佐建峰-注射剂一致性评价过程中的工艺策略探讨180331
化药仿制药注射剂一致性评价
CDE NMPA
一、处方工艺
• （二）生产工艺 • 1.灭菌/无菌工艺研究
参考国内外灭菌/无菌工艺相关指导原则 ，严格按照灭菌决策树。
终端（过度杀灭＞残存概率）＞无菌生产
*EMA《药品、活性物质、辅料和内包材灭菌指南》-2019
灭菌工艺/程序研究： 考察CQA全面；分析方法合理，经验证；
研究用样品的代表性：处方、包装容器等
一、处方工艺
• （二）生产工艺 • 1.工艺研究关注点一
为有效控制热原（细菌内毒素），需加 强对原辅包、生产过程等的控制，注射剂 生产中建议不使用活性炭。
活性炭引入风险：杂质/不溶性微粒等 为保证成品内毒素水平，应设法降低原辅包 的微生物污染，以及生产过程引入的污染。 内毒素控制策略，如原辅包、过程控制
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CDE NMPA
一、处方工艺
• （二）生产工艺 • 1.工艺研究关注点二
直接接触药液的生产中塑料组件的相容 性（如，硅胶管/滤器）风险。
基于溶液特点和生产工艺，如pH/有机溶剂/ 温度/时间等。 USP-PF665/1665 材料→组件（风险评估）→生产系统 制剂申请人应当对建立满足要求并符合预期 用途的生产系统负有责任！
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CDE NMPA
一、处方工艺
• （二）生产工艺
• 2.灭菌/无菌工艺验证-终端灭菌药品
药品终端灭菌工艺验证； 直接接触药品的内包材的除热原验证或 供应商出具的相关证明资料； 包装系统密封性验证； 保持时间（含化学和微生物）验证
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CDE NMPA
一、处方工艺
• （二）生产工艺
• 2.灭菌/无菌工艺验证-无菌灌装产品
3
CDE NMPA
一、处方工艺
化学药品特殊注射剂仿制药药学研究技术要求左逸铭张起
化学药品特殊注射剂仿制药药学研究技术要求左逸铭张起发布时间：2023-05-25T04:29:01.276Z 来源：《科技新时代》2023年6期作者：左逸铭张起[导读] 在现代化学药品行业发展过程当中，会采用特殊注射剂的方式，将一些特殊的药物进行工艺处理，以此能够更好地保障药物的活性。
就目前的医学发展来看，特殊注射剂已经广泛的使用，在现代仿制药药学的研究过程当中，但是由于其技术的特殊性需要较高的记忆来进行相关内容的发展。
因此，笔者针对当前在化学药品特殊注射剂仿制药药学中存在的一些问题进行研究，期望能够对其技术提供一些借鉴的价值。
正大天晴药业集团股份有限公司江苏连云港 222000摘要：在现代化学药品行业发展过程当中，会采用特殊注射剂的方式，将一些特殊的药物进行工艺处理，以此能够更好地保障药物的活性。
就目前的医学发展来看，特殊注射剂已经广泛的使用，在现代仿制药药学的研究过程当中，但是由于其技术的特殊性需要较高的记忆来进行相关内容的发展。
因此，笔者针对当前在化学药品特殊注射剂仿制药药学中存在的一些问题进行研究，期望能够对其技术提供一些借鉴的价值。
关键词：化学药品；特殊注射剂；仿制药；药学引言药品的处理水平和技术将在一定程度上代表着我国当前综合技术和水平优势，在仿制药药品行业的发展过程当中与普通的药品，在着一些制剂和使用方式的差距，需要采取一定的措施，其更好地进行保护和使用，让特殊注射剂使得整体化学药品发挥更好的效果。
一、化学药品特殊注射剂仿制药药学研究综述复杂仿制药通常包括以下产品：复杂的活性成分（如肽、聚合物、活性药物成分的复杂混合物、天然来源成分）、复杂制剂（如脂质体、胶体）、复杂的给药途径（如配制成混悬液、乳剂或凝胶剂的局部作用药物，皮肤病用药，复杂的眼科产品以及耳用剂型）、复杂剂型（如经皮给药剂型、定量吸入制剂、缓释注射剂）、复杂的药械组合产品（如自动注射器、定量吸入器）等，以及其他可受益于早期科学参与、存在批准途径或替代方法的复杂性或不确定性的产品。
无菌保证工艺PPT课件
最终灭菌工艺的验证要求
最终灭菌工艺： 过度杀灭法（F0≥12） 残存概率法（8≤F0＜12）
目标：灭菌后的微生物残存概率＜10-6
过度杀灭法 适用范围 主药热稳定性好
残存概率法 主药热稳定性较好
目标 原理 过程控制
防止产品被耐热菌污染，保 证SAL大于6
适度灭菌，同时控制污染
所采用的灭菌条件下可保证 根据所染菌的数量及耐热性 D121＝1分钟的微生物下降 来确定灭菌温度和时间 12个对数（即F0≥12）
工艺验证：培养基灌装验证 无菌原料药，精、烘、包需在百级环境下进行 无菌辅料的技术要求与无菌原料药一致
四、申报资料要求
