长时程增强翻转的研究进展
高频刺激诱发ltp原理
高频刺激诱发ltp原理以高频刺激诱发LTP原理为标题随着神经科学的发展，人们对于神经可塑性的研究越来越深入。
而LTP（长时程增强）作为一种重要的神经可塑性现象，引起了广泛的关注。
LTP是指当神经元突触反复受到高频刺激时，其突触传递效率可以长期增强的现象。
本文将以高频刺激诱发LTP原理为标题，详细介绍LTP的机制和相关研究。
LTP的研究始于20世纪70年代，当时Bliss和Lømo等科学家发现，当大脑海马区的神经元突触受到高频刺激时，其突触传递效率可以长时间增强。
这一发现引起了人们对于神经可塑性的关注，并成为研究神经学和记忆学的重要突破点。
高频刺激是诱发LTP的关键。
通过高频刺激，神经元突触可以快速而持久地增加其传递效率。
具体而言，高频刺激会导致突触前神经元释放神经递质的数量增加，同时突触后神经元对神经递质的反应性也会增强。
这些改变使得突触传递效率增强，从而形成LTP。
那么，高频刺激是如何产生这些改变的呢？研究表明，高频刺激可以引发一系列的生物化学反应。
首先，高频刺激会导致突触前神经元释放谷氨酸。
谷氨酸作为兴奋性神经递质，可以结合突触后神经元上的NMDA型谷氨酸受体，引起钙离子的内流。
这些钙离子的内流会激活一系列酶的活性，使得突触后神经元的捕获效率增加。
高频刺激还会引发突触后神经元的信号通路的活化。
这些信号通路包括蛋白激酶A（PKA）和蛋白激酶C（PKC）等。
这些激酶的活化会导致突触后神经元的细胞内信号转导通路的改变，从而增强突触传递效率。
高频刺激还可以引发突触形态的改变。
研究发现，高频刺激可以促使突触后神经元发生脊柱增大和突触增生等形态学改变，这些改变进一步增强了突触传递效率。
值得注意的是，高频刺激诱发的LTP并不是一种简单的增强现象，而是一个复杂的过程。
LTP的形成和维持需要多个分子机制的共同作用。
此外，LTP的表达还受到多种调节因素的影响，如神经递质的类型和浓度、突触前神经元和突触后神经元之间的相互作用等。
长时程增强的分子机制
长时程增强的分子机制
长时程增强（long-term potentiation, LTP）是一种在神经系统中发现的重要的突触可塑性机制。
它指的是在重复刺激一个突触之后，该突触的神经传递性能会长期增强。
在分子水平上，长时程增强的分子机制可以分为瞬时期（early phase）和维持期（late phase）两个阶段。
在瞬时期，主要发生突触前和突触后的信号转导事件，包括突触前钙离子通道的激活、G蛋白偶联受体（GPCR）和酪氨酸激酶受体的激活，以及突触后NMDA 受体和AMPA受体的激活等。
这些事件导致了蛋白质激酶的激活，特别是钙/钙调蛋白依赖性蛋白激酶II（CaMKII）的激活，这是一个关键的调节蛋白。
CaMKII的激活会导致AMPA受体的内在活性化和突触后钙离子水平的增加，从而增强突触传递效能。
在维持期，需要新合成蛋白质和转录因子的介入。
重要的转录因子包括c-fos、CREB和BDNF等。
这些转录因子会促进新的基因转录和蛋白质合成，从而进一步增强突触连接强度。
具体的分子机制还包括DNA甲基化和组蛋白修饰等。
长时程增强的分子机制涉及到突触前和突触后的信号转导，包括钙离子通道的激活、蛋白质激酶的激活、基因转录和蛋白质合成等。
这些事件都能够促进突触连接的增强，从而实现记忆的形成和巩固。
在脑片水平上突触可塑性长时程增强的研究进展
在脑片水平上突触可塑性长时程增强的研究进展1郑小波1, 田心1*，宋毅军21 天津医科大学 天津市神经病学研究所，天津 （300070）2 天津医科大学总医院, 天津 （300052）E-mail：tianx@摘要: 长时程增强（Long-term Potentiation, LTP）是突触效能的重要表现形式，是研究学习与记忆突触机制的客观指标。
近年来随着脑片技术的发展，很多关于LTP的实验研究都在脑片水平上进行，本文介绍了海马脑片CA1区LTP的调节表达机制的研究，海马脑片上诱导产生的LTP的特征和脑片条件的关系，多巴胺转运蛋白阻断剂通过活化D3多巴胺受体增强海马脑片CA1区LTP，以及激活大鼠海马脑片CA1区突触β-肾上腺素能受体增强联合LTP的研究，综述了在脑片水平上研究LTP的诱导表达维持及调节等方面的研究动态进展。
关键词: 脑片；突触可塑性；突触效能；长时程增强1.引言突触的长时程增强(Long-term Potentiation, LTP)效应和学习、记忆机制密切相关，1973年Bliss[1]等发现家兔海马经短暂高频刺激后，神经元兴奋性突触后电位可增大并持续几小时甚至几周，他将这一现象称为长时程增强效应。
其后，许多研究人员也在实验中观察到LTP 的存在。
LTP的形成是一个非常复杂的过程，其形式和机制是多样的，因所在部位与接受刺激的不同而不同。
脑片是指从动物脑区制备的厚度为100~700μm能够在体外存活一定的时间的脑薄片，脑片技术起始于20世纪50年代Li和McIlwain的离体脑片电生理研究。
脑片兼有在体脑实验和离体神经细胞培养的某些特点，在体外48小时内依然能保持良好的活性，离子通道性质不会发生变化，离体脑片保持有完整的神经突起和神经解剖通路，便于研究突触活性。
在脑片的电生理过程中排除了活体血压、温度、电解质、血脑屏障等因素的干扰，可以按不同的实验目的直接准确地改变脑片灌流液的成份和条件，如温度、酸度和渗透压、通氧状态、以及离子通道或细胞信号转导通路的阻断剂等；还能借助显微镜准确地放置记录电极和刺激电极。
α-氨基羟甲基恶唑丙酸受体介导长时程增强表达作用的研究进展
一
氨基 羟 甲基恶唑丙 酸受体介导长时程 增强表达作 用 的研究进展
姚茂篪
湖北 民族学 院附属医院内分泌科（ 湖北 恩施 ４ ５ ０ ） ４０ ０
【 关键词】 氨基羟甲基恶唑丙酸； 一 受体介导； 长时程增强表达 【 中图分类号】 ３ １３ Ｒ ３．２ 【 文献标识码】 Ａ 【 文章编号】０８ ８６ （０ ８０ — ０９ ０ １０ — １ ２０ ）４ ０６ — ３ ４
