细胞凋亡的机理PPT课件
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肿瘤与细胞凋亡PPT课件
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机遇
随着基因组学、蛋白质组学和代谢组学等 技术的发展，我们可以更深入地了解肿瘤 细胞凋亡的机制，发现新的治疗靶点。同 时，随着免疫治疗和基因治疗等新型治疗 方法的出现，也为肿瘤细胞凋亡的研究提 供了新的思路和手段。
肿瘤细胞凋亡研究的前沿技术与方法
单细胞测序技术
可以对单个细胞进行基因组、转 录组和蛋白质组测序，从而更准 确地了解肿瘤细胞凋亡的机制和 过程。
肿瘤与细胞凋亡PPT 课件
contents
目录
• 肿瘤概述 • 细胞凋亡概述 • 肿瘤与细胞凋亡的关系 • 肿瘤细胞凋亡的研究进展 • 展望与未来研究方向
01
肿瘤概述
肿瘤的定义与分类
肿瘤的定义
肿瘤是机体在各种致癌因素作用下， 局部组织的某一个细胞在基因水平上 失去对其生长的正常调控，导致其克 隆性异常增生而形成的新生物。
肿瘤细胞凋亡的信号转导通路研究
肿瘤细胞凋亡的信号转导通路
研究肿瘤细胞凋亡的信号转导通路，包括死亡受体通路、线粒体通路等，有助于揭示肿 瘤细胞凋亡的调控机制。
肿瘤细胞凋亡信号转导通路的调控
研究肿瘤细胞凋亡信号转导通路的调控，包括各种激酶、磷酸酶等对凋亡过程的调控作 用，有助于发现新的治疗策略。
肿瘤细胞凋亡与其他生物过程的相互作用研究
肿瘤细胞凋亡与自噬的相 互作用
研究肿瘤细胞凋亡与自噬之间的相互作用， 有助于深入了解肿瘤细胞的生存与死亡平衡 。
肿瘤细胞凋亡与免疫系统 的相互作用
研究肿瘤细胞凋亡与免疫系统之间的相互作 用，有助于发现新的免疫治疗策略。
05
展望与未来研究方向
肿瘤细胞凋亡研究的挑战与机遇
挑战
肿瘤细胞凋亡的机制复杂，涉及多种基 因和信号通路的相互作用，研究难度较 大。同时，肿瘤细胞常常通过多种途径 抵抗细胞凋亡，导致治疗难度增加。
《细胞凋亡信号通路》课件
细胞增殖与细胞凋亡的平衡
研究细胞凋亡与细胞增殖之间的平衡关系，理解其在组织发育和肿瘤形成中的作用。
细胞凋亡与自噬的相互作用
探索细胞凋亡与自噬之间的相互影响，揭示其在维持细胞稳态和疾病发展中的作用。
细胞凋亡与细胞信号转导通路的关系
解析细胞凋亡与其他信号转导通路之间的联系和相互作用，为药物研发提供新的靶点。
01
02
03
肿瘤细胞通过抑制细胞凋亡信号通路，逃逸机体免疫监视，实现恶性增殖。
细胞凋亡信号通路的异常与肿瘤的发生、发展密切相关，为肿瘤的诊断和治疗提供了新的思路。
针对肿瘤细胞中细胞凋亡信号通路的异常，开发新型抗肿瘤药物和治疗策略，具有重要的临床意义。
神经退行性疾病如阿尔茨海默病、帕金森病等，其发病机制与细胞凋亡信号通路的异常密切相关。
神经元细胞的凋亡是神经退行性疾病发生发展的重要病理过程，对神经元细胞的保护和凋亡的抑制是治疗神经退行性疾病的重要方向。
研究细胞凋亡信号通路在神经退行性疾病中的作用，有助于深入理解疾病的发病机制，为治疗提供新的思路和方法。
心肌细胞的凋亡可以导致心肌功能减退、心室重构等病理改变，进一步加重心血管疾病的发展。
细胞凋亡的调控机制
CATALOGUE
03
基因突变与细胞凋亡
基因突变可以影响细胞凋亡的敏感性，一些基因的突变可以促进或抑制凋亡过程。
基因组稳定性与细胞凋亡
基因组的稳定性对于细胞的生存和凋亡具有重要意义，某些基因与维持基因组稳定性相关，从而影响细胞凋亡。