按照《药品注册管理办法》，申报资料需 提供生产工艺及验证资料 ➢ 生产工艺研究与验证内容的完整体现 ➢ 生产工艺技术评价的重要试验依据 ➢ 批准前检查、现场核查等监管的档案依据
无菌保证工艺研究及验证资料的格式和内容
五、总结
（一）注射剂型的合理性 以尽可能安全为原则 同一主药应选择无菌保证水平高的剂型
（二）不同注射剂型灭菌工艺及验证要求 （三）容器密封性测试 （四）规范的申报资料
限度标准 控制药液存放温度和时间 药液取样、污染菌的鉴别
➢ 无菌生产工艺－以防止污染为目的，消除后续导致 二次污染的各种可能性 对进入无菌区的物料充分灭菌，消除污染源 所有接触经除菌过滤的药液的设备都经过清洁和 灭菌验证 避免人员直接接触除菌后的药液、容器 防止人员活动干扰层流
过滤除菌＋无菌生产工艺 冻干粉针剂
生物指示剂 根据D值计算接种量 植入芽孢的产品放在冷点部位 运行灭菌程序后含芽孢的产品应通过无菌检查
空载、满载热分布试验 ---考察灭菌设备的特性和状况 热穿透和微生物挑战试验 ---考察灭菌设备在执行特定灭菌工艺时赋予
基于QbD理念的贝伐单抗注射液生产工艺设计与优化
基于QbD理念的贝伐单抗注射液生产工艺设计与优化贝伐单抗是一种用于治疗多种癌症的重要药物，而贝伐单抗注射液的生产工艺设计与优化则是确保药物质量和药效的关键步骤。
本篇文章将基于QbD理念，详细介绍贝伐单抗注射液的生产工艺设计与优化的方法和步骤。
1. 质量特性风险管理在贝伐单抗注射液的生产工艺设计与优化中，要优先考虑药物的质量特性风险管理。
通过对质量特性的评估和风险分析，了解质量特性对药效的影响，并采取相应的控制措施。
例如，对药物的稳定性、活性和纯度等特性进行分析，通过控制工艺参数以及原料质量来确保药物的稳定性和质量。
2. 设计空间的确定在工艺设计与优化过程中，根据前期实验数据和质量风险管理的结果，制定工艺参数的设计空间。
通过设计空间的确定，可以确保工艺的灵活性和可控性，从而满足不同批次和不同工艺条件下的质量要求。
设计空间的确定需要结合设计实验和统计学方法，以达到最佳的工艺条件。
3. 过程控制策略的优化在贝伐单抗注射液的生产工艺设计与优化中，优化过程控制策略是确保产品质量一致性和稳定性的重要环节。
通过实时监测和控制关键参数，及时调整工艺条件和操作方法，以减少过程变异性，提高产品一致性。
例如，采用联合控制策略对温度、pH值和浓度等关键参数进行控制，降低产品的变异性。
4. 目标产品质量评估基于QbD理念的贝伐单抗注射液生产工艺设计与优化还需要对目标产品的质量进行评估。
通过建立质量评估方法和指标，对产品的质量进行监测和评估，并确保产品符合预期的质量要求。
5. 改进和迭代贝伐单抗注射液生产工艺设计与优化是一个不断改进和迭代的过程。
通过不断研究和改进工艺参数，优化工艺条件和监控方法，进一步提高产品质量和稳定性。
同时，要根据实际生产情况和工艺的演化，及时进行工艺的更新和改进，以适应市场需求和新的生产环境。
总结起来，基于QbD理念的贝伐单抗注射液生产工艺设计与优化是一个以质量为中心的过程，通过风险管理、设计空间的确定、过程控制策略的优化、目标产品质量评估以及改进和迭代等步骤，来确保产品质量和稳定性。
贝伐单抗注射液生产工艺优化及质量控制策略
贝伐单抗注射液生产工艺优化及质量控制策略一、引言贝伐单抗注射液是一种重要的抗肿瘤药物，具有显著的抗癌疗效。
为了提高贝伐单抗注射液的生产效率和质量稳定性，本文将围绕贝伐单抗注射液的生产工艺优化及质量控制策略展开分析和探讨。
二、贝伐单抗注射液的生产工艺优化1. 原料品质控制贝伐单抗注射液的质量受原料的影响较大，因此在生产过程中务必要对原材料进行严格的品质控制。
包括选择高质量的原料供应商、建立良好的原料采购体系、对原材料进行严格的入库检验和供货商管理等。
此外，还需要制定相应的原材料规范和操作规程，确保原料的一致性和稳定性。
2. 工艺参数优化贝伐单抗注射液的生产工艺涉及多个环节，包括溶液的配制、发酵、纯化、灭菌等。
针对每个环节，我们可以通过对工艺参数进行优化，提高生产效率和产品质量。
例如，在溶液的配制方面，可以优化搅拌速度、溶质浓度等参数，以提高配液均匀度；在发酵和纯化环节，可以优化温度、pH值、搅拌速度等参数，以提高产量和产品纯度。
3. 优化设备和工艺流程贝伐单抗注射液的生产过程中使用的设备和工艺流程对产品质量和产量有重要影响。
为了达到优化效果，可以考虑引入先进的设备和技术，提高生产过程的自动化水平，减少操作人员的干预，降低人为误差的发生。
同时，需要对工艺流程进行详细的分析和改进，寻找生产瓶颈并进行优化，以最大限度地提高生产效率和质量稳定性。
三、贝伐单抗注射液的质量控制策略1. 在制品检验贝伐单抗注射液的质量控制应从原材料开始，包括原料的外观、理化指标、微生物指标等方面的测试。
在生产过程中，应制定相应的检验计划，并对产品的外观、理化性质、含量测定、纯度、杂质、微生物指标等方面进行逐批检验，确保产品的质量稳定性。
