肺组织细胞增生症

疾病名：肺组织细胞增生症英文名：pulmonary histiocytosis缩写：LCH别名：pulmonary histocytosis；肺组织细胞增多病；肺组织细胞增多症；朗格汉斯组织细胞增生症ICD号：J98.4分类：呼吸科概述：组织细胞增生症为一组少见的原因不明疾病，该病名由Lichtenstein于1953年提出。

该病多发生于儿童，其发病、临床症状及病变范围差异很大，但病理上有着共同的病理特征，即组织细胞异常增生。

现已证实此组织细胞具有朗格汉斯组织细胞(langerhans’ histocyte)特征，故本病现又称为朗格汉斯组织细胞增生症。

肺朗格汉斯组织细胞增生症可以原发于肺脏，也可是全身系统性病变的一部分。

以前有关该病的命名较为混乱，把局灶性病变称为嗜酸性细胞肉芽肿，而把系统性病变则称为letter-Siwe病(莱-雪病)和Hand-Schüller-Christian病(汉-许-克病)。

为了避免混淆，美国组织细胞学会于1997年将此类疾病按照累及器官情况，提出了新的分类方法，见表1。

流行病学：目前尚无确切的肺组织细胞增生症的发病率资料。

肺活检资料表明该病占肺间质病例约5%。

该病无明确的基因易感因素，也无职业和地理位置的差异，但吸烟与本病有密切相关，统计表明约90%以上的病人有吸烟史。

病因：病因不明。

发病机制： 1.病理表现 肺组织细胞增生症的典型病理改变是激活的朗格汉斯细胞构成了松散的肉芽肿组织，其中伴随有淋巴细胞和炎性细胞浸润，后者主要包括嗜酸性粒细胞C D D C D D C D D C DD和巨噬细胞。

肉芽肿组织中的朗格汉斯细胞形态与正常组织中的朗格汉斯细胞形态大致相似，为中等大小，直径约15μm，其细胞界限不甚清楚，细胞核是典型的不规则状并且折叠明显。

细胞质苍白，轻度嗜酸性。

电镜下该细胞细胞核明显，细胞质内含有分化良好的高尔基体及丰富的内质网和线粒体。

其特征性的改变是电镜下可以见到Birbeck体。

肉芽肿组织中的朗格汉斯细胞表面可表达Ⅰ和Ⅱ类组织相容抗原、β2整合素(CDlla/CDllc/CD18)、黏附素(CD54，CD58)、白细胞共同抗原(CD45 RO)和细胞内S-100蛋白等。

肺朗格汉斯细胞肉芽肿病变呈灶性分布，其间被正常的肺组织所分隔，它们在远端细支气管的中央，浸润和破坏气管壁。

从这个意义上说，肺朗格汉斯细胞肉芽肿应当是一种细支气管疾病而不是弥漫性间质性肺病。

肉芽肿与邻近的组织边界不清，肉芽肿可向邻近的肺泡扩展，周围的肺泡腔内含有大量的巨噬细胞(像脱屑性间质性肺炎，DIP)其中伴随有朗格汉斯细胞。

肉芽肿病变周围有较多淋巴细胞浸润，其中大部分为CD4 α/βT淋巴细胞。

没有受到肉芽组织侵犯的肺组织通常是正常的，但由于受到吸烟的影响，这些肺组织通常也存在着一些非特异性的改变。

2.其他机制 最近的研究表明朗格汉斯组织细胞增生症(LCH)中的朗格汉斯细胞是克隆来源的，提示这些细胞的异常在LCH的发病过程中起重要作用。

正常的肺朗格汉斯细胞通常仅出现在支气管的黏膜上皮中。

而肺LCH的肉芽肿病变则通常位于细支气管中央，提示支气管上皮的微环境可能在决定朗格汉斯细胞的聚集过程中起重要作用。

由于吸烟与肺LCH密切相关，而吸烟对支气管上皮的损害最为明显，故有人认为吸烟导致的支气管上皮损害可能与朗格汉斯细胞在肺内聚集有关。

上皮细胞在受到刺激时可以产生许多能够影响朗格汉斯细胞增殖、分化和寿命的细胞因子(如粒细胞单核细胞集落刺激因子等，GM-CSF)，从这个角度来说，上皮细胞产生过量的细胞因子可能在肺LCH的起始过程中起重要作用。