基因表达调控
基因表达的改变是细胞凋亡的重要调控方式之一，某些基因在凋亡过程中被激活或抑制，从而影响细胞命运。
线粒体通路概述：线粒体通路是一种由线粒体释放的凋亡相关分子介导的凋亡信号转导通路。当细胞受到某些刺激时，线粒体会释放出凋亡相关分子，如细胞色素C和Smac等，这些分子会进一步激活下游的caspase级联反应，导致细胞凋亡。
《细胞凋亡》幻灯片PPT
细胞坏死
apoptosis 概述
一般过程：因补体反响或烈性病毒感染破坏了质 膜，或者能量依赖性离子泵被破坏产生的钠钾等 离子沿着各自的浓度梯度进入细胞，从而导致细 胞吸水膨胀，最终破膜而死。
特征：线粒体膨胀，细胞骨架降解，溶酶体释放酶， 细胞核内染色质沉淀靠近核膜边，蛋白质合成下降， 由于膜破裂，出现炎症反响。
移，使骨架蛋白交联形成，有利于凋亡小体形成。
3〕激活核转录因子，加速细胞凋亡相关基因的转录。
4〕Ca 2+在ATP的配合下使DNA舒展，暴露出核小体之 间的连接区内的酶切位点。
apoptosis
〔二〕细胞凋亡信号的转导
多样性：不同种类的细胞有不同的信号转导系统
偶联性：死亡信号的转导系统与细胞增殖、分化过 程中的信号转导系统在某些环节上有穿插、偶联。
apoptosis 概述
凋亡的病理意义
•器官功能障碍 •恶性肿瘤发生
apoptosis
细胞凋亡过程的三个阶段
• 诱导期 • 效应期 • 降解期
apoptosis
凋亡
诱导 +受体 因素
cAMP
死
Ca2+
亡
神经酰胺
信
〔第二信使〕 号
诱导期
Dnase激活 Caspases激活
降解期
凋亡相关基因激活
效应期 巨噬细胞吞噬 分解凋亡细胞
分布：造血细胞，上皮细胞，淋巴细胞等多 种瘤细胞
抗凋亡机制： •直接抗氧化 •抑制线粒体释放促凋亡蛋白质 •抑制凋亡调节蛋白对细胞的毒作用 •抑制凋亡蛋白酶的激活
P53基因
wtP53
修复受损的DNA，如修复失败那么诱导细胞
凋亡
射线，毒素
细胞凋亡与细胞衰老课件
2 Caspase依赖性细胞凋亡
Caspase的发现和秀丽隐杆线虫程序性细胞死亡研究 有关。 秀丽隐杆线虫是研究PCD的理想材料（1mm长，透 明，3.5天即可有合子发育成熟，细胞总共产生1090个 细胞，其中131个凋亡）。 控制线虫PCD的基因有：Ced-3、Ced-4和Ced-9等。 哺乳动物中线虫相关基因（蛋白）研究发现10多种 Caspase。 – Ced-3和Ced-4诱发凋亡； – Ced-9抑制Ced-3、Ced-4的作用。 其中Caspase1与线虫Ced-3同源。负责白介素活化， 调节免疫，亦有促使细胞凋亡功能。
Bcl-2基因家族（B-cell lymphoma gene 2 family)
含有1-4个Bcl-2同源结构域（Bcl-2 homology）（BH14）。分两类：抗凋亡蛋白（anti-apoptotic protein)和 促凋亡蛋白（pro-apoptotic protein)。 • 促凋亡蛋白能引起线粒体外膜通透性改变，导致cyt c释放，引起凋亡。 • Bcl-2相当于线虫的ced9。主要定位于线粒体膜、也 存在于ER和外核膜，拮抗促凋亡蛋白的功能。
Fas诱导的细胞凋亡外源途径 （细胞表面死亡受体介导的细胞凋亡通路）