2. 在线监测和自动化控制为了更好地控制贝伐单抗注射液的质量，可以引入在线监测设备，对关键工艺参数进行实时监测，并及时采取控制措施。
此外，可以考虑引入自动化控制系统，通过控制设备和参数来实现工艺的自动调节，提高产品质量的稳定性。
“质量源于设计”在拉考沙胺注射液处方工艺研究中的应用
广东化工2019年第24期·142·第46卷总第410期“质量源于设计”在拉考沙胺注射液处方工艺研究中的应用殷华峰，欧阳婷(江西青峰药业有限公司，江西赣州341000)Application of“Quality by Design”in the Formulation and Process Research ofLacosamide InjectionYin Huafeng,Ouyang Ting(Jiangxi Qingfeng Pharmaceutical Co.,Ltd.,Ganzhou341000,China)Abstract:Based on the concept of“quality by design(QbD)”，the sources of quality risks in Lacosamide injection were analyzed；“quality target product profile (QTPP)”and the“critical quality attributes(CQA)”of injections were discussed．The risks of injection formulation and process variables were analyzed，Developed a strategy to control the pH of the solution.Keywords:quality by design(QbD)；Lacosamide injection；formulation and process research；application拉考沙胺注射液(Vimpat®)由比利时优时比(UCB Pharma S.A.)公司开发，生产商为UCB Pharma S.A.及Aesica Pharmaceuticals GmbH。
新型兽用疫苗佐剂的研发
新型兽用疫苗佐剂的研发随着生物技术和兽医药品研发的不断进步，基于疫苗的动物疾病预防和控制已经成为广泛采用的策略。
然而，疫苗的有效性和安全性取决于其佐剂的选取和使用。
目前市面上的兽用疫苗佐剂多为油剂或水剂，但其仍存在着一些缺点，如注射过程疼痛、注射部位侵蚀性等问题。
为此，研究人员不断探索新型佐剂的研发以提高兽用疫苗的效果。
疫苗佐剂是指将疫苗里面抗原的效力调制到最强的添加剂。
佐剂的主要作用是提高疫苗的免疫原性和抗原持久时间，从而增强疫苗的免疫效果。
疫苗佐剂可以分为无机盐佐剂和有机化合物佐剂两类。
（一）无机盐佐剂无机盐佐剂是指使用无机盐形式的佐剂。
这类佐剂对生物的刺激作用较弱，对人和动物体的健康有较小影响，且价格低廉。
其优点在于生产简单、稳定性好。
但是，无机盐佐剂同样存在着不少缺点，如抗原效果维持时间较短、产生副作用等问题。
（二）有机化合物佐剂有机化合物佐剂是指使用有机化合物为主要成分的佐剂。
有机化合物佐剂的优点在于增加了疫苗的生物活性，提高了疫苗的免疫原性，可以显著延长抗原效力、简化疫苗注射程序，对刺激生物没有太多的负面影响。
但是，由于其和生物体表皮的化学反应活性较强，因此需要对佐剂进行严格安全性评估。
近年来，随着生物技术的突飞猛进，越来越多的基于疫苗的动物预防和控制策略被开发出来。
因此，生物科学研究人员们也不断探索新型佐剂以及改良传统佐剂的性能，用以提高疫苗的效果，降低接种疫苗的不适。
下面将简要介绍一些新型佐剂：（一）葡聚糖葡聚糖是天然的多糖化合物，具有多种抗病毒和抗肿瘤的生物活性，易溶于水，且对生物无毒。
因此蒲聚糖很容易被认为是一种安全的佐剂。
研究表明葡聚糖可以提高疫苗的抗原效力，延长疫苗的持久性，激活宿主的免疫系统。
（二）微生物产生的佐剂随着生物技术的不断发展，不少微生物生产的物质也被运用为佐剂。
如脂质多糖可以提高疫苗的免疫原性，而且它还可以显著减少疫苗接种过程中的注射疼痛以及炎症的产生。
此外，一些细菌和真菌的菌体和分泌物内含有的某些物质也被发现可以增强动物的免疫系统。
注射剂一致性评价策略思考
✓
配伍稳定性
• 依据参比制剂说明书进行配伍稳定性研究 • 若配伍考察中质量发生显著性变化，应与参比制剂进行对比研 究，证明其变化幅度与参比制剂等同
✓
稳定性研究结果评价
• 稳定性一般不应低于参比制剂
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特殊注射剂
22
特殊注射剂
✓
处方工艺
• 完善药学研究
处方、工艺、质量标准等