ｐｏｉ ｉ ａｉ，Ｍ Ａ ｒ ｏ ｃ ｃ Ａ Ｐ ）受体功能和数量 的双向调控 ｐ ｎ ｄ 反应 ， 而小脑运动性学习记忆 的机制则主要是通过
小 脑 蒲 肯 野 氏 细 胞 上 的 Ａ Ａ 受 体 及 其 突 触 的 ＭＰ Ｌ Ｄ来 完成 学 习 记 忆 过 程 ｊ 本 文 就 Ａ Ａ 受 体 Ｔ 。 ＭＰ 介 导 Ｌ Ｐ表 达作 用 的研究 进展 进行 综述 。 Ｔ
因此 前者 有助 于记 忆 的 形成 ， 而后 者 有 助 于 记 忆 的
巩固。
ｓ ｓｉ ｃ ｒＮ一乙基马来酰亚胺敏感因子 ） 白 ｅ ｉｖ ｆ ｔ ， ｎ ｔｅ ａ ｏ 蛋 与Ａ Ｐ Ｍ Ａ受体 Ｇｕ ２ 谷氨酸受体 ２ 亚型 ｃ一 ｌＲ （ ） 末端 的相互作用 ， 破坏这种相互作用 的肽的表达， 可引起 膜表面 Ａ Ｐ Ｍ Ａ受 插入或移出。Ａ Ｐ Ｍ Ａ受体通过胞 饮和胞吐作用在细胞质 和细胞膜表面循环， 当存 在
和胞吐作用受到破坏 ， 阻断突触后胞吐作用 ， 可导致
非激活依赖性 Ａ Ｐ Ｍ Ａ受体介导的突触反应性下 降， 而 Ｎ Ｄ （ ｍ ｔ ｌ Ｄ— ｓ Ｐｒ ｔ） Ｍ Ａ Ｎ— ｅ ｙ — ａ — ａａ 受体介导的 ｈ ｔｅ
反应却不受影响 ， 说明这些改变不能引起非特定突 触功能的衰退 ； 相反 ， 阻断胞饮作用 ， 可增加 Ａ Ｐ ＭＡ 受体介导的突触反应 ， 推测是由于 Ａ Ｐ Ｍ Ａ受体持续 插入突触胞质膜 上引起的。此外 在神经元 内注射 抗 一 Ｓ 抗体， ＮＦ 阻断膜融合 ， 可引起神经传导迅速下 降 ３ ％ 一５ ％。在 Ｇｕ ２基 因缺 陷大 鼠， ０ ０ Ｉ Ｒ 因缺乏 Ｇｕ ２引起传导下降与上述作用是一致 的 有实验 ｌＲ 报道 ， 这种肽的表达可选择性引起 Ａ Ｐ Ｍ Ａ受体介导 的突触反应频率下降而不影响反应强度。这些结果 提示 ： Ｌ Ｐ产 生 过 程 中 ， 寂 突触 向功 能 性 突触 在 Ｔ 静 的转变可能是细胞 内 Ｎ Ｆ 赖性 Ａ Ｐ Ｓ依 Ｍ Ａ受体经胞
低氧对突触效能长时程增强和长时程抑制的调控机制研究进展
低氧对突触效能长时程增强和长时程抑制的调控机制研究进展李竹雨1，陶嘉楠2，安琪21 青海大学研究生院，西宁810000；2 青海大学附属医院消化内科摘要：突触是神经细胞之间特异的通讯结构，通过形成功能性神经环路来传递和存储信息。
学习与记忆产生的神经活动是通过改变突触传递而改变脑功能，突触的结构和突触的效能也可以随着环境因素而改变。
在重复或持续的神经活动下，突触会发生一种长期性的效能改变，称为长时程增强（LTP）或长时程抑制（LTD），其中LTP是指突触对相同强度的刺激产生更强的反应，LTD是指突触对相同强度的刺激产生更弱的反应。
LTP和LTD可以调节神经元之间的连接强度，从而影响信息编码和存储。
低氧可以通过N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDAR）调控突触效能的LTP，抑制LTP；低氧还可以通过缺氧诱导因子（HIFs）调控突触效能的LTP，增强或抑制LTP。
低氧可以通过α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸（AMPAR）受体或代谢性谷氨酸受体-5（mGluR5）调控突触效能的LTD，增强或抑制LTP。
关键词：低氧；突触；突触效能；长时程增强；长时程抑制doi：10.3969/j.issn.1002-266X.2023.33.024中图分类号：R741.02 文献标志码：A 文章编号：1002-266X（2023）33-0101-04人体进入海拔2 500 m以上的区域时会出现明显的缺氧症状，甚至进展为各型高原病，故规定海拔2 500 m以上为医学角度上的高原［1］。
高原最主要的气候特点为低压性低氧、干燥、寒冷、高温及强紫外线等，其中对人体生理功能影响最大的是高原低氧［2］。
低氧对记忆或认知的影响主要体现在工作、学习、空间能力、记忆力和执行力等各个方面，海拔越高，低氧程度越严重，对记忆或认知的影响就越大。
除此之外，高原暴露时间也与记忆力的损害程度成正相关［3］。
突触是神经细胞之间特异的通讯结构，通过形成功能性神经环路来传递和存储信息。
新型聚集抑制剂对β-淀粉样蛋白介导的长时程增强抑制的反转
４ 周龄 的 Ｗｉｅ雄性 大 鼠断头后 迅速 置入 ９ ％ ｓｒ ｔ ５ ０２ ％Ｃ ２ 和 的冰 冷人 工 脑脊 液 （Ｃ Ｆ 中，通过 ／ Ｏ 饱 ５ ａ Ｓ）
后立即重新给予Ｔ ， Ｓ 观察 ｆＰ Ｐ Ｅ Ｓ 幅度， 如增加 ２％ ０
摘 要：研 究探讨 了 ２种 ＡＩ聚 集抑 制剂在 Ａｐ对 Ｌ Ｐ的抑 制效 能上 的作 用．在 海马齿 状 回上，高 ３ Ｔ 频 刺激 前持 续灌 流 Ａ１ ５ ｏ ｍｏ・ ４ ｍｉ ，高频 刺激诱 导 的 Ｌ Ｐ完全被抑 制 ， 种抑 制 能被 ３ ｏ ｎ ｌ ） ０ ｎ后 （ Ｌ Ｔ 这 Ｍ１ ５ ｍｏ・ 和 Ｍ２（Ｏ ｍｏ‘。所反 转．中 国仓 鼠 卵细胞 自然 分泌 的人体 Ａ１在极 低 的浓度 下 （“ Ｉ ） Ｌ １ ｌ ） ｐ Ｌ ３ （．ｎ ｌ 也 完全抑 制 了 Ｌ Ｐ的诱 导，此 Ａｐ 含 单体 和寡 聚体，不合 有纤 维型和 原 纤维 型． １１ ｍｏ‘ ） Ｌ Ｔ 仅 研 究表 明 ： 聚 型 Ａ１形成 的 阻断 可 以逆 转 Ａ 对 Ｌ Ｐ诱 导的抑 制．这 些发 现提 示 阻断寡 聚体 Ａ 寡 ３ ３ １ Ｔ ３ １
记忆的形成有关 ， Ｊ并常被用来研究 Ａ 的学习记 Ｄ 忆衰退机制． 在体及离体实验均证实 邯 对 Ｌ Ｐ Ｔ 具
有 明显的抑制作用 Ｊ而外源性给予的或内源性 ， 产生的抗 Ａ１ ３ 抗体， 则能有效阻止 Ａ 对 Ｌ Ｐ的抑 ３ １ Ｔ
制 作 用．