① 死亡信号（肿瘤坏死因子）与死亡受体结合（TNF的受体 Fas）三聚化； ② 死亡受体结合胞内的DD区（Death domain）与接头蛋白 FADD的DD区结合 ③ FADD N端通过DED区（death effector domain）与原Caspase8蛋白结合，促进Caspase-8 聚集形成死亡信号诱导复合体。 ④ Caspase-8自剪切活化，激活Caspase-3、Caspase-7；Caspase3激活Caspase-6。 ⑤ Caspase切割降解关键性蛋白，包括结构蛋白、蛋白激酶、 转录调控蛋白和周期蛋白、核纤层蛋白等等）。Caspase还可降 解Dnase 的抑制蛋白，释放Dnase，降解DNA。 ⑥ 细胞凋亡
细胞凋亡的分子机制PPT课件
• PT孔道作为许多生理效应的感受器，整合了电 生理、氧化还原与细胞代谢状态的信息
• PT孔道的组成成分ADP-ATP在提示能量代谢的 重要分子，其表达有严格的组织专一性
• PT孔道的作用有自放大效应
2021
25
The Molecular Mechanisms Of Apoptosis
细胞凋亡的分子机制
有证据表明，Ca2+浓度的升高引起细胞凋亡并 非是普遍现象，因此，可能起决定作用的因素 是维系某一细胞生存的Ca2+浓度的失衡亡
• PKA和PKC是体内主要催化蛋白质磷酸化的激酶
• PKA受cAMP激活，PKC的直接活化分子是DAG
• PKC促进细胞凋亡的机制可能与PKC的活化可激 活离子通道，使G蛋白发生磷酸化，导致GP活 化或表达的下调，引起cAMP水平升高有关
• 不同的PKC同工酶在凋亡调节中担负着不同的功 能
2021
13
（2）酶蛋白信号途径与细胞凋亡
Ras-MAPK 途径与细 胞凋亡信 号的传导
Activation of the MAPK-signalling pathway.
2021
14
（2）酶蛋白信号途径与细胞凋亡
• Ras-MAPK 途径与细 胞凋亡信 号的传导
• 第一信使系统与细胞膜结核并作用以后，可与 细胞内的激素受体相作用，或刺激第二信使系
统，如Ca2+、cAMP等
• 通过共同通道改变某些基因的表达，导致细胞 凋亡的发生
2021
6
2、调控细胞凋亡的传统信号途径
（1）G结合蛋白（GBP/GRP/GP）信号 途径与细胞凋亡
G结合蛋白信号途径是由GBP、G蛋白偶 联受体（GpCR）、腺苷酸环化酶（AC） 三部分组成
• PT孔道的组成成分ADP-ATP在提示能量代谢的 重要分子，其表达有严格的组织专一性
• PT孔道的作用有自放大效应
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The Molecular Mechanisms Of Apoptosis
细胞凋亡的分子机制
有证据表明，Ca2+浓度的升高引起细胞凋亡并 非是普遍现象，因此，可能起决定作用的因素 是维系某一细胞生存的Ca2+浓度的失衡亡
• PKA和PKC是体内主要催化蛋白质磷酸化的激酶
• PKA受cAMP激活，PKC的直接活化分子是DAG
• PKC促进细胞凋亡的机制可能与PKC的活化可激 活离子通道，使G蛋白发生磷酸化，导致GP活 化或表达的下调，引起cAMP水平升高有关
• 不同的PKC同工酶在凋亡调节中担负着不同的功 能
2021
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（2）酶蛋白信号途径与细胞凋亡
Ras-MAPK 途径与细 胞凋亡信 号的传导
Activation of the MAPK-signalling pathway.