• 临床试验
根据品种特点，恰当设计临床试验，取得充分完 整的临床安全性、有效性数据
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小
结
◼ 注射剂一致性评价的特点及基本要求
◼ 注射剂一致性评价基本策略
◼ 特殊注射剂一致性评价要求及实例
◼ 关于注射剂再评价
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吸入粉雾剂BE试验要求
应当进行三方面研究： • 体外试验(递送剂量一致性；空气动力 学粒径分布） • 药动学终点BE • 临床终点BE 为什么？
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关于注射剂再评价
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注射剂再评价
——已上市注射剂不具有完整和充分的安全性、有
效性数据的，开展药品再评价
• 注射剂药品科学进步情况
注射剂剂型合理性、灭菌工艺、处方组成等
• 批准上市时的研究情况
• 上市后持续研究情况
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注射剂再评价
——再评价品种需要临床有效性试验支持
• 审慎决策
综合考虑投入/风险，对于给药途径、剂型合理性 存在问题，或安全有效性存疑的品种尤其需要审慎
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制剂处方
✓
缓冲剂、pH调节剂、抑菌剂、抗氧剂可以 与参比制剂不同
• 说明选择的理由； • 应当不影响安全有效性。
✓
若附带专用溶剂，专用溶剂的处方应与参 比制剂相同
贝伐单抗注射液的生产工艺及质量控制
贝伐单抗注射液的生产工艺及质量控制贝伐单抗注射液是一种基因工程单抗药物，用于治疗某些癌症和自身免疫性疾病。
在生产过程中，确保其质量控制至关重要，以确保患者的安全和药物的疗效。
本文将介绍贝伐单抗注射液的生产工艺及质量控制的核心要点。
一、贝伐单抗注射液的生产工艺步骤1. 发酵：首先，在反应器中培养奎宁绿藻细胞，经过适当时间的培养，使细胞达到最佳的生长状态和表达目标基因水平。
2. 提取：将培养的细胞进行收获，然后进行破碎和提取，获得包含目标基因表达产物的细胞提取物。
3. 纯化：通过离心、过滤和层析等步骤，将细胞提取物中的贝伐单抗分离和纯化。
4. 修饰：对纯化后的贝伐单抗进行必要的修饰，如结构调整、糖基化等，以增强其活性和稳定性。
5. 填充：将修饰后的贝伐单抗以适当的剂量灌装进注射用容器中，并进行密封和灭菌处理。
二、贝伐单抗注射液的质量控制1. 药物的理化性质检测：包括外观、PH值、溶解度、浓度、溶解度、微生物限度、悬浮度等指标的检测。
2. 细胞培养的检测：通过阳离子交换层析，酶联免疫吸附测定等技术手段来检测细胞培养过程中的关键参数，例如细胞密度、培养基中的营养物含量、细胞存活率等。
3. 蛋白质纯化的检测：通过高效液相色谱、凝胶电泳等技术来检测纯化过程中目标蛋白的纯度和助剂残留物。
4. 工艺控制：包括贝伐单抗注射液的灌装过程、灭菌过程、密封过程等的监测和控制。
5. 稳定性研究：对贝伐单抗注射液在不同温度、湿度条件下的稳定性进行研究，以确定其在不同存储条件下的质量保证期。
三、贝伐单抗注射液的安全性评估1. 毒性研究：通过实验动物的急性和亚急性毒性试验来评估贝伐单抗的安全性。
2. 免疫原性评估：通过细胞毒性试验、过敏反应评估等实验来评估贝伐单抗的免疫原性。
3. 稳定性评估：通过长期的稳定性研究来评估贝伐单抗的贮存稳定性和持久性分解。
4. 质量一致性评估：通过对不同批次贝伐单抗注射液的比较研究，确保其质量在不同批次之间的一致性。
省局仿制药一致性评价【02】——仿制药一致性评价的几个关键问题-张哲峰(博士)
原研产品-RLD 降血脂 片剂 包衣速释片，无刻痕 20mg 口服 Tmax\Cmax\AUC\T1/2
开发目标-QTPP 相同，参照RLD说明书 药学等效，相同剂型 速释设计，相同标签要求 药学等效，相同规格 药学等效，相同给药途径 BE要求，确保迅速起效
增溶剂、抗氧剂BHT、常规辅料 相同相近
已知杂质A、B、C、D、F， 未知单一杂质，杂质总量 标准：40min，85%（方法、转 溶出度 速、介质） 含量均匀度 符合要求 水分 2.0% 含量测定 95.0%-110.0% 稳定性 避光，密闭，室温24℃,有效期 有效期 36个月 包装材料 高密度聚乙烯瓶（带干燥剂） 有关物质
6
研发与评价重心的战略转移 质量检测 产品
与标准
与工艺
不仅仅求证与原研药的“一致”，更要关注如何始终确保“一致”。 对产品和工艺的深刻理解、设计和控制策略。
