奥美拉唑生产工艺
奥美拉唑原料药的生产工艺
奥美拉唑原料药的生产工艺
奥美拉唑（Omeprazole）是一种用于治疗胃酸相关疾病的药物，如胃溃疡、胃食管反流症和消化性溃疡。
以下是奥美拉唑原料药的一般生产工艺：
1. 首先，通过化学合成方法合成奥美拉唑的前体物质，如丙酮咪唑
（2,3-dimethyl-5-methoxy pyridine）和乙醇胺。
2. 接下来，将丙酮咪唑和乙醇胺进行缩合反应，生成硫脲化合物。
3. 将硫脲与酒石酸进行反应，生成奥美拉唑。
4. 对原料药进行精馏、结晶、洗涤等步骤，以提高纯度。
5. 最后，通过干燥和粉碎等工艺，将奥美拉唑原料药制备成粉末或颗粒状的成品。
需要注意的是，这只是一般的奥美拉唑原料药生产工艺，实际的生产工艺可能会有一些细微的差异。
同时，为了确保原料药的质量和纯度，生产中还会使用一系列的工艺控制和质量检测方法。
化学制药工艺学奥美拉唑生产工艺原理 -PPT课件
(二)、5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇的制备
1、4-甲氧基邻苯二胺的制备
(1)工艺原理
常用到的还原剂有：金属的酸溶液、催化氢化、水合肼和硫化钠等 方法。
(2)反应条件与影响因素
① 产品如何纯化？ ② 产品如何保存？
(3)工艺过程
① 配料比： 重量配料比为4-甲氧基-2-硝基苯胺：SnCl2：浓HCl= 1:4.57:7.45. ② 操作方法： 将SnCl2和浓HCl混合，搅拌溶解后，20℃加入4-甲氧基-2-硝基苯胺， 搅拌3h。滴加40%氢氧化钠溶液至pH为14，温度不超过40℃.用乙酸 乙酯萃取二次，合并有机相，水洗，无水硫酸钠干燥。减压蒸出有机溶 剂，得黄色油状物，冷冻后结晶为4-甲氧基邻苯二胺，收率为72%。
重排反应收率低， 仅为40%。 被路线1已取代！
(二) 奥美拉唑的合成
所得产物为R和S异构体的混合物。
由7-8氧化到7-1，氧化剂可以是：间氯过氧苯甲酸（MCPBA）和高碘酸钠， 将硫醚氧化成亚砜。这个氧化反应的机理是怎样的？
氧化反应的机理：
过渡态
断开b处
二、2-氯-5-甲氧基-1H-苯并咪唑与3,5-二甲基-4-甲氧基 -2-吡啶甲硫醇反应
第七章 奥美拉唑的生产工艺原理
学习内容
1
概述
203
2
合成路线与及其选择
204-208
3
奥美拉唑与中间体生产工艺原理及过程
209-218
4
原辅材料的制备和污染治理
219-220
第一节 概 述
一、奥美拉唑简介
奥美拉唑是一类抗溃 疡质子泵抑制剂(PPI)， 主要用于治疗十二指 肠溃疡、良性胃溃疡、 术后溃疡、返流性食 管炎等。 自2019年，世界抗溃 疡药物市场销售额居 首位。 一般作成肠溶胶囊。
奥美拉唑生产工艺原理课件
泮托拉唑（Pantoprazole）
雷贝拉唑（Rabeprazole）
依索拉唑（Esomeprazole）
第二节 合成路线及其选择
奥美拉唑合成线路分析：
断开a键
一、5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇(7-6)与2-氯甲
基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐(7-7)反应
(一) 5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇(7-6)的合成
② 操作方法： 将对氨基苯甲醚、冰乙酸和水混合，搅拌至溶解。加 入碎冰，0-5℃加入乙酸酐，搅拌下结晶析出。 冰浴冷却下，加入浓硝酸，60-65℃保温10min。 冷却至25℃，结晶完全析出后，抽滤，冰水洗涤至中 性，干燥，得黄色结晶 4-甲氧基 -2-硝基乙酰苯胺 ， mp114-116℃，收率84%。
(3)反应条件与影响因素
① 乙酰化反应温度控制在0-5℃？ ② 4-甲氧基乙酰苯胺与对氨基苯甲醚如何分离？所得 产品乙酰化物如何处理以利于下一步硝化反应？ ③ 如何加快硝化反应的速率？
2. 4-甲氧基-2-硝基苯胺的制备 (1)工艺原理
(2)工艺过程
① 配料比： 重量配料比为4-甲氧基-2-硝基乙酰苯胺：碱液：水 =1:1.86:1.56.