2021
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（2）酶蛋白信号途径与细胞凋亡
• Ras-MAPK 途径与细 胞凋亡信 号的传导
• 第一信使系统与细胞膜结核并作用以后，可与 细胞内的激素受体相作用，或刺激第二信使系
统，如Ca2+、cAMP等
• 通过共同通道改变某些基因的表达，导致细胞 凋亡的发生
2021
6
2、调控细胞凋亡的传统信号途径
（1）G结合蛋白（GBP/GRP/GP）信号 途径与细胞凋亡
G结合蛋白信号途径是由GBP、G蛋白偶 联受体（GpCR）、腺苷酸环化酶（AC） 三部分组成
细胞生物学之细胞凋亡及其调控的分子机制课件-PPT
指细胞表面存在的一类能结合凋亡剌激分子， 并将信号传递至胞内引起细胞凋亡的受体。
属肿瘤坏死因子受体（TNF）超家族； 包括1~6个富Cys结构域组成的保守的胞外区，
和一个由60~80aa组成的“死亡结构域” (death domain, DD)； DD将受体信号与胞内凋亡机制相偶联； 分类：CD95(Fas/Apol), TNFR1,TNFR2, DR3(Apol3/Esl1)等近十种。
GSH耗竭、ROS产生等，并形成恶习性循环。 MPT的这种自我放大效应，很可能是一种细胞死亡
“全或无”的开关。
线粒体释放的凋亡诱导分子
在多种诱导因子（如Bax过表达、UV照射）作 用下， MPT开放和外膜破坏；
线粒体释放多种凋亡相关分子，如CytC、 Smac、Endo G等
细胞色素C：
伤与修复，能抑制凋亡， 能被caspase-3灭活。
其他酶类：
丝氨酸蛋白酶（如粒酶B）、calpain、NOS等
二、细胞凋亡的信号传递途径
细胞凋亡的影响信号分为2类：
一类为凋亡的负调控信号（抑制凋亡）； 另类为凋亡的正调控信号（诱导凋亡）
细胞凋亡信号转导通路的特点：
同一性：各种因素引起的凋亡的形态与生化改 变均相同。
1. 细胞核的变化
核内染色质凝聚、形成染色质块，并聚集于核的边 缘呈多种形状排列，然后逐步分裂为碎片（核碎片 形成）。
2. 细胞质的变化
(1) 胞质脱水浓缩，体积减少约30% (2 ) 细胞器的变化: A.线粒体早期体积增大，嵴增多
晚期成空泡状, B失去微绒毛、细胞突起及细胞表 面皱褶，膜电位下降，膜 流动性下降；C. 内质网 腔扩大；D. 细胞骨架变得致密和紊乱。
3. 凋亡小体的形成
属肿瘤坏死因子受体（TNF）超家族； 包括1~6个富Cys结构域组成的保守的胞外区，
和一个由60~80aa组成的“死亡结构域” (death domain, DD)； DD将受体信号与胞内凋亡机制相偶联； 分类：CD95(Fas/Apol), TNFR1,TNFR2, DR3(Apol3/Esl1)等近十种。
GSH耗竭、ROS产生等，并形成恶习性循环。 MPT的这种自我放大效应，很可能是一种细胞死亡
“全或无”的开关。
线粒体释放的凋亡诱导分子
在多种诱导因子（如Bax过表达、UV照射）作 用下， MPT开放和外膜破坏；
线粒体释放多种凋亡相关分子，如CytC、 Smac、Endo G等
细胞色素C：
伤与修复，能抑制凋亡， 能被caspase-3灭活。
其他酶类：
丝氨酸蛋白酶（如粒酶B）、calpain、NOS等
二、细胞凋亡的信号传递途径
细胞凋亡的影响信号分为2类：
一类为凋亡的负调控信号（抑制凋亡）； 另类为凋亡的正调控信号（诱导凋亡）