此外，其他气道上皮细胞如神经内分泌细胞产生的介质如蛙皮素样多肽，可能在肺LCH的发病过程中也起一定作用。

由于支气管上皮在肺LCH中被迅速破坏，说明上皮细胞不是朗格汉斯细胞增生的持续因素，肺LCH中的朗格汉斯细胞本身可通过自分泌或旁分泌功能，产生多种细胞因子包括GM-CSF、TNF-α、IL-1、IL-6等可能在维持肺LCH持续发展过程中起重要作用。

C D D C D D C D D C DD无论吸烟在LCH发病机制中起何作用，但仅有一小部分吸烟者罹患此病，提示还有其他因素参与其发病过程。

最近，有学者通过对女性患者的X染色体降解过程发现，不论是局灶性病变部位的朗格汉斯细胞还是弥漫性病变部位的朗格汉斯细胞均来源于同一个克隆，提示LCH可能与肿瘤类似是由于朗格汉斯细胞克隆增生而来。

此外，朗格汉斯细胞的前体细胞发生染色体突变可能在LCH发病过程中也起一定作用。

目前认为，朗格汉斯细胞表面的克隆标记对LCH的发生是必要的，但其功能行为学异常较恶性肿瘤轻。

举例来说，突变可以导致朗格汉斯细胞的前体细胞对正常细胞因子的信号反应增强，从而导致朗格汉斯细胞的前体细胞的克隆繁殖，随着不断的分化，这些朗格汉斯细胞逐渐丢失其再生能力，但它们仍继续保留一些临床表现的异常，如对化学趋化因子信号反应的增强和凋亡程度的降低。

总之，LCH的发病机制目前尚不清楚，进一步了解朗格汉斯细胞克隆增生的分子生物学机制，对阐明LCH的发病机制有重要意义。

临床表现：肺朗格汉斯组织细胞增生症可发生于任何年龄。

多器官和多系统的朗格汉斯组织细胞增生症通常在婴儿和儿童，但肺部受累通常不是主要临床表现。

相反，仅累及肺脏的肺朗格汉斯组织细胞增生症多发生于20～40岁年龄组，无明显性别差异。

肺朗格汉斯组织细胞增生症临床表现差异很大，约25%的病人无临床症状，仅在体检时偶然发现，有些病人则在发生气胸或呼吸道症状后，在做X线检查时发现。

病人最常见的症状是干咳(56%～70%)和呼吸困难(40%)，其他临床症状包括胸痛(10%～20%)、乏力(30%)、体重下降(20%～30%)、发热(15%)。