Ａ Ｄ的致病原因之一． １ Ａ 能以多种不同形式在神经 ３ 系统 中存在， 包括单体 、 寡聚体 、 原纤维及纤维． 纤 维型 Ａ 多年来因为其神经毒性一直被学者认为与 ３ １
形成 的 药物 可以 用来治 疗 ＡＤ．
关键 词： － ３淀粉 样蛋 白；阿 尔茨海默 病；自聚 集；长 时程增 强；海马
中枢神经突触长时程增强现象
中枢神经突触长时程增强现象一、LTP 的产生1973 年Bliss和Lomo发现了突触传递的长时程增强现象:当以一个或几个频率为10～20Hz,在串长为10～15s或频率为100Hz,串长为3～4s 的电刺激条件下,继后的单个测试刺激会引起群峰电位(PS) 和群体兴奋性突触后电位的振幅增大,群体峰电位的潜伏期缩短,这种易化现象持续的时间可长达10 小时以上。
二、LTP 与学习记忆的关系改变突触可塑性形成机制,可影响学习与记忆。
在特定环境中,诱导或增强突触可塑性,可促进或易化学习与记忆。
Thomas在海马突触可塑性与年龄导致记忆下降的关系研究中指出,易化LTP诱导,或降低诱导LTP 的阈值,可改善老年鼠的记忆能力;而阻断LTP 的诱导,会直接影响海马依赖性学习行为的获得。
三、LTP的形成机理LTP 的形成与维持是突触前和突触后机制的联合作用,脑内50%以上的突触是以谷氨酸为递质的兴奋性突触,突触前末梢释放Glu,与兴奋性氨基酸受体结合,诱发突触后神经元兴奋,产生兴奋性突触后电位( EPSP)。
兴奋性氨基酸受体分为NMDA 受体和非NMDA 受体,后者包括AMPA 受体和海人藻酸( Kainic acid,KA)受体。
非NMDA 受体也是化学门控性离子通道受体,受体兴奋时离子通道仅允许Na+、K+单价阳离子进出,胞外Na+ 内流引起突触后膜去极化,诱发EPSP快速参与兴奋性突触传递;同时非NMDA受体引起的膜去极化为移走Mg2+、激活NMDA受体创造了条件。
四、Ca2+与LTP突触前和突触后神经元内钙离子浓度的增高均与LTP的发生及维持有关,经元内Ca2+浓度的升高可以促进递质释放,Ca2+还可与突触前神经元内的钙调蛋白结合,促进递质释放。
Ca2+ 流入突触后神经元是LTP 产生的触发因素,如果用NMDA 受体的竞争性拮抗剂阻碍NMDA 受体的作用或细胞内注射Ca2+的螯合剂,都会阻碍LTP的产生。
关于长时程增强形成机理的研究进展
关于长时程增强形成机理的研究进展.缉,嘲’葳,,生理科学进展1994年第25卷第1期关于长时程增强形成机理的研究进展糯蜘7[?;岁摘要长盱程增强(L TP)现象是信息贮存的客观指标.其形成主要与突触詹机制有关.本文就近生来关于L TP形成过程中膜受体特征及受体技激活后细胞内的级联反应研究进行了综运,主要包括钙离子通道,蛋白激酶C以及早期诱导基医与L TP的关系.长时程增强(L TP)现象作为信息贮存的客观指标,已在中枢神经系统(CNS)的多个区域内进行了广泛研究,对L TP形成机理的探讨获得了大量的实验资料,一般认为,L TP的形成和维持是突触前和突触后机制的联合作用.而以突触后机制为主.关于L TP形成的突触后机制的研究,主要集中于N一甲基一D门冬氨酸(NMDA)受体的特征及该受体被激活后的细胞内级联反应答氨酸及其它NMDA受体激动剂作用于该受体后,可引起以G蛋白为中介的一系列反应,包括:(1)钙离子通过受体偶联的阳离子通道经突触后膜进入细胞(EcelesTC.1983)}(2)以G蛋白为中介,激活磷脂酶C,并催化磷酯酰肌醇水解为三磷酸肌醇(IP)和二乙酰甘油(DAG);(3)以I和DAG作为细胞内第二信使,引起细胞内继发效应,IP.刺激内质网释放出游离钙.从而使细胞内游离钙水平进一步升高;DAG则在游离钙存在的条件下,激活蛋白激酶C(PKC),被激活的PKC不仅可加强钙依赖性谷氨酸的释放,提高突触后膜对递质的敏感性,而且能增强钙离子通过电压依赖性通道进一步内流入细胞;(4)PKc在细胞内可使底物蛋白磷酸化,其中包括对核转录因子的修饰作用.转录因子的修饰促使早期诱导基因的表达,进而影响到核内相关靶基因的启动和转录.,导致突触后神经元产生长时程生理效应.一,钙离子通道与L TP大量实验资料证明,ca内流入突触后膜是L TP产生的触发困素,突触后膜内游离ca浓度升高是I,TP形成的必要条件之一.突触后膜内Ca～浓度升高的机制至少有以下三方面:(1)Ca通过受体门控性阳离子通道进入nB)Ca~通过电压门控性钙通道进入;(3)细胞内贮存钙的释放.实验表明,在海马CAl区,与NMDA受体偶联的ca通道的开放是L TP 产生的触发因素,而L TP的维持则与细胞内钙敏感性信使的产生有关].使用钙敏感性荧光染料可以测出细胞内钙的动力学变化.当海马细胞受到各氨酸及NMDA刺激时,细胞内游离钙的浓度可由静.时的70nmol/L升高到300nmol/L;不同传入所引起突触联合兴奋时,可以产生L TP,同时可引起与NMDA受体偶联的ca通道开放,致使细胞内钙浓度升高4倍左右(HolmesWR.1990).使用电压钳制技术在海马CA3区所做的研究表明,电压门控性钙通道的开放是L TP产生的重要条件.将去极化电流通人锥体细胞内,当膜的去极化一旦达到足以激活钙通道时,就可以产生L TP(Je{{eD.1990),此外,使用显徽荧光计对单个锥体细胞测量时发现,当高频刺激引起海马锥体细胞产生L TP时,伴随出现突触后膜内ca.的堆积].迄今为止,在不同神经元上所发现的钙离子通道至少有L,N,T,P四型.其分型主要依据生理科学进展1994年第25卷弟1期离子通道的电压敏感性,药理学特征以及单通道的动力学参数等对海马细胞做全细胞钳制时发现,最大钙离子流出现于膜去极化至一10mY时(KayAR.1987).应用单克隆抗体标记通道蛋白发现,L型钙通道存在于海马锥体细胞的胞体及近端树突,且在主树突的基部呈高密度的丛状分布.电压依赖性钙通道的通导状况还受细胞内某些活性物质的调节,这些物质统称为电压依赖性钙通道的内源性调制剂,其中包括ca一本身以及G蛋白作用系统.