明确关键物料属性、关键工艺参数以及潜在的高风险变量 理解工艺变异的主要来源并加以控制„
质量控制不是孤立模块，将质量控制和风险管理结合到对产品和工
预期的临床用途，给药途径，剂型，给药系统； 剂量规格； 容器密闭系统； 影响药代动力学和质量的关键属性（如：释放度）； 药品有效期及效期内的质量属性（如：有关物质，含量和 稳性）； —ICH Q8
仿制药QTPP 基于对原研产品的分析认识。
物质基础一致、质量特征等同、 生物等效 药品质量、安全性和有效性
调释给药系统—缓释、迟释、定位释放等 靶向给药系统—脂质体、微球、微囊等 脉冲自动调控式给药系统
关键辅料的选择与制剂效能
典型案例—问题：某口服缓释片，根据RLD说明书中处方信息 采用羟丙甲纤维素为缓释材料，体外释放曲线不一致。
贝伐单抗注射液生产工艺中的质量控制策略分析
贝伐单抗注射液生产工艺中的质量控制策略分析贝伐单抗（bevacizumab）是一种人源化的抗血管内皮生长因子（VEGF）的单克隆抗体，用于治疗多种恶性肿瘤。
在贝伐单抗注射液的生产工艺中，质量控制策略的实施至关重要，以确保产品的质量、安全和有效性。
本文将分析贝伐单抗注射液生产工艺中的质量控制策略。
1. 原材料控制策略：在贝伐单抗注射液的生产中，原材料的质量是确保最终产品质量的基础。
因此，制定严格的原材料控制策略是至关重要的。
这包括对原材料的选择、采购渠道的审核、供应商的评估和审查等方面的控制策略。
另外，对原材料的进货批次进行严格的检验和测试，确保其符合质量标准。
2. 生产过程控制策略：生产过程控制是质量控制的核心。
在贝伐单抗注射液的生产中，需要严格控制每一个环节，确保产品的稳定性和一致性。
这包括以下几个方面：- 生产设备的验证和保养：确保设备正常运行，并且符合工艺要求。
- 生产工艺的控制：制定标准化的工艺流程，确保每一步骤的准确性和可追溯性。
- 温度和湿度的控制：保持生产环境的温度和湿度在合适的范围内，以保证产品的稳定性。
- 检测方法的验证和验证：确保检测方法的准确性和可重复性，以便有效地监控产品质量。
3. 中间体和成品的质量控制策略：在贝伐单抗注射液的生产中，中间体和成品的质量必须经过严格的控制。
这包括：- 中间体的检验和测试：对中间体进行全面的检验和测试，包括原料使用情况、工艺参数、中间产物的纯度和杂质含量等。
- 成品的检验和测试：对最终产品进行全面的检验和测试，包括物理性质、化学性质、微生物检测、效价等。
确保产品符合相关标准和规定。
4. 环境控制策略：在贝伐单抗注射液的生产中，环境条件对产品质量具有重要影响。
因此，需要采取合适的环境控制策略，包括：- 空气质量控制：确保生产环境中的微生物污染控制在可接受的范围内。
- 温度和湿度的控制：保持生产环境的温度和湿度在合适的范围内，以确保产品质量的稳定性。
高效的贝伐单抗注射液生产工艺开发与改进
高效的贝伐单抗注射液生产工艺开发与改进贝伐单抗注射液是一种基因工程重组抗体药物，被广泛应用于肿瘤治疗中。
在贝伐单抗注射液的生产过程中，提高生产工艺的效率和质量，对于保证药物的安全性和疗效是至关重要的。
本文将探讨高效的贝伐单抗注射液生产工艺的开发与改进。
一、工艺开发的目标：1. 生产贝伐单抗注射液的工艺应具有高效、经济、可行的特点。
2. 通过合理的工艺开发，降低生产成本，提高生产能力。
3. 保持药物的稳定性和质量，确保药效一致性。
4. 达到规范和监管要求，确保产品的安全性。
二、工艺开发与改进的关键点：1. 细胞培养技术：合理选择细胞系，优化培养基配方，优化培养条件，如温度、CO2浓度、搅拌速度等。
对于需要进行长时间培养的情况，可以采用串联反应器等方式来提高生产效率。
2. 提取纯化技术：优化抗体的提取与纯化工艺，如采用亲和层析、离子交换层析、凝胶过滤层析等方法。
合理选择列柱材料和分离条件，提高纯化效率和回收率。
同时，定期检测纯化过程中的杂质指标，确保产品的质量。
3. 注射液配制：考虑到贝伐单抗注射液的使用特点，必须与其他药物配伍使用时保持稳定。
因此，应进行充分的相容性研究，并制定相应的配伍方案。
同时，对于产品充填灭菌过程，采用合理的工艺，确保产品的无菌性。
4. 产品质量控制：建立完整的质量控制体系，对原材料、中间品和成品进行全面检测。
包括抗体含量的测定、杂质的检测、微生物检验、稳定性研究等。
同时，建立稳定的质量控制标准，确保产品的质量稳定性。
5. 工艺改进：生产过程中，应不断进行工艺改进，进一步优化工艺条件和操作流程。
通过使用新的工艺设备和技术，如单元操作的连续流程化、自动化控制等，来提高生产效率和产品质量。
三、工艺开发与改进的影响因素：1. 技术水平：工艺开发与改进需要依靠先进的技术手段和设备。
如基因工程技术、细胞培养技术、分离纯化技术等。
因此，提高技术水平，引进新的技术手段和设备，对于提高工艺开发的效率和质量至关重要。
贝伐单抗注射液生产工艺的工程化设计与优化