(2)工艺过程
将（7-17）和无水甲醇混合，加热回流下，滴加甲醇 钠的甲醇溶液(甲醇钠：甲醇=1:3.85)回流12h。 冷至室温，加水稀释反应液，减压回收甲醇，加水稀释 残留液，用氯仿萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干 燥。减压浓缩回收氯仿后，得棕黄色固体（7-18），收 率为80.6%。
(3)反应条件与影响因素
-2-吡啶甲硫醇反应
两种原料来源困难，合成难度大，文献资料少，实用 价值不大。
断开C处
三、4-甲氧基邻苯二胺和2-[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2吡啶基)甲硫基]甲酸反应
制药工艺奥美拉唑的生产工艺原理
O
NH2
+
N
S
NH2
HOOC
O
(7-23)
N
O
NS
NaIO4
O
O
N H
HCl
ON NS
O N H
(R，S)
(7-23)化合物合成路线长，制备困难。 使整个合成路线较长，后处理麻烦 总收率低于奥美拉唑的合成(Ⅰ)
d切断
ON
O
NS
O
N H
d
O
O
NS
CH3
N H
N O
四、5-甲氧基-2-甲基亚磺酰基-1H-苯并咪唑金 属盐与1,4-二甲氧基-3,5-二甲基吡啶鎓盐反应
制药工艺奥美拉唑 的生产工艺原理
结构特点
苯并咪唑环
吡啶基
3
O
1
N
5
O
5
N2 S
2 3
4O
N1
H
酸性
亚磺酰基
亚 砜 基 的 S具 有 光 学 活 性
奥美拉唑 O N
O
NS
O
N H
为第一个上市的质子泵抑制剂。
其化学稳定性好, 对组胺、五肽胃泌素、乙酰胆碱 、食物及刺激迷走神经等引起的胃酸分泌均有强而 持久的抑制作用。
N
O
NS
O
N H
ON
O
NS
O
N H
㈠ 5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇合成
O
NH2
NH2
㈠ 5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇合成
方法1
H3CO O
1.Ac2O H3CO NH2 2.HNO3
NO2
KOH/H2O
NHCOCH3
第十章-奥美拉唑生产工艺第一节 概述
2
★ 埃索美拉唑
埃索美拉唑（Esomeprazole，又称依索拉 唑）为奥美拉唑S-对映异构体，其适应症与奥 美拉唑基本相同，但作用效果更强，在控制 胃酸水平、减轻疼痛症状和促产工艺
第一节 概述 第二节 奥美拉唑的工艺路线的设计 与评价 第三节 奥美拉唑的生产工艺原理及 其过程
1
第一节 概述
结构：
奥美拉唑
性状：白色或类白色结晶状粉末，无臭，遇光易变色，
熔点为156 ℃。在二氯甲烷中易溶，在水、甲醇或乙 醇中微溶，几乎不溶于乙腈和乙酸乙酯。
适应症：临床上用于治疗胃酸相关性疾病，如消化性
化学制药工艺--奥美拉唑
题目奥美拉唑的生产工艺原理一概述1 药物名称结构式【中文名称】奥美拉唑（omeprazole）,又名洛赛克（losec_）或亚砜咪唑（Moprial_）,安胃哌唑，奥美拉唑，甲氧磺唑，沃必唑，渥米哌唑等【英文名称】Antra、Aoxikang、Audazol、H-168/68、Logastric、Losec、Mepral、Miol、Mopral、Moprial、Norpramin、Omapren、Omepral、Omeprazen、Omeprazolum、Parizac、Prilosec、Zoltum【化学名称】5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]-亚磺酰基}-1H-苯并咪唑【结构式】2 理化性质纯净的奥美拉唑为白色结晶或结晶性粉末,溶于二氯甲烷、三氯甲烷,几乎不溶于乙腈和乙酸乙酯,熔点为147~150℃[1]。
奥美拉唑呈弱碱性,在pH值=7~9的条件下化学稳定性好。
3 药理作用【药效学】本药为具有脂溶性的质子泵抑制药，呈弱碱性，易浓集于酸性环境中，能特异性地作用于胃壁细胞顶端膜构成的分泌性微管和胞质内的管状泡上(即胃壁细胞质子泵所在部位)，并转化为亚磺酰胺的活性形式，然后通过二硫键与质子泵的巯基呈不可逆结合，生成亚磺酰胺与质子泵(H+-K+•ATP酶)的复合物，从而抑制该酶活性，使壁细胞内的H+不能转运到胃腔中，阻断了胃酸分泌的最后步骤，使胃液中的胃酸量大为减少。
实验证明，本药对基础胃酸分泌和由组胺、五肽胃泌素及刺激迷走神经引起的胃酸分泌具有强而持久的抑制作用，对H2受体阻断药不能抑制的由二丁基环腺苷酸引起的胃酸分泌亦有明显的抑制作用。
由于本药对质子泵的抑制作用具有不可逆性，故本药的抑酸作用时间长，只有待新的质子泵形成后，才能恢复其泌酸作用。
健康志愿者单次口服本药，其抗酸作用可维持24小时；多次口服(1周)可使基础胃酸和五肽胃泌素刺激引起的胃酸分泌抑制70%-80%。
奥美拉唑投产工艺规程
生产工艺规程扬子江药业集团有限公司一、产品概述消化性溃疡病是一种常见病、多发病，发病率约占人口总数的10%。
目前消化道溃疡受体拮抗剂（雷尼替丁等）、胃粘膜保护剂治疗药主要有质子泵抑制剂（奥美拉唑等）、H2（铋剂）、抗酸剂（氢氧化铝）。
目前国内使用最广泛的质子泵抑制剂为奥美拉唑，销售额占据胃肠道溃疡治疗用药的首位。
奥美拉唑（Omeprazole，Omep）是瑞典Hassle公司于1979年首次合成的苯并咪唑衍生物，与现有的抗消化性溃疡药相比，具有明显的优势。