约半数的病人发病前有鼻炎的病史。

咯血较为少见不到5%。

约25%的病人可发生反复发作的气胸。

有4%～20%的病人可有骨骼的囊性病变，病人通常可有局灶性骨痛或病理性骨折。

少数病人(约15%)可有中枢神经系统受累并且提示预后不良。

体格检查：一般无明显异常发现。

“爆裂音”和“杵状指”一般不常见。

继发性肺动脉高压可以见到，但往往被忽视。

疾病晚期可以出现肺源性心脏病。

并发症：可并发自发性气胸及呼吸功能衰竭，晚期可出现肺心病。

实验室检查：常规的实验室检查通常也无阳性发现，外周血嗜酸性粒细胞计数正常。

常规的血生化检查通常无异常发现。

外周血嗜酸性粒细胞也通常正常。

血沉一般中等程度的增快。

患者常可有多种低滴度的自身抗体和免疫复合物存在。

血清血C D D C D D C D D C DD管紧张素转化酶正常。

其他辅助检查：1.X线表现 胸部X线表现依据疾病的不同阶段表现各有不同。

病变通常是双侧对称性的，虽然病变是弥漫性的，但主要仍集中在中上肺野。

在疾病早期，边界模糊的小结节阴影(直径小于5mm)是其特征性改变。

最常见的改变是网状结节影，有时囊性病变同时存在。

在晚期，结节状阴影通常消失，取而代之的是肺囊性变甚至假肺气肿形成。

其他一些表现可以与其他弥漫性肺部疾病相鉴别，这些改变包括肺容积的增加、病变位于肺上部、无纵隔淋巴结肿大和胸膜受累。

有些病人可以出现反复的气胸和肋骨溶骨性改变。

但需要注意的是有不到19%的病人胸部X线检查可以完全正常。

2.胸部CT检查 高分辨CT(HRCT)不仅对该病的鉴别诊断有意义，而且对判断该病的严重程度具有一定意义。

病变通常分布在正常的肺组织中间，虽然在双下肺基底部位可以见到散在病变，但病变多位于上部，呈对称性均匀分布。

早期病变主要以边界模糊的小结节阴影为主，有些病例可以见到有空洞形成。

结节呈小叶中央性分布，并且伴有壁厚薄不等的囊性改变。

随着病变的进展，囊性改变逐渐成为突出表现，这些囊腔大小差异很大，但通常直径小于1cm。

囊腔可以为孤立样，也可互相融合，甚至形成肺气肿的表现。

自发的出现小结节、空洞和囊性化是肺朗格汉斯组织细胞增生症较为特征性的改变。

3.肺功能检查 肺朗格汉斯组织细胞增生症的肺功能改变与肺病变受累范围有关，可以是阻塞性、限制性和混合性通气功能障碍。

有10%～15%的患者肺功能是正常的，尽管胸部X线表现已发现异常。

较为常见的改变是肺活量(VC)降低而残气量(RV)增加，因此肺总量是正常的，而RV/TLC比值是增加的，这种肺功能改变与患者肺囊性化有关。

约有50%的患者呈阻塞性通气功能障碍，表现在FEV 1减低。

如果一个弥漫性肺间质病变患者存在阻塞性通气功能障碍，则是非常有用的诊断肺朗格汉斯组织细胞增生症的指标。

最常见的肺功能改变是弥散功能的降低，静息状态下动脉氧分压可以正常也可轻度降低，但运动性低氧血症最为常见。

4.纤维支气管镜检查和支气管肺泡灌洗检查 支气管镜下可以见到支气管黏膜正常C D D C D D C D D C DD或非特异性炎症改变，支气管黏膜活检对诊断无帮助。

经支气管肺活检通常由于活检组织太小，对诊断意义不大，但如果活检组织足够大，能够用免疫组织化学技术检查到朗格汉斯组织细胞，则对诊断有重要意义。

大多数患者的支气管肺泡灌洗液(BALF)中细胞总数是增高的，细胞分类以中性粒细胞和嗜酸性粒细胞增高为主。

CD4/CD8比例是降低的。

如朗格汉斯组织细胞大于5%，则强烈提示有肺朗格汉斯组织细胞增生症的可能。

诊断：肯定的诊断依靠病理学检查。

虽然经纤支镜肺活检有时可以明确诊断，但开胸肺活检的诊断率要比经纤支镜肺活检更好。

病史和体格检查一般无特异性。

吸烟的病史对诊断有一定帮助，但不是惟一的。

胸部CT检查对典型病例有一定意义，但非典型表现也不能完全排除诊断。

肺组织细胞增生症的诊断程序见图1。

鉴别诊断：应与慢性外源性过敏性肺炎、非淋巴管平滑肌瘤和韦格内肉芽肿等相鉴C D D C D D C D D C DD别。

治疗：由于肺组织细胞增生症是一种少见病并且通常可以有部分患者可以自行缓解，因此有效的治疗方法很难评价。

到目前为止，尚无双盲对照试验来证明何种治疗是有效的。

口服糖皮质激素对控制病人症状有效。

常规的剂量是泼尼松(强的松)每天0.5～1.0mg/kg，逐渐减量直至6～12个月。

最近的一项研究表明，糖皮质激素可以改善刚发病病人症状和胸部X线表现，但对肺功能改善无明显的影响。

其他一些细胞毒性药物如硫酸长春碱(长春碱)和依托泊苷(足叶乙甙)虽然被经常用来治疗儿童患者的弥漫性组织细胞增生症，但对于仅有肺部受累的成年患者，应当避免使用此类药物。

由于吸烟与肺组织细胞增生症有着密切的相关性，因此对于此类病人应尽最大努力劝阻病人戒烟。

虽然到目前为止尚不能证明戒烟能够使病情好转，但戒烟可以降低支气管肺癌、冠心病、慢性阻塞性肺部疾病和呼吸道感染的发生率，而支气管炎和呼吸道感染又是肺组织细胞增生症患者急性加重的最常见原因。