这些调制剂不仅调制着突触后膜上的L型,T型通道的开放状态,影响着突触后ca”浓度,而且还通过改变突触前膜上的N型通道的开放状态.控制着ca流入突触前膜,进而对神经递质的释放量起调节作用.二,蛋白激酶C与L TP如前所述,L TP的突触后机制包括膜受体被激活后的一系列生化反应,其中包括蛋白激酶C的被激活近年来的研究进一步证明了PKC被激活是产生L TP 的重要条件.如将PKC注入海马脑片的CAI区,锥体细胞就可出现L TP样反应;实验还显示,PKC可明显加强由强直刺激所引起的L TP,使用PKC的激动剂可产生相同的生物学效应,而PKC抑制剂则可使海马锥体细胞不产生L TP.此外,研究还证明了PKC的激活至少参与了早期L TP的形成.动物行为实验的研究显示,PKC与学习和记h乙有密切关系].如用鼠条件反射实验检测动物的空间学习能力,海马PKC活性低的鼠空间学习操作也差. PKC实际上是一个复杂的,与Ca一/磷脂相关的酶系家族在脑内,已被分离出并加以确定的同功酶有PKC,I,Ⅱ,Ⅱ三种使用PKC特异抗体可以标记出同功酶在大鼠脑内的分布.最高密度区为新皮层,海马结构及杏仁核;其次为丘脑,下丘脑和尾状核;最低密度区为内囊,胼胝体等纤维丰富部位..海马是PKCI含量最丰富的区域之一,经亚细胞分析发现,包括突起在内的整个神经元都有PKC1分布.在额叶皮质,PKC主要分布在I～Ⅳ层的锥体细胞.并且主要分布在锥体细胞的胞体及顶树突内在猴脑内,PKC的高密度区包括枕叶,额叶等处理视觉信息的新皮层.研究结果表明,在动物脑发育的不同阶段,PKC的活性不同胚胎期大鼠的脑内PKC活性非常低,出生后逐渐增高.其中,PKCⅡ,Ⅱ自胚胎后期开始,至生后第6周逐渐升高,PKCI的活性则是在生后第2~-’3周内迅速升高.在猫视皮层发育的关键期,出现PKC活性的增强及底物蛋白磷酸化水平明显提高.PKC在脑发育过程中的这种变化,也进一步提示PKC与神经元可塑性密切相关.三,即早基因与IJTP在L TP产生过程中.有新蛋白质的合成.这也许是L TP能够维持数周乃至数月的物质基础.近年的研究资料显示.CNS内的即早基因可能参与了这种神经元的可塑性变化早期基因的表达产物作为第三信使.把神经细胞膜上受体感受的信息与核内的靶基因联系起来.即早基因主要包括—fos及f一两个家族.这两组原癌基因所编码的活性蛋白(如AP_1,Fos蛋白等)被认为参与了CNS,内调节基因转录与表达.当用兴奋性氨基酸类物质刺激分离培养的神经元时,可在30min内出现cfosmRNA的明显增多,其中用海人藻酸(kainicacid,KA)刺激所引起的cfosmRNA的增多可持续4～6h.在此过程中,PKC的被激活是基因表达的始动因素PKC使细胞内的转录活性蛋白磷酸化,导致了即早基因的表达.使用谷氨酸处理的神经元出现了AP1与DNA结合活性的升高.其升高水平可达正常的4～5倍.在大鼠海马齿状回部位,当使用50Hz的刺激脉冲引起稳定的L TP时,用免疫组化方法可测出生理科学进展1994年第25卷第1期rfos表达蛋白(Fos)免疫活性的大大增强.当使用苯巴比妥钠阻滞了L TP产生时.Fos的免疫活性即不再出现(JefferyKJ.1990).另外一些受体,如7一氨基丁酸受体A型,B型(GABAA,GABA),乙酰胆碱M型受体等被激活时,虽然也能通过不同的胞内途径引起一定的生理效应,但是并不引起类似谷氨酸等刺激神经元所引起的那种基因表达例如,当乙酰胆碱M型受体被激活后,同样引起了以G蛋白为中介的磷脂酰肌醇水解过程,也是以IP.和DAG做为细胞内第二信使,引起细胞内效应但是,当使用M.受体激动剂碳酰胆碱(carbocho1)后,却并不出现c.如mRNA的增加(szeke.1yAM.1989).根据上述实验结果推测,NMDA受体被激活所引起L TP这样的长时程生理效应.其关键环节可能在于即早基因的表达.四,甘氨酸与NMDA受体传统的神经生理学知识告诉我们,甘氨酸是存在于哺乳动物CNS内的抑制性神经递质.甘氨酸受体主要分布于脑干和脊髓,其受体分布范围远远小于GABA受体的分布.其受体功能可被士的宁所拮抗.这种甘氨酸受体被称为士的宁敏感性的甘氨酸受体.80年代以来,随着研究的逐步深入,又发现了另一类对士的宁不敏感的甘氨酸受体,它与NMDA受体复台物偶联存在.使用分离培养的胎鼠新皮层神经元做outside—Out斑片钳记录发现,当浴液中仅有NMDA而不含甘氨酸时,能记出单通道的开放,开放时程小于10ms;当浴液中再加入甘氨酸后,可以记录出两个通道同时开放,且开放持续时间超过30ms...甘氨酸对NMDA的这种加附图NMDA受体复台体模式图强作用在10nmol/L浓度时即可显示出来.而且,也不被士的宁所阻断.由于存在于脑脊液内的甘氨酸浓度足以使其发挥对NMDA受体的调制作用,所以甘氨酸的这种生理功能可在脑的正常活动中显现出来.甘氨酸对NMDA受体的调制作用,还表现在它能明显地加强L TP.而且这种作用也不被士的宁所阻断(TauckDI.1990)实验还表明,环自氨基酸,犬尿氨基酸这些能阻断士的宁不敏感性甘氢酸受体的物质,可以阻滞高频刺激在海马CA1区产生的L TP,而不影响正常的突触传递.由此看来,在CNS内与甘氨酸有高度亲和力的结合部位有两类:一类与抑制性的甘氨酸受体相联系t其功能可被士的宁特异性拮抗,这类受体结合部位在脊髓有较高的密度,称为甘氨酸受体A型;另一类对士的宁不敏感,这类受体的分布与NMDA受体的分布区高度一致,称为甘氢酸受体B型(WoodruffGN.1990).关于NMDA受体特征的研究资料表明,NMDA受体是包括了多个不同结合点的大分子生理科学进展1994年第25卷第舅复合体(附图).它至少包括以下几部分:(1)神经递质(谷氨酸)结台部位?与其偶联的阳离子通道,在正常膜电位时受到Mg的阻滞;竞争性拮抗剂(如D—APV等J 通过与激动剂竞争此功能部位而阻止生理效应的产生;(2)非竞争性拮抗剂作用部位一二价阳离子如Mg.?