贝伐单抗注射液生产工艺的工程化设计与优化贝伐单抗注射液是一种用于治疗恶性肿瘤的生物制剂，它是一种重要的肿瘤免疫治疗药物。
在生产工艺的工程化设计和优化中，需要考虑许多因素，包括生产设备、工艺流程、控制策略等。
下面将分别从这些方面讨论贝伐单抗注射液的生产工艺的工程化设计与优化。
首先，生产设备是贝伐单抗注射液生产过程中的关键因素之一。
生产设备的选择应满足以下要求：一是具备良好的耐药性和生物相容性，以确保产品的质量和安全性；二是具备高效的工作效率和生产能力，以满足市场需求；三是具备可靠的自动化控制系统，以实现工艺的精确控制和稳定性。
基于这些要求，应选择先进的生产设备，例如生物反应器、过滤器、离心机等，同时采用适当的自动化技术进行控制。
其次，工艺流程是贝伐单抗注射液生产的核心，对其进行工程化设计和优化十分关键。
工艺流程应包括以下步骤：培养细胞、收获细胞、纯化蛋白、制备注射液。
在培养细胞过程中，应采用合适的培养基、培养条件和培养时间，以确保细胞的生长和繁殖；在收获细胞过程中，应采用适当的分离和收集方法，以保证细胞的高纯度和高收获率；在纯化蛋白过程中，应采用合适的纯化方法，以去除杂质和获得高纯度的蛋白；最后，在制备注射液过程中，应根据质量标准和规范，对原料药进行配制、过滤和灭菌处理，最终获得符合规定要求的注射液产品。
此外，控制策略是贝伐单抗注射液生产的另一个重要方面。
控制策略应保证生产过程的可控性、稳定性和一致性，以确保产品质量的可靠性和稳定性。
在贝伐单抗注射液生产中，应优化控制参数和控制策略，例如温度、pH值、培养基成分、进料速率等，以最大程度地提高产品质量和产量。
最后，工程化设计与优化还应考虑贝伐单抗注射液生产的经济性和环保性。
在生产过程中，应尽可能减少原料和能源的消耗，提高生产效率和资源利用率；同时，应注重废弃物和污染物的处理和处理，以确保生产过程的环境友好性。
总之，贝伐单抗注射液生产工艺的工程化设计与优化是一个综合性的工作，需要综合考虑生产设备、工艺流程、控制策略、经济性和环保性等多个因素。
在中药注射剂安全性再评价工作中践行“质量源于设计”的思考
在中药注射剂安全性再评价工作中践行“质量源于设计”的思
考
刘雳;瞿海斌
【期刊名称】《世界科学技术-中医药现代化》
【年(卷),期】2013(000)006
【摘要】现代制药工业的质量控制理念从“检验放行”经历“过程控制”发展到“质量源于设计”（QbD）。
但如何将QbD应用于中药研发、生产和监管，目前尚无成功案例。
中药注射剂安全性再评价工作客观上为系统地践行QbD创造了有利条件。
本文从中药注射剂关键质量属性的确定，关键物料属性和关键工艺参数的识别，设计空间的开发，控制策略的制定以及持续改进5个方面探讨了如何运用QbD理念和工具改进中药注射剂质量控制模式，以确保临床用药安全有效。
【总页数】4页(P1433-1436)
【作者】刘雳;瞿海斌
【作者单位】正大青春宝药业有限公司杭州 310023;浙江大学药学院杭州310058
【正文语种】中文
【中图分类】R288
【相关文献】
1.中药注射剂的安全性再评价 [J], 周天鸣;王锦玉;仝燕;刘晓谦;张启伟
2.药物利用研究在中药注射剂临床使用合理性与安全性再评价中的应用 [J],
3.活血化瘀类中药注射剂联合低分子肝素防治术后深静脉血栓形成疗效和安全性的系统评价再评价 [J], 樊炜静;胡啸明;黄仁燕;柳国斌
4.中药注射剂安全性再评价工作进展 [J], 颜敏
5.中药注射剂安全性再评价研究概述 [J], 董晓旭;付京;倪健
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基于贝伐单抗注射液的工艺优化方案设计
基于贝伐单抗注射液的工艺优化方案设计贝伐单抗注射液是一种抗体药物，用于治疗某些恶性肿瘤。
为了提高药物的生产效率和质量稳定性，有必要对其工艺进行优化。
本文将针对贝伐单抗注射液的工艺进行优化方案设计，以提高生产效率和质量一致性。
1. 原料选择和采购质量合格的原料是保证产品质量的关键。
在选购贝伐单抗原料时，要确保厂家具备良好的生产记录和质量管理体系。
同时，可以与原料供应商建立稳定的合作关系，确保原料的持续供应。
2. 工艺优化2.1 原料储存和处理贝伐单抗原料的储存温度和湿度对产品稳定性起着重要作用。
通过优化原料的储存条件和采用合适的保护措施，可以最大程度减少原料的降解和变质。
2.2 溶解和过滤贝伐单抗原料可以通过溶剂溶解得到溶液。
在设计工艺时，要选择合适的溶剂和优化溶解条件，以提高药物的溶解效率。
此外，过滤步骤也应在溶解后进行，以去除杂质和颗粒，保证药物的纯度和质量。
2.3 稀释和调整pH值贝伐单抗溶液需要稀释和调整pH值以制备成注射液。
在这一步骤中，要根据实际需求选择合适的稀释液和调整剂，并严格控制稀释和调整的条件和比例，以确保每批产品的一致性。