奥美拉唑肠溶胶囊适用于胃溃疡、十二指肠溃疡、应激性溃疡、反流性食管炎和卓-艾综合征（胃泌素瘤）。
本品为脂溶性弱碱性药物，易浓集于酸性环境中，因此口服后可特异地分布于胃粘膜壁细胞的分泌小管中，并在此高酸环境下转化为亚磺酰胺的活性形式，然后通过二硫键与壁细胞分泌膜中的H+，K+-ATP酶（又称质子泵）的巯基呈不可逆性的结合，生成亚磺酰胺与质子泵的复合物，从而抑制该酶活性，阻断胃酸分泌的最后步骤，因此本品对各种原因引起的胃酸分泌具有强而持久的抑制作用。
奥美拉唑肠溶胶囊口服后，经小肠吸收，1小时内起效，0.5～3.5小时血药浓度达峰值，作用持续24小时以上，可分布到肝、肾、胃、十二指肠、甲状腺等组织，且易透过胎盘。
通常单剂量生物利用度约35%，多剂量生物利用度增至约60%，血浆蛋白结合率为95%～96%，血浆半衰期为0.5～1小时，慢性肝病患者为3小时。
本品在体内经肝脏微粒体细胞色素P氧化酶系统代谢，代谢物的约80%经尿排泄，其余由胆汁分泌后从粪便排450泄。
二、生产工艺操作要求和技术参数 1、工艺流程图一般区 三十万级2、岗位质量监控要点3、工艺过程和工艺参数3.1 领取合格的奥美拉唑、羟丙甲纤维素（E3）、吐温-80、磷酸氢二钠、磷酸三钠、药用微丸丸芯、丙二醇、Eudragit（L30D-55）、聚乙二醇6000、滑石粉。
3.2 按批生产指令单称取羟丙甲纤维素（E3）、吐温-80、磷酸氢二钠、磷酸三钠，用适量水溶解后，加入处方量的奥美拉唑，搅拌，使成均匀的混悬液，得含主药药液。
奥美拉唑的合成工艺路线
H 3C O
1.Zn/H C l/C H 3O H
N H 2
2.C S2
N S H
N H
• 合成路线三
• 2-氨基-4-甲氧基乙酰苯胺与异硫氰酸丙脂反应，然后加热回流环合，生成5甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇，两步反应总收率可达65%。但由于异硫氰酸丙 脂来源困难，大量制备受到限制。
H3CO
NH2 O
奥美拉唑 （Omeprazole），又名洛赛克（Losec）或亚枫咪唑 （Moprial）;
化学名称:5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]-亚 磺酰基}-1H-苯并咪唑 化学式：
H3CO
O H3C
O CH3
N
HS
N
CH3
H
N
•
奥美拉唑具有独特的胃酸抑制作用，对基础胃酸分泌、夜间酸分泌
H 3C O H3CO
氧化
N N H
H3CO
H 3C
SH +
OCH3 CH3
N H
Cl
CH2Cl
N
H 3C
OCH3
S
N H
N
N
O
H 3C
CH3 OCH3
S
CH3
N
H
N
奥美拉唑由 5-甲氧基-1H-苯咪唑-2-硫醇的合成
•
Hale Waihona Puke 以对氨基苯甲醚为原料，经氨基保护和硝化反应生成4-甲
氧基-2-硝基乙酰苯胺，脱保护得到 4-甲氧基-2-硝基苯胺，在用 SnCl2 / HCl、Fe/HCl 法或催化氢化等方法还原硝基，生成4-甲氧基 邻苯二胺。形成咪唑环的有3种方法如下：
H3CO
RNCS
第九章 02奥美拉唑的生产工艺原理
第四节 原辅材料的制备和污染治理
一、2,3,5-三甲基吡啶的制备方法
1、Chichibabin吡啶类化合物合成法
产物中7-14占27.6%，副产物较多，目标产物收率低。
2、Hantzsch吡啶类化合物合成法
7-31与7-32原料来源困难 成本高。
3、甲基化或氰基化法
三、奥美拉唑的生产工艺原理及其过程
(一)、5-甲氧基-2-[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲硫基]-1H-苯并咪唑 的制备（7-8）
1 工艺原理
2 反应条件与影响因素
① 氢氧化钠：7-6:7-7 = 1.1:1:1. ② 甲醇和水为混合溶剂。 ③ 粗产品7-8可不经提纯，直接参加下一步反应。
2、 2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐的制备 (1)工艺原理
(2)反应条件与影响因素
① 如何控制反应温度？ ② 反应要求无水操作。
(3)工艺过程
搅拌下，将7-19的氯仿溶液降温至-5℃，滴加二氯亚砜，温度控制在0℃以 下，滴毕，室温搅拌2h。减压浓缩至干，将残留物用异丙醇和无水乙醚的混 合溶剂提纯，得7-7白色结晶，mp:126-128，收率63.1%。
2. 4-甲氧基-2-硝基苯胺的制备 (1)工艺原理
(2)反应条件与影响因素
① 反应碱液配制的比例： 氢氧化钾：水：乙醇= 176g:126mL:374mL ② 反应中加水稀释的目的是什么?
(3)工艺过程
① 配料比： 重量配料比为4-甲氧基-2-硝基乙酰苯胺：碱液：水=1:1.86:1.56. ② 操作方法： 将7-10加到已经配制好的碱液中，回流15min后，加水，再回流15min, 冷却至0-5℃,抽滤，冰水洗涤三次，得砖红色固体的4-甲氧基-2-硝基 苯胺(7-11)，mp122-123℃ ，收率88%。
第七章 奥美拉唑的生产工艺原理
(二)、奥美拉唑的制备 1 工艺原理
常用的氧化剂有：30%H2O2、NaIO4或叔丁基氯酸酯(t-BuOCl)
2 反应条件与影响因素
① MCPBA与7-8的摩尔比为1:1.
