程等等
药物共晶 稳定性
防止药物发生水解、氧 化等化学降解反应，使 药物含量、色泽产生变 化。此外，还包括药物 与药物之间，药物与溶 媒、附加剂、杂质、容 器、外界物质（空气、 光线、水分等）之间产 生化学反应，而导致的 药物分解变质
Example 3.
卡马西平是一种抗癫痫药物， 难溶于水，口服吸收缓慢， 因此口服剂量较大。与糖精 形成药物共晶后，实验表明： 共晶的化学稳定性良好；物 理稳定性优于溶剂化物和市 售的无水物，且无多晶型现 象。动物口服的生物利用度 实验表明，卡马西平-糖精 共晶可以成为市售卡马西平 片的有效替代物。
在药物热熔挤出加工过程中发生热分解或晶型转化
熔点改变 • 其热力学行为产生一定影响
药物共晶 • 形成共晶后，分子间作用力、晶格内晶体堆积形
式改变
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药物共晶的优点
活性药物成分与共晶配 体之间形成氢键后，其 结构中可与水分子形成 氢键的基团被占用，从 而阻碍了药物与水之间 的作用，降低了药物的 吸湿性