2.4 灭菌和装瓶贝伐单抗注射液在生产过程中需要进行灭菌处理，以确保产品的无菌性。
灭菌方法可以选择热处理或化学方法，要根据产品特性和工艺条件选择合适的灭菌方法。
此外，在装瓶过程中，要保证容器和瓶盖的无菌，并采取适当的包装材料和方法，确保产品在运输和储存过程中的稳定性和安全性。
3. 工艺控制和监测3.1 过程控制在贝伐单抗注射液的生产过程中，要建立严格的过程控制规范，确保各个工艺步骤的准确执行。
例如，可以通过建立标准操作程序（SOP），严格控制工艺参数的范围和变化，以确保产品的一致性和质量稳定性。
3.2 质量监测质量监测是确保产品质量的最后关口。
在贝伐单抗注射液生产过程中，要建立完善的质量监测体系，包括物理性质、化学性质和生物活性的监测方法。
监测结果要定期进行统计和分析，及时发现和解决潜在的质量问题。
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API
是
是
油相载体
是
是
表面活性剂
是
否
渗透压调节剂
是
是
pH调节剂
否
否
反向工程案例-氟比洛芬酯注射液
辅料 大豆油 精制卵磷脂 pH调节剂（离子强度） 甘油
对制剂的影响 过氧化值、甲氧基苯胺值 包封率、有关物质、稳定性、粒径 有关物质、粒径 渗透压
卵磷脂结构
反向工程内容
Na+含量测定及柠檬酸含量测定 以柠檬酸含量为主要参考 钠离子存在干扰 ① 辅料 ② 注射用水 绘制pH曲线（磷酸氢二钠-柠檬酸）
IV. 影响杂质的因素 pH 包封率 水分含量 抗氧剂含量
反向工程---氟比洛芬酯注射液
水解
反向工程案例-氟比洛芬酯注射液
步骤一
氮气
反向工程案例-氟比洛芬酯注射液
长期稳定
热、光不稳定 60℃水溶液不稳定 光照水溶液有关物质增加， 避光稳定 酸性下60℃有关物质增加 酸性避光稳定 碱性不稳定
难溶性药物制剂技术原理汇总
API类型
在有脂溶性有机溶剂中溶解
溶解于药用油 水溶性或脂溶性均不良 含脂溶性和水溶性成分 酸碱敏感型
技术
案例
离子对 含N杂环类（两性霉素B）
脂质体 紫杉醇
脂肪乳 丙泊酚、氟比洛芬酯、丁酸氯维地平
胶束
银杏内酯注射液 多种维生素注射液（13）
普通制剂
如何进行反向工程
1. 深入分析原研产品 步骤一：深入研读说明书并结合剂型决定生产设施（混选型/溶液型） 步骤二：处方分析结合产品性状确定开发方向 ① 如澄清液体但处方中含有表面活性剂基本可以确定为胶束类 ② 同时含有脂溶性和水溶性成分 ③ 存在辅料和原料发生化学反应
PART TWO
02 一致性评价方法
2018-4-16
一致性评价的研究方法
过程一致性
设备与原理、参数与控制系统、原辅料、包材
核心
辅助系统
气源、水系统、配液系统、灭菌系统
化学先行
深掘产品背后开发的故事、技术类型的故事
一致性评价对注射剂的基本要求
意义 安全性和有效性的基本保证 特殊制剂体内分布一致性的基本保证 特殊制剂体外释放一致性的基本保证
注射剂一致性评价过程中的工艺策略探讨
西安朗睿生物科技有限公司 佐建锋
2018-4-12 中国•海口
CONTENTS
1 注射剂一致性评价过程中亟待解决的问题
2 注射剂生产工艺开发策略讨论
01 注射剂一致性评价亟待解决的问题
LOREM IPSUM DOLOR
复杂注射剂一致性评价亟待解决的问题
CONTENTS
替硝唑 奥硝唑
2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚（BHT）
含N杂环显弱碱性可以与BHT中的弱酸性酚 羟基发生化学反应，导致可见异物增加
影响注射剂安全与疗效的因素------生产设施和设备
离子污染（影响含活泼基团的药物）
BHT
VC
盐酸纳美芬
脱落污染（pH） 设备死角（以管道死角为主，CIP难以彻底清洁，造成连续污染）
影响注射剂安全与疗效的因素------处方和工艺
u 通常认为处方和工艺是核心
影响注射剂安全与疗效的因素------处方和工艺
处方分析的关注点 遵循原则： （1）能看得见的问题都是容易解决的问题，必须得解决 （2）抓住看不见的影子 （3）机理是关键 辅料与原料的相互作用 辅料中微量元素对原料的影响 生产系统对原料杂质的影响
CONTENTS
1 总体抓大放小
2 探索为主，性状重现即可
3 筛选影响质量的主要因素（过程因素、理化因素）
注射用丙戊酸钠
注射用丙戊酸钠---处方
注射用丙戊酸钠的理化性质
理化性质 外观与性状：白色粉末 解性性：水溶性 稳定性：耐热
注射用丙戊酸钠小试研究
冻干：整个冻干时长40-50h，能耗高 理化检验：含量、有关物质合格 可见异物：多批次对比有不合格情况 ① 怀疑胶塞：去掉胶塞，复溶后仍有不合格情况 ② 怀疑冻干过程导致：原料直接溶解可见异物合格，但查阅资料，丙戊酸钠物理
工艺要求 （1）隔氧密闭操作 （2）充氮气保护 （3）严格监控辅料中的离子，使其 符合要求 （4）对生产系统材质进行更新或者 处理