② 反应溶剂为氯仿或者乙酸乙酯
③ 产物容易氧化分解，应避光于干燥阴凉处。
3 工艺过程
7-8溶于氯仿，将反应液冷却至-10℃以下，滴加MCPBA的氯仿溶液 (MCPBA:氯仿=1:15.11)，室温搅拌15min。用饱和碳酸氢钠水溶液 和水依次洗涤反应液，无水硫酸镁干燥。减压浓缩至干，得棕黑 色产物。用已腈处理粗品，得白色或几乎白色粉末奥美拉唑7-1， mp:>154,收率67.4%。
2. 4-甲氧基-2-硝基苯胺的制备 (1)工艺原理
(2)反应条件与影响因素
① 反应碱液配制的比例： 氢氧化钾：水：乙醇= 176g:126mL:374mL ② 反应中加水稀释的目的是什么?
(3)工艺过程
① 配料比： 重量配料比为4-甲氧基-2-硝基乙酰苯胺：碱液：水=1:1.86:1.56. ② 操作方法： 将7-10加到已经配制好的碱液中，回流15min后，加水，再回流15min, 冷却至0-5℃,抽滤，冰水洗涤三次，得砖红色固体的 4-甲氧基-2-硝基 苯胺(7-11)，mp122-123℃ ，收率88%。
两种原料来源困难，合成难度大，文献 资料少，实用价值不大。
断开C处
三、4-甲氧基邻苯二胺和2-[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2吡啶基)甲硫基]甲酸反应
7-23合成路线长，制备困难，使整个路线较长， 后处理麻烦，总收率低于路线1
断开d处
四、5-甲氧基-2-甲基亚磺酰基-1H-苯并咪唑碱金属盐与 1,4-二甲氧基-3,5-二甲基吡啶鎓盐反应
(整理)奥美拉唑的生产工艺原理
奥美拉唑的生产工艺原理班级制药10-4学号201004021021姓名赵成刚一、概述：【中文名称】：奥美拉唑【别名】：安胃哌唑;奥美拉唑;奥咪拉唑;甲氧磺唑;沃必唑;渥米哌唑;亚枫咪唑,洛赛克【外文名】：Omeprazole、Losec【化学名称】：5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]-亚磺酰基}-1H-苯并咪唑【结构式】：H3CONN H SONCH3OCH3H3C【理化性质】：为白色至类白色结晶性粉末，熔点156℃。
溶于二氯甲烷，微溶于水，乙醇和甲醇，易溶于氢氧化钠和氢氧化钾稀水溶液。
在276nm和305nm 的波长处有最大吸收（0.1mol/L氢氧化钠溶液，20ug/mL）。
奥美拉唑与华法林相互作用，可诱发细胞色素P450活性增强，而使血清胃泌素水平增高。
同时有研究证实本品不影响血浆阿司匹林和水杨酸浓度，20mg/d，在人体中不干扰阿司匹林对血小板的生物活性。
【药理作用】：选择性性地作用于胃粘膜壁细胞，抑制处于胃壁细胞顶端膜构成的分泌性微管和胞浆内的管状泡上的H+,K+-ATP酶的活性，从而有效地抑制胃酸的分泌，起效迅速，适用于胃及十二指肠溃疡，返流性食管炎和胃泌素瘤。
这种H+,K+-ATP酶抑制剂又名质子泵抑制剂。
由于H+、K+-ATP酶是壁细胞泌酸的最后一个过程，故本品抑酸能力强大。
它不仅能非竞争性抑制促胃液素、组胺、胆碱及食物、刺激迷走神经等引起的胃酸分泌，而且能抑制不受胆碱或H2受体阻断剂影响的部分基础胃酸分泌，对H2受体拮抗剂不能抑制的由二丁基环腺苷酸（DcAMP）刺激引起的胃酸分泌也有强而持久的抑制作用。
本品对胃蛋白酶分泌也有抑制作用，对胃黏膜血流量改变不明显，也不影响体温、胃腔温度、动脉血压、静脉血红蛋白、动脉氧分压、二氧化碳分压及动脉血pH。
二、研究进展：目前质子泵抑制剂主要有ATP-拮抗剂和K+-拮抗剂两类，ATP-拮抗剂为不可逆PPI, K+-拮抗剂为可逆PPI。
奥美拉唑生产工艺规程
×××药业有限公司现行文件奥美拉唑的生产工艺规程文件编号：SOP-MF-301-00起草人：技术员起草日期：年月日审阅人：车间主任审阅日期：年月日审核人：质保经理审核日期：年月日批准人：总经理审批日期：年月日执行日期：年月日分发部门：质量保证部2份生产技术部2份设备部1份目录1、产品概述2、原辅料、包装材料质量标准及规格3、化学反应过程4、生产流程图5、工艺过程6、中间体、半成品的质量标准和检验方法7、技术安全与防火8、综合利用与三废治理9、操作工时与生产周期10、劳动组织与岗位定员11、设备一览表及主要设备生产能力12、原材料、能源消耗定额和技术经济指标13、物料平衡附录附页奥美拉唑的生产工艺规程一：产品概述（一）产品名称1、中文名称：奥美拉唑，别名洛赛克2、英文名称：Omeprazole、Losec3、化学名称：5-甲氧基-2-{[（4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基）-甲基]-亚磺酰基}-1H-苯并咪唑4、分子式：C17H19N3O3S5、分子式量：345.426、化学结构：7、理化性质：本品为白色至类白色结晶性粉末，无臭，遇光易变色，熔点156℃。
本品在二氯甲烷中易溶，在甲醇或乙醇中略溶，在丙酮中微溶，在水中不溶；在0.1mol/L氢氧化钠溶液中溶解。
（二）临床用途①消化性溃疡出血、吻合口溃疡出血。
②应激状态时并发的急性胃黏膜损害，和非甾体类抗炎药引起的急性胃黏膜损伤；③亦常用于预防重症疾病（如脑出血、严重创伤等）胃手术后预防再出血等；④全身麻醉或大手术后以及衰弱昏迷患者防止胃酸反流合并吸入性肺炎。
（三）药理作用本品是近年来研究开发的作用机制不同于H2受体拮抗作用的全新抗消化性溃疡药。