细胞凋亡信号转导通路的特点：
同一性：各种因素引起的凋亡的形态与生化改 变均相同。
1. 细胞核的变化
核内染色质凝聚、形成染色质块，并聚集于核的边 缘呈多种形状排列，然后逐步分裂为碎片（核碎片 形成）。
2. 细胞质的变化
(1) 胞质脱水浓缩，体积减少约30% (2 ) 细胞器的变化: A.线粒体早期体积增大，嵴增多
晚期成空泡状, B失去微绒毛、细胞突起及细胞表 面皱褶，膜电位下降，膜 流动性下降；C. 内质网 腔扩大；D. 细胞骨架变得致密和紊乱。
3. 凋亡小体的形成
细胞衰老及凋亡PPT课件
胞质内蛋白变性、凝固或碎裂，以及嗜碱性核蛋白的降解，细胞质呈现强嗜酸性， 故坏死组织或细胞在苏木精/伊红染色切片中，胞质呈均一的深伊红色
荧光法: FDA:双醋酸荧光）
美国科学情报研究所（ISI）1997年SCI（Science Citation Index）收录及引用 论文检索，全世界自然科学研究中论文发表最集中的三个领域分别是：
单基因突变，可提高平均寿命65%，提高最大寿命110%。
第15页/共63页
一个37岁的成人早衰症患者
第16页/共63页
正常儿童（左）和婴幼儿早衰症患者（右）
第17页/共63页
研究表明当细胞衰老时，一些衰老相关基因（SAG）表达特别活跃，其表 达水平大大高于年轻细胞，已在人1号染色体、4号染色体及X染色体上发 现SAG。
1. DNA：复制与转录受到抑制，但也有个别基因会异常激活，端粒DNA丢 失，线粒体DNA特异性缺失，DNA氧化、断裂、缺失和交联，甲基化程度 降低。 2. RNA：mRNA和tRNA含量降低。
3. 蛋白质：含成下降，细胞内蛋白质发生糖基化、氨甲酰化、脱氨基等修 饰反应，导致蛋白质稳定性、抗原性，可消化性下降，自由基使蛋白质肽 断裂，交联而变性。氨基酸由左旋变为右旋。
正常细胞内存在清除自由基的防御系统，包括酶系统和非酶系统，前者如： 超氧化物歧化酶（SOD），过氧化氢酶（CAT），谷胱甘肽过氧化物酶 （GSH-PX），非酶系统有维生素E、醌类物质等电子受体。Orr WC和 Sohal RS（1994），将铜锌超氧化物岐化酶（copper-zinc superoxide dismutase）基因导入果蝇，使转基因株具有3个拷贝的SOD基因，其寿命 比野生型延长1/3。
。 • 继而溶酶体破裂, 细胞内容物流出, 引起炎症
医学细胞课件：细胞凋亡的形态与机制
细胞凋亡的形态特征
细胞体积减小
凋亡细胞会出现胞体收缩， 形成小而致密的细胞体。
染色质凝缩
染色质会变得更致密，形 成明显的凝缩体，称为凋 亡小体。
成核断裂
凋亡细胞的核内发生核破 裂和成核断裂，形成多个 独立的核片段。
细胞凋亡的触发机制
• 外部刺激：外界环境变化、药物作用等引发细胞凋亡。 • 内部压力：细胞自身损伤、DNA损伤、内源性信号通路激活等导致细
细胞凋亡的研究方法
1. 流式细胞术：利用细胞表面标记物进行细胞凋亡的定量分析。 2. 免疫组化：检测细胞凋亡相关蛋白在组织和细胞水平的表达。 3. 细胞培养、共聚焦显微镜等：观察细胞凋亡过程和形态特征。
细胞凋亡在医学应用中的前景
细胞凋亡是许多疾病的关键治疗靶点，研究人员正在探索与细胞凋亡相关的 治疗策略，如凋亡诱导剂和抑制剂的开发，为疾病的防治带来新的希望。
胞凋亡。 • 保留性死因子：凋亡相关蛋白激活、细胞膜磷脂外翻等发挥调控作用。