影响注射剂安全与疗效的因素------原辅料及包材
科学选择包材 API和辅料性质 酸碱性 氧化性 络合反应 遵循相似相溶原理
常用包材 西林瓶或安瓿 丁基胶塞 组分：异丁烯+异戊二烯（＜3%）+抗氧剂+增塑剂 特性： （1）良好致密的结构，保证其具备良好的气密性 （2）具有一定不饱和度，存在氧化性
影响注射剂安全与疗效的因素------包材
相容性问题 可见异物 （1）药液与胶塞相容性问题，组分之间相互作用
A：生胶、低聚物 B：金属离子 C：加工助剂（硫化机、抗氧剂、着色剂） （2）不溶性微粒 A：外因 静电吸附、硅油、管道脱屑等 B：内因 胶塞质量问题
与丁基胶塞不相容性案例
头孢曲松钠 甲硝唑
简单事情复杂做---pH
影响产品安全性 影响复溶效果和性状 氨基酸中影响透光率 脂肪乳中影响稳定性 影响产品包封率 影响有关物质
水
灭菌后
复杂事情简单化---配液（溶液型制剂）
酸性氨基 酸搅
拌溶解
降温
过滤
01
02
03
04
05
06
灌装、灭菌
注射用水 煮沸并N2
碱性氨基 酸搅拌溶
QbD思维---COAs
影响pk的因素 （粒径、pH）
原辅料相互作用 （络合反应、离子对、催化氧化反应）源自COAs 关键质量属性
影响稳定性的因素 （氧化、温度、包材）
影响体外释放因素 （粒径）
影响质量的因素 （pH、氧化、温度）
QbD思维---PAT
灭菌
灭菌时间、灭菌方式（动态/静态）
原辅料控制
（辅料中的杂质、微生物限度）
解
调节pH 色氨酸
复方氨基酸配液
复杂事情简单化---配液（溶液型制剂）
操作问题
样品问题
① 沸水投料，操作难度大 ② 投料时间长，影响有关物质 ③ 能耗大（既加热又冷却）
① 样品冷却后胶塞附近有析晶，加热可溶解 ② 有部分样品变黄色，小试试验亦有此现象 ③ 含量变化，水分挥发不可控
复杂事情简单化---配液（溶液型制剂）
发掘特点
关键指标 修订
内控
修确
修
订认
订
影响因素 修订
修 订 产品分析
确定参数
修订工艺参数 样品试制
02 注射剂工艺策略讨论
CONTENTS
1 小试研究中的工艺策略
2 中试及放大过程中的策略
小试策略
PART ONE
01
2018-4-16
小试研究策略
预研
（探索性研究）
QbD小试
（完善性研究）
小试研究策略---预研
影响注射剂安全与疗效的因素------原辅料及包材
影响安全性 辅料中的活性物质
辅料内控标准中有可能引起API变化或者药物代谢变化的需要严控，尤其是聚 合物（如吐温80，PLGA，PEG等） ① 元素杂质 ② 分子量分布
容易被忽略的辅料 ① pH调节剂（有机酸/盐类、磷酸盐、氢氧化钠等）
处方一致性 原料（晶型、异构体等） 辅料（表面活性剂、抗氧剂、pH调节
剂、抑菌剂等） 包材（材质和包装形式）
工艺一致性 关键控制项目（O2/光/温度） 灭菌方式
① 终端灭菌（首选） ② 无菌生产（过程控制）
设施设备一致性 生产系统材质一致性
① 离子敏感制剂（电解质类制剂） ② 含活跃基团的API（酚羟基、含N
原辅料 （原辅料的理化性质以原辅料及
影响产品稳定性的因素）
一般质量属性 （pH、粒径、氧化、杂质、释放
特性等）
包装及容器 （储存和运输、包装中
影响稳定性的因素）
QTTP 目标质量状况
药代动力学特征 （API的释放特征）
给药方式 （静脉、肌肉、皮下等）
稳定性 （①外界因素对稳定性的影响②原辅料
及制备过程对稳定性的影响）
反向工程案例-氟比洛芬酯注射液
Na2HPO4和pH调节剂
反向工程案例-氟比洛芬酯注射液
pH降低时含量下降 粒径增加 有关物质增加 光照下有关物质增加
配伍试验温度
信息汇总
1. 耐酸 2. 不耐热、不耐碱、应避光操作 3. pH和粒径具有相关性，pH的稳定性决定了制剂稳定性 4. 辅料容易氧化需要氮气保护 5. 水溶液中有关物质增加，因此包封率与有关物质相关 6. 处方中含有Na2HPO4,但pH为4.5-6.5，故pH调节剂Na2HPO4可以组成缓冲对 7. 对碱性不稳定，过程pH控制是核心
2018-4-16
反向工程的意义
确定处方 原辅料的用量和种类
① pH调节剂 ② 抗氧剂 ③ 乳化剂 ④ 渗透压调节剂
为建立预研方案提供基础信息 ① 通过获得的信息熟悉产品特性 ② 通过获取得信息推测产品开发背后 的故事（技术原理） ③ 通过获得的信息建立研究逻辑主线 ④ 获取影响产品质量的主因
PART TWO
02 中试放大策略
2018-4-16
中试放大策略
小试与中试相互验证 忽略部分小试研究结果，重视中试放大过程中的未知因素
小试研究
A
（基础研究）
中试研究
B
（验证性研究）
试验参数对产品质量的影响
生产系统对产品质量的影响
中试放大策略
把可控因素完美控制 把不可控因素变为可控 复杂过程简单化 简单事情复杂做