它特异性地作用于胃粘膜壁细胞，降低壁细胞中的氢钾ATP酶的活性，从而抑制基础胃酸和刺激引起的胃酸分泌。
由于氢钾ATP酶又称做"质子泵"，故本类药物又称为"质子泵抑制剂"。
奥美拉唑的生产工艺研究
奥美拉唑的生产工艺研究姓名：张晓学号：180112009052一、【概述】1、【名称与结构】【名称】：奥美拉唑（Omeprazple）,又名洛赛克（Losec）或亚砜咪唑（Moprial）；【化学名称】：（R，S）为5-甲氧基-2-（4-甲氧基-2-吡啶-2-基-甲基氧硫基）苯并咪唑，【英文化学名】：[(R，S)-5-methoxy-2-（4-methoxy-3,5-dimethyl-pyridylmethyl(Sulfinyl)—benzimidazole]【结构】：2、【理化性质】本品为白色或类白色晶体，mp.1560C；溶于二氯甲烷、DMF，微溶于水、乙醇和甲醇，易溶于氢氧化钠和氢氧化钾稀水溶液。
具弱碱性和弱酸性，国外有奥美拉唑钠盐供药用。
在水溶液中不稳定，对强酸也不稳定，应低温避光保存。
制剂为有肠溶衣的胶囊。
在276nm和305nm的波长处有最大吸收（0.1mol/L氢氧化钠溶液，20ug/mL）。
奥美拉唑口服后在十二指肠吸收，可选择性地聚集在胃壁细胞的酸性环境中，在壁细胞中可存留24h,因而其作用持久。
即使血药浓度水平低到不能被检出，仍能发挥作用。
奥美拉唑在体内的代谢较复杂，代谢产物多。
奥美拉唑能使十二指肠溃疡较快愈合，治愈率较高。
对用Cimetidine或Ranitidine无效的卓-艾综合征也有效。
一般认为比传统的H2受体拮抗剂的治愈率高、速度快、不良反应少。
在世界抗溃疡药物市场中越居首位，超过了原排名的第一的Ranitidine。
奥美拉唑的化学结构由苯并咪唑环，吡啶环和连结这两个环系的亚磺酰基构成。
因亚砜上的硫有活性，药用其外消旋体。
现有单一光学活性体S体，名为吡帕拉唑，气其吸收比奥美拉唑快，可更快的缓解症状。
S异构体在体内不易被代谢，首过效应小，生物利用度高，作用时间较长，活性更好。
恰逢2000年，奥美拉唑专利到期，其S异构体被命名为埃索美拉唑，于2000年和2001年分别在欧洲和美国上市。
奥美拉唑的合成
9、知识产权保护：对于涉及到的专有技术或专利技术，需要在生产过程中 注意知识产权保护。采取适当的保密措施和技术转让协议可以保护企业的商业机 密和合法权益。
10、产品质量标准：为了保证奥美拉唑的质量和安全性，需要遵循相关的国 际和国内质量标准进行生产和检验。例如，中国药典对奥美拉唑的质量标准有明 确规定，包括性状、鉴别、检查、含量测定等方面的要求。同时还需要进行稳定 性测试和有效期验证等程序来确定产品的质量和安全性符合规定要求。
针对以上不足和挑战，我们提出以下建议和展望：
1、加强新工艺的工业化研究：对于仍处于实验室阶段的新合成工艺，需要 进一步研究和优化，提高其适应工业化生产的能力。可以探索新的反应条件、改 进设备等方面的研究，以降低生产成本和提高生产效率。
2、探索绿色合成方法：为了降低对环境的影响，需要研究和开发更加环保 的合成方法。可以探索生物催化、光催化、电化学等绿色化学技术在水溶性苯并 咪唑类化合物的合成中的应用。
参考内容
引言
奥美拉唑是一种常见的质子泵抑制剂，广泛应用于消化系统疾病的治疗。作 为一种关键的有机合成药物，奥美拉唑的合成工艺研究历来受到重视。本次演示 将围绕奥美拉唑的合成工艺研究展开讨论，探讨相关的实验设计、反应机理、工 艺优化等内容，以期为未来的研究提供参考和启示。
关键词
奥美拉唑、合成工艺、研究、反应机理、工艺优化、质子泵抑制剂
催化氢化法是以苯并咪唑为原料，在催化剂的作用下进行氢化反应得到醇， 再经过成盐得到奥美拉唑。该方法的优点是反应条件温和、收率高、成本低，但 需要使用催化剂，且对于某些特殊杂质的处理较为困难。
除了以上两种方法外，还有一些新的合成工艺正在研究阶段，如光催化法、 电化学法等。这些新工艺的研究为奥美拉唑的合成提供了更多的选择，有望在未 来实现工业化生产。
奥美拉挫生产工艺流程
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化学制药工艺--奥美拉唑的生产工艺原理
化学制药工艺--奥美拉唑的生产工艺原理奥美拉唑的生产工艺原理一概述1 药物名称结构式【中文名称】奥美拉唑（omeprazole）,又名洛赛克（losec_）或亚砜咪唑（Moprial_）,安胃哌唑，奥美拉唑，甲氧磺唑，沃必唑，渥米哌唑等【英文名称】Antra、Aoxikang、Audazol、H-168/68、Logastric、Losec、Mepral、Miol、Mopral、Moprial、Norpramin、Omapren、Omepral、Omeprazen、Omeprazolum、Parizac、Prilosec、Zoltum【化学名称】5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]-亚磺酰基}-1H-苯并咪唑【结构式】2 理化性质纯净的奥美拉唑为白色结晶或结晶性粉末,溶于二氯甲烷、三氯甲烷,几乎不溶于乙腈和乙酸乙酯,熔点为147~150℃[1]。
奥美拉唑呈弱碱性,在pH值=7~9的条件下化学稳定性好。
3 药理作用【药效学】本药为具有脂溶性的质子泵抑制药，呈弱碱性，易浓集于酸性环境中，能特异性地作用于胃壁细胞顶端膜构成的分泌性微管和胞质内的管状泡上(即胃壁细胞质子泵所在部位)，并转化为亚磺酰胺的活性形式，然后通过二硫键与质子泵的巯基呈不可逆结合，生成亚磺酰胺与质子泵(H+-K+?ATP酶)的复合物，从而抑制该酶活性，使壁细胞内的H+不能转运到胃腔中，阻断了胃酸分泌的最后步骤，使胃液中的胃酸量大为减少。