细胞凋亡的执行机制
1
DNA降解与核质分解
2
核酸酶和蛋白酶协同作用，分解DNA
和核质蛋白，使细胞内部逐渐瓦解。
3
活化凋亡途径
接受凋亡信号，激活执行凋亡的关键 蛋白酶，引发细胞内调控网络的级联 反应。
细胞碎片排出
细胞外囊泡摄入正在进行的凋亡细胞 碎片，防止炎症反应和细胞内物质外 泄。
细胞凋亡与疾病的关联
癌细胞凋亡抑制
神经退行性疾病
皮肤老化和炎症
癌细胞常常通过抑制凋亡途径， 增强自身生存能力，导致肿瘤 的发生和发展。
神经细胞凋亡的失控与神经退 行性疾病（如帕金森病、阿尔 茨海默病）的发生有密切关系。
皮肤过度凋亡或凋亡受限引发 的炎症反应和老化现象，会导 致皮肤的功能和外貌的退化。
细胞的衰老和凋亡演示精品PPT课件
33
2、细胞癌变的原因
（1）内因 调节细胞周期，控制细 胞生长和分裂的进程
原癌基因
抑癌基因
突变
突变
癌基因
失去抑制作用
阻止细胞不 正常的增殖
不受控制、恶性增殖 正常细胞
癌细胞
34
外因：致癌因子 • 物理致癌因子：包括电离辐射、紫外线、核
辐射、热辐射等。
35
化学致癌因子：数千种化学致癌因子，砷化物，
• 溶酶体
20
细胞凋亡的类型
• 1、个体发育中细胞的编程性死亡 • 2、成熟个体中细胞的自然更新 • 3、被病原体感染的细胞的清除
21
细胞凋亡的意义：
①保证多细胞生物体正常发育； ②维持内部环境稳定； ③抵御外界各种因素的干扰。
22
• 细胞坏死：
是极端的物理、化学因素或严重的病理性 刺激引起的细胞损伤和死亡。这是一种不正常 的死亡现象。
（1）预防
健康的生活方式、远离致癌因子
（2）治疗
1、手术切除 2、化学疗法 (化疗) 3、放射性疗法 (放疗)
40
巩固练习
1.（09·安徽卷）细胞的衰老、凋亡和癌变，下列有
关叙述正确的是
B（
）
A.人体各种组织细胞的衰老是同步进行的 B.人的早期胚胎有尾，尾部细胞随着发育逐渐凋亡 C.细胞癌变是细胞正常分化的结果 D.皮肤上的“老年斑”是细胞凋亡的产物
镉化物，包括甲醛、煤焦油、燃油废气、腌制食品 中的亚硝胺类、烟、洒等嗜好品、食物的热烈解产 物；某些激素、黄曲霉素等。
36
• 病毒致癌因子：如乙肝及丙肝病毒、人类乳
头瘤病毒、幽门螺杆菌、DNA及RNA病毒、人 类免疫缺陷病毒等。
37
吃出来的癌症：
2、细胞癌变的原因
（1）内因 调节细胞周期，控制细 胞生长和分裂的进程
原癌基因
抑癌基因
突变
突变
癌基因
失去抑制作用
阻止细胞不 正常的增殖
不受控制、恶性增殖 正常细胞
癌细胞
34
外因：致癌因子 • 物理致癌因子：包括电离辐射、紫外线、核
辐射、热辐射等。
35
化学致癌因子：数千种化学致癌因子，砷化物，
• 溶酶体
20
细胞凋亡的类型
• 1、个体发育中细胞的编程性死亡 • 2、成熟个体中细胞的自然更新 • 3、被病原体感染的细胞的清除
21
细胞凋亡的意义：
①保证多细胞生物体正常发育； ②维持内部环境稳定； ③抵御外界各种因素的干扰。
22
• 细胞坏死：
是极端的物理、化学因素或严重的病理性 刺激引起的细胞损伤和死亡。这是一种不正常 的死亡现象。
（1）预防
健康的生活方式、远离致癌因子
（2）治疗
1、手术切除 2、化学疗法 (化疗) 3、放射性疗法 (放疗)
40
巩固练习
1.（09·安徽卷）细胞的衰老、凋亡和癌变，下列有
关叙述正确的是
B（
）