对通道有物理性阻滞作用;phencyclidine(PCP)等拮抗剂通过与通道蛋白内部位点的结合而调制通导状况;(3)偶联的甘氨酸结台部位.此外.谷氨酸的菲NMDA受体(AMPA)往往与NMDA受体并存于同一突触后膜上,分别调制着正常的突触传递及突桂的可塑性变化.近年来有资料显示.这种非NMDA受体可能在L TP的形成中也发挥着作用,其机理还有待进一步探讨.此外,NO作为一种新的神经元信使,已开始I起神经科学界的重视.初步研究发现.NO通过作用于大鼠突触后膜的各氨酸受体.调节着CNS内的兴奋性突触传递过程?并与成年动物的突触可塑性及L TP的形成有关其作用机制以及与NMDA受体的关系等一系列问题,尚待进一步研究参考文献lZaLutskyRA,NieollRAComparisonoftwoiormzoflongtet-mpotentiationinsinglehippocampa[ne~ronsScience.1990,248f】81g～16242LynchMA.V ossKL.PresynaptiechangesinlongrterIT】potentiation-elevatedsynaptosomalcalciumc.l1cenrra—tionandbasalphosphoinositide~Hrfloverindentategyrus-JNeuroehemtl891,58:ll3～1l83GraysonnR,SzekelyAM,CostaEGlutamateinduced geneexpressioninprimarycerebeilarneuFo~sIn:GuidottA.ed.Neurotoxiehyoiexcitatoryaminoacids Fidiaresearchfoundationsymposiumseries.vol4.NewY ork:RaveNPress,1990.185～2O2.4ArlJsteJeL,BenA y.Novelformoflong—termpotentia? tionproducedbyaKchannelblockerinthehippocam pusNature,199l,349j67～69jRegehrWC-一TankDWPostsynapticNbIDAreceptor mediatedcalciumaccumulationinhippocampalCAl pyramidalce1ldendrites.Nature,1990,845z807～8lO6WestenbroekRE.AhlijanianMK,Cattera1]WA.Clus teringofL?typeCachanne1…thebaseoimajorden—drkesinhippocam曲】pyramida1]~eLIrODsNature?l990? 347l281～884.7HanhauerI,GrilliMG.WrightAG,eta1.Studieson anendogenousregulatorofV oltage?dependemCa channelsin…orandcardiacmyoeytes-In=G’uidottA.ed-NeurotoxiekyofexcitatoryaminoacidsFidlare searchialmdationsymposiumseriesvol4.NewY ork:Ra~,enPress.1990.53～88.8HuGyHvallbyO,WalaasSI-eta1.ProteinkmaseC Inlecu.n1111ohippocampa]pyrarr.idalcellselicltsfent~resoflong—t…potentiation.Nature,l987-3284￡6～9.9WehnerJM,SleightS,UpchurehMHippoeampa]pro—teinkinaseCactivityisreducedinpoorspatiallearners BrainRes,1§90,523:l8～l87.10HuangFL,Y oshidaY.N~tkabayasbJH-eta1.Immuno cytochemicallocalizationofproteinkinaseCisozymesin ratbrain.JNeurosci,1988,唱4734～4744.1lSheuFS,KasamatsuT.RouttenbergA.Proteinkinase Cactivityandsubsrra~e(F1/GAP43)phospboryladon indevelopingcatv isualcortex.BrainRes?l99,2,524’l44～14812MorganJI,(2ohenDR.HempsteadJL.etalMapping patternsofclosexpressioninthecentralNervol1%sys1ef『IalterseizureScience,l987,∞7;l92～1918JohnsonJW,AscherPGlycinepote. ntiatestheNMDArespo~e】nculturedmousebrainreur0ns.Naturc, 1987.325:529～53l14LynchG,MullerDStepsbetweentheinductionand expression.longtempotentiationInGuidottA. edNeHrotoxicityofexdtaloryaminoacids.FidiaT.searchfoundationsymposiumseries..】4-NeY ork RavenPress.1990.185～148.15GallyJA,MonbaguePR.Reeke(iN,㈨alTheNO hypo~hesls:possibleeffectsoiashortLived?rapidly diffuAblesignalinthedevelopmentandiut,ctionofthe nervoussystemProeNatlAeadSciUSA.199C.87l 547～885l。