实验证明，本药对基础胃酸分泌和由组胺、五肽胃泌素及刺激迷走神经引起的胃酸分泌具有强而持久的抑制作用，对H2受体阻断药不能抑制的由二丁基环腺苷酸引起的胃酸分泌亦有明显的抑制作用。
由于本药对质子泵的抑制作用具有不可逆性，故本药的抑酸作用时间长，只有待新的质子泵形成后，才能恢复其泌酸作用。
健康志愿者单次口服本药，其抗酸作用可维持24小时；多次口服(1周)可使基础胃酸和五肽胃泌素刺激引起的胃酸分泌抑制70%-80%。
制药工艺奥美拉唑的生产工艺原理
加强环保意识宣传，提高员工的环保意识。同时，企业应 建立完善的环境保护制度，确保生产过程中的废气、废水 等达标排放。
06 总结与展望
本次项目成果回顾
01
成功研发出高效、稳定的奥美拉唑生产工艺，实现了工业化 生产。
02
通过优化反应条件和改进工艺流程，提高了产品质量和收率 ，降低了生产成本。
进一步提高产品的纯度和质量。
完善检测手段，如薄层色谱法、紫外可见分光光度法等
对产品进行全面质量控制，确保产品质量符合相关标准。
04 设备选型及操作要点
设备类型及特点分析
反应釜
01
用于奥美拉唑的合成反应，具有高温高压操作能力，良好的搅
拌效果和传热性能。
离心机
02
用于分离反应液中的固体和液体，具有高效分离、易操作、维
检测方法
采用高效液相色谱法（HPLC）、紫外可见分光光度法（UV）、红外光谱法 （IR）等方法对奥美拉唑进行定性定量分析，确保产品质量符合标准。
生产过程中安全保障措施
设备安全
选用符合GMP要求的设备，定期进行维护和保养，确保设备运行稳 定，减少故障率。
操作安全
制定详细的操作规程，对员工进行定期培训，提高员工的安全意识 和操作技能。
在离心前需对反应液进行预处理，如过滤去除大颗粒杂质 等。离心时应选择合适的转速和时间，确保固体和液体完 全分离。离心后应及时清洗离心机，防止残留物对下次操 作的影响。
干燥设备操作
在干燥前需对奥美拉唑湿品进行适当处理，如破碎成大颗 粒或喷雾成小液滴等。干燥时应控制好温度和真空度，避 免产品受热过度或氧化变质。干燥后应及时清理干燥设备 ，确保下次操作的顺利进行。
物料安全
对原料、辅料、包装材料等物料进行严格的质量控制，确保物料质量 符合标准，防止不合格物料进入生产环节。
奥美拉唑合成工艺V3.6
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奥美拉唑合成路线
合成路线
硫
醚
前 体
奥 美 拉 唑
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原辅材料的制备
Chichibabian吡啶类 化合物的合成法
汉斯(Hantzsch)吡啶类 合成法
方法1
方法2
甲基化或氰甲基化
方法3
方法 4
脱甲基化
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2,3,5-三甲基吡啶的制备方法 方法1、chichibabian吡啶类化合物的合成法
2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐的制备
a.工艺原理：
二氯亚砜是常用的氯化剂，在反应中生 成的氯化氢和二氧化硫均为气体，易挥发除去 ，无残留物，后处理方便。二氯亚砜与醇首先 生成氯化亚硫酸酯，氯化亚硫酸酯分解放出二 氧化硫，分解方式与溶剂有关。以氯仿为反应 溶剂，应按SN1机理进行，氯离子进攻碳正离 子，形成2位氯甲基。
(1) 搅拌物料配比（wt） 甲氧基吡啶 ∶二氯亚砜∶氯仿＝1∶2.47∶19.00
OCH3 CH3 CH3
N (7
-1 9
C H 2O H )
(2) 工艺操作： 搅拌下，将氯仿溶液 降温至0-5℃，滴加二氯亚砜，温度控 制在0℃以下，滴完之后，室温搅拌2h 。减压浓缩至干，将残留物用异丙醇和 无水乙醚的混合剂提纯，得（7-7）白 色晶体，mp：126-128，收率63.1％。
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2,3,5-三甲基吡啶合成路线结论
路线三：第一种甲基化法的缺点在于甲基锂是非常昂贵的， 且遇到水或氧就分解。因此在操作该化合物时，需特别小心，反 应条件苛刻。难以用于工业生产。 第二种甲基化法在工业上，要达到这样的压力和温 度不仅是困难的，而且费用高昂， 所用的催化剂很贵重且很难处 理。 路线四：反应条件温和，收率也比较高，也不必使用昂贵的 催化剂。 因此：路线四是工业中最常使用的操作方法。
奥美拉唑片剂的工艺配方
奥美拉唑片剂的工艺配方奥美拉唑片剂是一种广泛应用于消化道疾病治疗的药物，主要用于治疗胃溃疡、消化性溃疡和胃食管反流病等疾病。
下面介绍奥美拉唑片剂的工艺配方。
奥美拉唑片剂的工艺配方主要包括药物活性成分、辅料和加工工艺。
药物活性成分指的是主要的治疗成分，而辅料则是用于帮助药物成分制备和改善药物性能的其他成分。
加工工艺是指将各种原料按照一定的比例混合，并通过一系列的制备工艺制成最终的药物制剂。
一般来说，奥美拉唑片剂的药物活性成分是奥美拉唑。
奥美拉唑是一种质子泵抑制剂，作用于胃酸分泌终端的质子泵，降低胃酸的分泌。
这对于消化道疾病的治疗非常有效。