A.人体各种组织细胞的衰老是同步进行的 B.人的早期胚胎有尾，尾部细胞随着发育逐渐凋亡 C.细胞癌变是细胞正常分化的结果 D.皮肤上的“老年斑”是细胞凋亡的产物
镉化物，包括甲醛、煤焦油、燃油废气、腌制食品 中的亚硝胺类、烟、洒等嗜好品、食物的热烈解产 物；某些激素、黄曲霉素等。
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• 病毒致癌因子：如乙肝及丙肝病毒、人类乳
头瘤病毒、幽门螺杆菌、DNA及RNA病毒、人 类免疫缺陷病毒等。
37
吃出来的癌症：
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丧失监视DNA损伤的功能
4．myc
• 在许多人类恶性肿瘤细胞中都发现有c-myc 的过度表达，它能促进细胞增殖、抑制分 化。 在凋亡细胞中c-myc也是高表达，作 为转录调控因子，一方面它能激活那些控 制细胞增殖的基因，另一方面也激活促进 细胞凋亡的基因，给细胞两种选择：增殖 或凋亡。当生长因子存在、Bcl-2基因表达 时，促进细胞增殖，反之细胞凋亡。
凋亡
诱导 +受体 因素
cAMP Ca2+ 神经酰胺
信号转导
apoptosis 凋亡过程与调控
死 亡 信 号
DNase激活 Caspases激活
执行凋亡
凋亡相关基因激活
基因激活
巨噬细胞吞噬 分解凋亡细胞 凋亡细胞的清除
凋亡过程
凋亡诱导因素 +
受体
apoptosis 凋亡过程与调控
细胞膜
cAMP Ca2+ 神经酰胺
①激活Ca2＋ /Mg2＋ 依赖的DNase
②激活谷氨酰胺转移酶（GTase），促进凋亡 细 胞中蛋白广泛交联，有利于凋亡小体的形 成
③激活Ca2＋ 敏感的蛋白酶
• 细胞中抑制癌变的基因“p53”会判断DNA变异的程度，如 果变异较小，这种基因就促使细胞自我修复，若DNA变异 较大，“p53”就诱导细胞凋亡。
P53基因
促进凋亡基因
wtP53
——修复受损的DNA，如修复失败则诱导细胞凋亡
射线，毒素 P53蛋白 +
分 子 警 细胞凋亡 察
突变的P53
失活的P53
THANK YOU
2019/8/9
（二） 可诱导细胞凋亡的途径
• 氧化损伤 • 钙稳态失衡 • 线粒体损伤
㈠氧化损伤
1.氧化应激（oxidative stress）的概念
------指机体活性氧产生过多或抗氧化能力下降，活性氧的清除不 足，导致活性氧在体内积聚并引起氧化损伤的病理过程。
氧化损伤的后果之一就是诱导凋亡。
切割后产生两个活性亚基。
Caspase 如何杀死细胞？
• 使抑制凋亡因子失活， 如CAD/ICAD
• 破坏细胞结构，如 Lamina
• 将调节区与催化区分 离，使蛋白失活，如 Gelsolin
• Gelsoin为一种重要的肌动蛋白结合蛋白 质, 最早是从兔肺巨噬细胞提取液中分离 得到的一种Ca2 +依赖性肌动蛋白纤维切断 和封顶蛋白。未分化和增殖力强的癌细胞 系该蛋白水平很低，而在高分化和不增殖 的细胞系该蛋白高表达。
前体细胞。也就是说105个细胞发生了程序性死亡。 • 控制线虫细胞凋亡的基因主要有3个Ced-3、Ced-4和
Ced-9
– Ced-3和 Ced-4的作用是诱发凋亡； – Ced-9抑制Ced-3、Ced-4的作用。
ห้องสมุดไป่ตู้
2002年10月7日英国人悉尼·布雷诺尔、美国人罗伯 特·霍维茨和英国人约翰·苏尔斯顿，因在细胞程序性死 亡方面的研究获诺贝尔生理与医学奖。