记忆巩固研究的新进展2024
记忆巩固研究的新进展2024记忆是指大脑从客观事物获得的信息或经验在脑内编码、巩固储存以及随后检索读出的神经活动过程，是大脑进行思维和想象等高级神经功能活动的基础。
在记忆编码的过程中，输入大脑的信息被加工为记忆痕迹临时储存在海马体中，这些记忆痕迹不稳定，容易受到其他信息的干扰而迅速消退。
记忆巩固为记忆稳定的过程，该过程可使编码的信息从海马体转移到新皮质形成长期记忆。
记忆巩固是指将记忆由暂时、不稳定形式转变为更稳定、更持久形式的过程。
该概念最早于1900年提出，用以解释人类在学习材料后记忆容易受到干扰的现象。
RibOt定律提及近期记忆比远期记忆更容易受到干扰，突出短期记忆转为长期记忆的过程，即记忆巩固过程是记忆环节中不可或缺的重要部分。
记忆巩固的发生具有广泛性，发生于大脑的多个组织和功能层次上，它可以在清醒和睡眠期间进行，持续时间从数秒到数月甚至数年。
随着社会进入老龄化，自然衰老或阿尔茨海默病、血管性痴呆等神经退行性疾病造成的学习记忆障碍及其相关研究日益受到关注，其中记忆巩固障碍也是其机制之一。
解析记忆巩固机制将有助于进一步理解记忆障碍疾病的病理生理并为其治疗奠定基础。
1记忆巩固的两个过程记忆巩固的处理通常包括两个过程，细胞/突触水平和大脑系统水平。
根据时间维度，记忆巩固过程划分为两个层面：突触水平上，新编码的记忆痕迹在几秒到几小时内，逐渐稳定并储存于海马的局部回路中；大脑系统水平上，记忆痕迹需要在数小时到数周的时间内逐步整合至皮质，以达到稳定的状态，即完成记忆巩固。
突触巩固被认为可能是系统巩固的子程序。
1.1突触巩固突触巩固是指突触强度的局部变化，包括膜电位的变化和新的树突生长。
现代神经科学中有广泛的共识，即学习和记忆取决于突触强度的变化，新突触连接的建立是大脑存储新信息的核心方式。
赫布假说表明，当两个神经元反复同时放电时，它们逐渐形成联系并在之后继续同时放电；这种两个神经元稳定的同步放电倾向被称为突触巩固。
神经元的长时程增强与抑制
神经元的长时程增强与抑制神经元是大脑的基本单位，它是一种特殊的细胞。
神经元可以通过产生和传递信号来执行许多功能。
神经元的行为调节着整个大脑体系，是神经系统的中枢。
神经元之间相互连接，构成了神经元网络。
神经元网络中的神经元通过突触相互连接，共同进行信息处理。
许多的神经元网络被安排在特定的区域，以执行特定的功能。
而神经元网络中，最基本和重要的是信息记忆和信息学习。
神经元之间突触的强度，可以随着时间的推移而发生变化。
这就是神经元的长时程增强和长时程抑制，简称LTP和LTD。
LTP是突触传输信号强度增强，LTD则是信号强度减弱。
神经元得到这些信息之后，会对其自身的化学和电学信号进行调节。
神经元的长时程增强的形成，是通过一系列的生化机制实现的。
当神经元控制其相邻神经元的信号传输时，它们会释放神经递质。
神经递质是一种化学物质，可以使神经元存储在其突触的强度发生变化。
神经递质可以将LTP转化为LTD，进而改变突触传输的强度。
神经元的抑制性效果是LTD。
突触的长期抑制发生在一些化学对神经元的影响下。
当神经元释放抑制性的分子时，它们会影响突触响应，引起LTD，从而减弱线性信息的传递。
神经元的长时程增强和抑制，对于大脑的正常功能非常重要。
神经元长时程增强可以作为神经信息传递效率的保证，提高神经网络信息处理的性能。
而神经元长时程抑制可以保证神经网络中某些细节的精度，以达到更加完美的信息处理功能。
总之，在神经元网络中，神经元长时程增强和抑制是控制突触强度的基本机制。
神经元长时程增强和抑制的相互作用，才能构建出一个高度精密的神经网络。
通过对神经元长时程增强和抑制的研究，我们可以理解神经系统的各种行为，从而更好地掌握神经元网络的性能而实现人工智能。
突触长时程增强形成机制的研究进展
突触长时程增强形成机制的研究进展()许琳张均田中国医学科学院、中国协和医科大学药物研究所，北京100050摘要高等动物脑内突触传递的可塑性是近30年来神经科学研究的热点。
突触传递长时程增强)(lo ng2ter m potentiatio n , L TP是神经元可塑性的反映，其形成主要与突触后机制有关。
过去关于()L TP机制的研究主要集中于N2甲基2D门冬氨酸N MDA受体的特征及该受体被激活后的细胞内()a级联反应。
现认为脑内存在只具有X MDA受体而不具有2氨基瓮甲基恶醴丙酸AM PA受体的()"静寂突触silent synap se”，这一概念的提出，使人们认识到AM PA 受体在L TP表达的突触后机制中的重要作用。
□关键词长时程增强；N2甲基2D门冬氨酸；海马；2氨基疑甲基恶哇丙酸学科分类号Q127(Advancement in Mechanisms of Long2Term Potentiation XU Lin , ZHANG J un2Tian I nst i t ute of M ateri a Medi2)ca , Chi nese A cadem y of Medical S ciences & Peki n g U nion Medical Col lege , Beijing 100050Abstract Synaptic plasticit y in mammalian brain is one of t he most widely st udied topics in neuroscience over t he()last decade . Long2ter m potentiation L TP, mainly involving post2synaptic mechanisms , is a reflection of neural plasticit y. St udy on t he mechanisms of L