辅料方面，奥美拉唑片剂一般含有以下成分：1. 塑性剂：如羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮等，用于增强片剂的柔韧性和延展性，方便服用和溶解。
2. 接触剂：如硬脂酸镁、乳酸钙、二氧化硅等，用于增加片剂的流动性和防止粘连。
3. 稳定剂：如乙基纤维素、微晶纤维素等，用于增加片剂的稳定性和抗湿性。
4. 味料和色素：如香精、甘草酸、氧化铁等，用于改善片剂的口感和外观。
5. 包衣剂：如羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮等，用于保护药物成分，延长药物释放时间和降低刺激性。
具体的加工工艺包括以下步骤：1. 奥美拉唑和辅料按照一定的比例进行混合，可以采用湿法混合或干法混合，以获得均匀的混合物。
2. 将混合物通过造粒、压片等工艺制备成片剂，制备过程中需控制适当的压力和温度。
3. 对片剂进行包衣处理，可以采用片衣机或涂衣机进行包衣，以增加片剂的稳定性和改善外观。
4. 最后，对成品药物进行质量控制，包括颜色、硬度、溶解度、含量等相关检测。
总结起来，奥美拉唑片剂的工艺配方主要包括药物活性成分奥美拉唑、辅料和加工工艺。
通过合理的配方和制备工艺，制得质量优良、安全有效的奥美拉唑片剂，为消化道疾病患者提供治疗帮助。
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4. 5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇的制备 4）工艺条件及影响因素
➢ 硝化反应的温度不能过高，防止短时间内硝化反应释 放大量的热量而发生危险，同时防止多硝基化合物的产 生。
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2. 4-甲氧基-2-硝基苯胺的制备 1）工艺原理
碱性条件下水解脱去氨基的乙酰基保护。
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2. 4-甲氧基-2-硝基苯胺的制备 2）工艺流程框图
3）工艺过程
将4-甲氧基-2-硝基乙酰苯胺加到已配制好的Claisen 碱液中，回流15分钟后，加水并继续回流15分钟，冷却 至0 ~ 5 ℃，抽滤，固体用冰水洗涤三次，得砖红色的4甲氧基-2-硝基苯胺。
3）工艺过程
将氯化亚锡和盐酸混合并搅拌溶解后，在20 ℃下加 入4-甲氧基-2-硝基苯胺，搅拌3小时。然后，滴加40% 的氢氧化钠溶液至pH值为14，并控制体系温度不超过 40 ℃。用乙酸乙酯萃取反应混合物两次，所得有机相 合并后水洗，用无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂后， 减压浓缩，得黄色油状物，冷冻后可得结晶状产物。
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2. 4-甲氧基-2-硝基苯胺的制备 4）工艺条件及影响因素
➢ Claisen碱液的配制比例为：176 gKOH溶于126 mL水 中，再加甲醇至500 mL。
➢ 反应中加水稀释的目的是使水解反应完全。
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3. 4-甲氧基邻苯二胺的制备 1）工艺原理 ★ 还原反应的过程
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3. 4-甲氧基邻苯二胺的制备 2）工艺流程框图
第十章 奥美拉唑生产工艺
第一节 概述 第二节 奥美拉唑的工艺路线的设计 与评价 第三节 奥美拉唑的生产工艺原理及 其过程
1
第一节 概述
结构：
奥美拉唑
性状：白色或类白色结晶状粉末，无臭，遇光易变色，
熔点为156 ℃。在二氯甲烷中易溶，在水、甲醇或乙 醇中微溶，几乎不溶于乙腈和乙酸乙酯。
适应症：临床上用于治疗胃酸相关性疾病，如消化性
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3. 4-甲氧基邻苯二胺的制备
4）工艺条件及影响因素
➢ 反应结束后，还原产物成盐酸盐溶于水中，故采用 40%氢氧化钠水溶液调节pH值至14，从而使产物的 氨基游离。在中和过程中，由于发生了强酸与强碱 的反应，溶液体系会释放热量。因此，应注意控制 中和速度，使体系温度不超过40 ℃，否则产物容易 被空气氧化；但温度也不要低于20 ℃，否则反应体 系中的无机盐容易析出，影响萃取效果。
总结：切断方式d的实用价值不大。
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★ 最佳路线——切断方式a
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第三节 奥美拉唑的生产工艺原理及其过程
一、 5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇的制备
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1. 4-甲氧基-2-硝基乙酰苯胺的制备 1）工艺原理