2．Bcl-2家族
• Bcl-2为凋亡抑制基因，是膜的整合蛋白， 其功能相当于线虫中的ced-9。现已发现至 少19个同源物，它们在线粒体参与的凋亡 途径中起调控作用，能控制线粒体中细胞 色素c等凋亡因子的释放。
BcL-2抗凋亡机制：
直接抗氧化 抑制线粒体释放促凋亡蛋白质 抑制凋亡调节蛋白的细胞毒作用 抑制凋亡蛋白酶的激活 维持细胞钙稳态
2.氧化应激引起细胞凋亡的可能机制：
①DNA受损激活P53基因
性↑ Ca内流↑ DNase ②生物膜损伤
ΔΨm↓
氧化产物↑
膜通透 脂质过
㈡ 钙稳态失衡
Ca2＋作为许多细胞生命活动的第二信使，在细胞 凋亡中的作用也倍受关注，凋亡发生时胞浆中Ca2＋ ↑， 并激活凋亡过程中的关键酶类，其诱导细胞凋亡的机制 为：
3．p53
• 是一种抑癌基因，其生物学功能是在G期监 视DNA的完整性。如有损伤，则抑制细胞增 殖，直到DNA修复完成。如果DNA不能被修 复，则诱导其调亡。
• p53是一种肿瘤抑制基因（gene）。在所有恶性肿瘤中， 50%以上会出现该基因的突变。由这种基因编码的蛋白质 （protein）是一种转录（transcription）因子，其控制 着细胞分裂周期的启动。许多有关细胞健康的信号向p53 蛋白发送。关于是否开始细胞分裂就由这个细胞决定。如 果这个细胞受损，又不能得到修复，则p53蛋白将参与启 动过程，使这个细胞在细胞凋亡（apoptosis）中死去。 有p53缺陷的细胞没有这种控制，甚至在不利条件下继续 分裂。像所有其它肿瘤抑制因子一样，p53基因在正常情 况下对细胞分裂起着减慢或监视的作用。
双向调控基因
C-myc
C-myc是一种癌基因，是调控细胞周期的主要基因。 编码的蛋白是DNA结合蛋白，调控基因转录，在GF充 足时主要激活介导细胞增殖的基因；反之激活凋亡基
因。
Bcl-x
是1933年发现的一类与Bcl-2相关基因。 Bcl-xl——抑制细胞凋亡。 Bcl-xs——促进细胞凋亡。
SUCCESS
凋亡相关 基因激活
死亡信号
信 号 转 导
Dnase激活
细胞核
Caspases激
凋亡过程Ⅰ活
Caspases激活 DNase激活
凋亡执行
apoptosis 凋亡过程与调控
凋亡细胞的 清除
凋亡过程Ⅱ
• 线虫Caenorhabditis elegans是研究个体发育和细胞程
序性死亡的理想材料（生命周期短，细胞数量少）。 • 线虫神经系统由302个细胞组成。这些细胞来自于407个
• 1．Caspase家族
Caspase属于半胱氨酸蛋白酶，相当于线虫中 的ced-3，这些蛋白酶是引起细胞凋亡的关键酶， 一旦被信号途径激活，能将细胞内的蛋白质降解， 使细胞不可逆地走向死亡。它们均有以下特点： ①酶活性依赖于半胱氨酸残基的亲和性；②总是 在天冬氨酸之后切断底物，所以命名为caspase又 称之为凋亡酶；③都是由两大、两小亚基组成的 异四聚体，大、小亚基由同一基因编码，前体被
Sydney Brenner
H. Robert Horvitz John E. Sulston
（一）细胞凋亡相关基因
细胞凋亡的调控涉及许多基因，包括一些与细 胞增殖有关的原癌基因和抑癌基因。其中研究 较 多 的 有 ICE 、 Apaf-1 、 Bcl-2 、 Fas/APO-1 、 c-myc、p53、ATM等。