TP was for merly focused on t he p roperties ofN MDA receptor and t he int ra2 cellular cascade of reaction af ter activation of t he receptor ・ However , t he definition of n silent synap ses v wit h only N MDA receptors wit hout AM PA receptors was f requently referred in L TP st udy , showing t he importance of AM PA receptor in post2synaptic mechanism of L TP.Key words Long2ter m potentiation ; N MDA ; Hippocamp us ; AM PA()与兴奋性氨基酸受体结合，诱发突触后神经元兴奋突触传递长时程增强LTP作为信息储存的客()()观指标，已在中枢神经系统CN S的多个区域内进产生兴奋性突触后电位EPSPo兴奋性氨基酸受体分为两类：N MDA受体和非N MDA受体，后者行了广泛研究，对L TP形成机制的探讨也获得了大()包括AM PA受体和海人藻酸Kainic acid , KA受量的实验资料。
长时程增强的名词解释
长时程增强的名词解释长时程增强（long-term potentiation，简称LTP），是一种神经系统中的重要机制，用以解释学习和记忆形成的过程。
LTP是指神经元之间连接的强度增强，在刺激重复出现的情况下，同一刺激所引发的神经元兴奋程度会逐渐提高，从而加强神经传递的效果。
这一过程发生在突触间隙，通过突触的结构和功能的改变来实现。
在神经系统中，突触发挥着重要的作用。
突触是神经元之间传递信息的地方，由突触前神经元、突触间隙和突触后神经元三部分组成。
当一个神经冲动从突触前神经元传递到突触后神经元时，通过突触间隙中的神经递质传递信息。
而突触的强度决定了信息传递的效果，LTP便是改变突触强度的一种方式。
LTP是一种持久性的突触增强，其持续时间可以长达数小时乃至几天之久。
其过程可以简单概括为“细胞一同步活动，细胞之间连接加强”。
研究表明，当突触前神经元和突触后神经元同时被兴奋时，突触后神经元会释放出一种化学物质，称为谷氨酸，它作为神经递质传递到下一个神经元。
谷氨酸结合到突触后神经元的受体上，触发一系列的化学反应，导致突触连接的增强。
LTP的持久性和突触的可塑性密切相关。
突触可塑性是指突触的连接和功能可以改变的能力。
在LTP中，如果刺激重复出现，突触前神经元释放的谷氨酸会引起突触后神经元受体的改变，这些改变包括受体数量的增加和受体通道的打开时间延长。
这样，当下次神经冲动到达时，突触后神经元容易被兴奋，从而加强了信息传递效果。
LTP不仅仅发生在大脑中的神经元间，也可以在其他部位，例如小脑和海马体等，观察到类似的现象。
在大脑中，LTP在学习和记忆过程中起到了重要作用。
通过不断重复刺激和强化突触连接，可以增强学习和记忆的效果。
例如，当我们反复学习一件事情时，LTP使得相关神经元之间的连接更加牢固，进而提高了信息的储存和读取能力。
LTP的研究对于神经科学的发展具有重要意义。
通过揭示LTP的机制，研究人员可以更好地理解神经系统的功能和疾病。
长时程增强(LTP)及其与学习记忆的关系
长时程增强（LTP）及其与学习记忆的关系摘要：海马突触活性的长时程增强(1ong-term potentiation，LTP)作为突触可塑性的研究模型，认为是与学习记忆密切相关的神经突触可塑性的生物学基础。
本文综述了长时程增强及其与学习记忆的关系。
关键词：海马长时程增强学习记忆Long—term Potentiation (LTP) and the Relationship betweenLTP and Learning, MemoryAbstractLong—term potentiation(LTP)of synaptic activity in the hippocampus is the most widely researched model of synaptic plasticity, which is believed to underlie the brain function of learning and memory. The reports review1ong-term potentiation (LTP) and the relationship between LTP and learning, memory.Keyword: Hippocampus, Long—term potentiation (LTP), Learning, Memory前言在神经生物学领域中，与学习、记忆有关的突触机制一直就是人们最关注的问题之一。
早在20世纪中中期Cajal 就已经提出学习、记忆是由于突触反复被兴奋引起的传递效率的改变。
虽然这一假说在理论上成立，但早期的实验却一直未能证明这一点。
直到二十世纪六七十年代，Bliss和Lomo研究发现在海马这个被认为在学习过程中起重要作用的脑区中的兴奋性通路上给予短暂的重复刺激，将引起突触传递增强，在无损伤的动物体实验中，这种增强效应将维持数小，甚至数周[1-3]，这种突触传递的增强被称作突触传递长时程增强(Long-term potentiation, LTP)。
长时程增强效应与突触可塑性
长时程增强效应与突触可塑性海马三突触回路中的LTP成为80年代神经生理学的热门研究课题，似乎找到了海马记忆功能的细胞生理学证据。
特别是经典条件反射性LTP现象或习得性LTP现象的研究，更表明它与学习记忆过程的密切关系。