➢ 硝化反应前，对氨基苯甲醚的乙酰化保护既可以防 止氨基被氧化，也可避免氨基在酸性条件下成为铵盐。 ➢ 本反应采用了浓硝酸作为硝化剂。其硝化机理为： 硝酸中存在痕量的亚硝酸所分解的亚硝基正离子(NO+) 对芳环进行亲电进攻，生成的亚硝基化合物被硝酸氧 化成硝基化合物。
➢ 产物4-甲氧基邻苯二胺性质不稳定，遇空气容易氧化， 故不宜存放，应现制现用。
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4. 5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇的制备 1）工艺原理 2）工艺流程框图
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4. 5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇的制备 3）工艺过程
搅拌下，将二硫化碳和4-甲氧基邻苯二胺加到95% 乙醇和氢氧化钾的混合液中，加热回流3小时。加入活 性炭，回流10分钟。趁热过滤，滤液与70 ℃热水混合， 搅拌下滴加乙酸至pH值为4 ~ 5，此时有结晶析出。将 体系冷至5 ℃ ~ 10 ℃，使结晶完全析出，抽滤，用水 将固体洗至中性，干燥后的土黄色结晶状产物。
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1. 4-甲氧基-2-硝基乙酰苯胺的制备 2）工艺流程框图
3）工艺过程
将对氨基苯甲醚、冰乙酸和水按照一定比例在反应 罐中混合，搅拌至溶解。加入碎冰，在0 ℃ ~ 5 ℃下加 入乙酸酐，搅拌下有结晶析出。冰浴冷却下，加入浓硝 酸，在60 ℃ ~ 65 ℃下保温10分钟。冷却至25 ℃后，结 晶完全析出，抽滤，用冰水将晶体洗至中性，干燥，得 黄色结晶状4-甲氧基-2-硝基乙酰苯胺。
总结：切断方式a的实用价值不大。
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2. 切断方式b
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1）5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇的制备 ★ 途径一：
异硫氰酸酯来 源比较困难
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1）5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇的制备 ★ 途径二：
该方法条件温和、工艺成熟，是国内 厂家生产奥美拉唑的主要方法。
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1）2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶的制备 ★ 以3,5-二甲基吡啶为原料
溃疡、反流性食管炎和卓-艾氏综合征（胃泌素瘤）。
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★ 埃索美拉唑
埃索美拉唑（Esomeprazole，又称依索拉 唑）为奥美拉唑S-对映异构体，其适应症与奥 美拉唑基本相同，但作用效果更强，在控制 胃酸水平、减轻疼痛症状和促进愈合方面更 有效。
3
第二节 奥美拉唑的工艺路线的设计与评价
一、分子结构的逆合成分析
重排反应 收率较低
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1）2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶的制备 ★ 以2,3,5-三甲基吡啶为原料
目前工业上采用的主要方法。
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3. 切断方式c
缺点： ➢ 需使用丁基锂等危险的烷基金属试剂； ➢ 反应需在低温下进行。
总结：切断方式c的实用价值不大。
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4. 切断方式d
制备比较 困难
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1. 4-甲氧基-2-硝基乙酰苯胺的制备 4）工艺条件及影响因素
➢ 芳伯胺的乙酰化反应很快，要严格控制反应温度为0 ℃ ~ 5 ℃。若温度过高，反应容易产生二乙酰化物。
➢ 乙酰化产物在乙酸和水的混合液中的溶解度较低，因 此会从反应液中析出。本步采用了“一锅法”方式，可 通过加热使析出的乙酰化物溶于反应液，再自然冷却析 出细小结晶，从而有利于硝化反应的进行。
4
★ 三种拆分方式的前体结构分析
5
★ 奥美拉唑的关环逆合成路线分析
6
二、合
1）2-氯-5-甲氧基苯并咪唑的制备
CDI关环的原 子利用率低
DBU的合成需 高压催化加氢
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2）4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基甲硫醇的制备
缺点： ➢ 硫氢化钠属于危险化学品； ➢ 相对于切断方式b，此步反应多余。