以离体脑片的LTP为模型，在80年代深入研究其分子神经生物学机制，又发现LTP形成的生物化学基础：条件刺激引起突触前末梢释放谷氨酸，在突触后膜上谷氨酸与NMDA受体结合，使钙离子通道门开放，钙离子流入突触后细胞膜内。
非条件刺激引起突触后膜的去极化，并清除钙离子通道口上的镁离子，使钙离子通道畅通无阻。
所以，条件刺激与非条件刺激的结合，能最有效地使大量钙离子流入细胞内，发挥第二信使的作用。
这种发现支持了LTP，及其生化机制不仅可作为学习过程，而且可以作为记忆过程的神经生物学基础。
然而，对LTP现象广泛地比较研究，却发现许多不支持其作为学习记忆唯一基础的科学事实。
首先，LTP并不是海马三突触回路所特有的细胞生理现象，在海马以外的许多神经标本，甚至非神经的可兴奋组织标本（心肌细胞），于特定条件下均可引出LTP现象。
其次，在小脑等结构中，还发现与LTP相反的生理效应，即长时程抑制效应(LTD)。
恰恰是在小脑结构中发现其为快速运动性经典条件-反射形成的基础。
因此，如果把LTP看成是学习记忆的基础，那么，LTD也应同等对待。
第三，除了LTP和LTD以外，又发现了另外两种突触生理现象。
在称之为输入输出转换效应(ITTO)基础上，形成的长时程增强或抑制，即ITTO-LTP或ITTO-LTD。
LTP或LTD主要影响突触后电位的变化，造成长时程增强的兴奋性突触后电位(EP-SP)或抑制性突触后电位(IPSP)总和效应，出现明显的场电位，从而改变着突触的兴奋承平。
与场电位幅值的长时程增强效应不同，ITTO-LTP或ITTO-LTD则影响着突触后神经元的兴奋后电位（后兴奋电位和后超级化电位）。
因此，ITTO的长时程效应改变着细胞单位发放频率。
BDNF对海马LTP作用的研究进展与分析
BDNF对海马LTP作用的研究进展与分析近年来对BDNF在长时程增强（LTP）过程中突触可塑性变化所涉及的分子机制的研究成果不断出现，越来越多的新研究结果表明BDNF与LTP有着密切联系，并通过调节LTP来影响学习和记忆。
鉴于此情况，本文重点关注了BDNF 与长时程增强关系研究领域的最新进展，并对与其相关的疾病以及可能的治疗策略进行了总结。
标签：BDNF；LTP；学习记忆功能障碍近年来，神经生物学的研究表明，神经元突触塑性不仅是学习与记忆的神经基础，也与某些学习记忆功能障碍性疾病有着密切的关系。
而长时程增强（long term potentiation，LTP）则是研究突触可塑性及学习记忆的一种良好模型[1]。
研究发现，LTP的产生涉及部分特定基因的表达和蛋白质产物的合成，在此过程中，脑源性神经营养因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）不仅参与长时程增强的诱导、维持以及突触结构修饰等突触可塑性变化，还能参与多种学习记忆的过程（E. J. Huang等，2001）。
1 BDNF是海马中产生L-LTP时的重要表达蛋白BDNF是由德国神经生物学家Barde等人1982年首次从猪脑中分离纯化出的一种能促进神经生长活性的蛋白质。
近年来的大量研究表明，BDNF在海马LTP及相关神经元突触塑性过程中有着显著的调节作用，BDNF是海马中产生L-LTP时的重要表达蛋白。
海马LTP分为早期LTP（E-LTP）和晚期LTP(L-LTP)，与E-LTP不同，L-LTP 需要合成新的蛋白质（P.Calabresi等，2002）。
L-LTP的产生与多种激酶的激活有关，随后一些组成性传导转录因子如环磷酸腺苷反应成分结合蛋白（CREB）会被磷酸化，与此同时某些可能导致神经元结构和功能变化的下游基因被激活并开始进行转录（J. GrΦnli等，2006），BDNF被有些学者证明是一种因L-LTP产生而激活的下游基因转录表达生成的一种二聚体小分子蛋白质。
神经科学中的突触可塑性从长时程增强到抑制
神经科学中的突触可塑性从长时程增强到抑制突触可塑性是神经科学中一个重要的研究领域，突触可塑性是指神经元之间突触连接的强度和效能可以通过学习和经验调整的能力。
这一现象在突触长时程增强(LTP)和抑制(LTD)中得到了广泛的研究和讨论。
本文将从LTP的机制和调控、LTD的机制和调控、LTP和LTD之间的转换等方面进行论述。
一、LTP的机制和调控LTP是突触可塑性中最为经典的一种形式，它被广泛应用于神经网络的学习和记忆过程中。
LTP的机制主要通过神经递质的释放和受体的激活来实现。
当突触前神经元对突触后神经元产生频繁的刺激时，突触后神经元的NMDA受体将被激活，导致钙离子的内流。
这些钙离子的内流会引起突触中多种信号传递分子的活化，最终导致突触连接的强化。
LTP的调控涉及多个因素，包括突触前和突触后神经元的活动、突触中的信号调节分子以及神经递质的调节等。
例如，突触前神经元的频率和模式可以对LTP的发生和持续产生影响。
同时，突触中的信号调节分子，如cAMP、蛋白激酶和突触后神经元的二磷酸腺苷等也能够对LTP的表现产生影响。
二、LTD的机制和调控LTD是LTP的对应形式，它可以使突触连接的强度降低，从而在神经网络的学习和记忆过程中起到重要的作用。
LTD的机制主要通过突触中受体的活化和信号传导通路的调节来实现。
与LTP相比，LTD的机制相对复杂，涉及到多个分子和信号通路的调节。
LTD的调控与LTP类似，它同样受到突触前和突触后神经元的活动模式、突触中的信号调节分子以及神经递质的影响。
例如，突触前神经元的低频刺激和突触后神经元的高频刺激可以引起LTD的发生。
此外，突触中的信号调节分子，如cAMP、蛋白激酶和蛋白酶等也能够对LTD的发生和持续产生影响。
三、LTP和LTD之间的转换LTP和LTD之间的转换是神经科学中一个备受关注的课题。
不同的刺激模式和神经递质的变化可以导致LTP和LTD之间的切换。
例如，较强的刺激模式和突触后神经元的活动会促使LTP的发生，而较弱的刺激模式和突触前神经元的活动会促使LTD的发生。
长时程增强翻转的研究进展
长时程增强翻转的研究进展
张莉;韩太真
【期刊名称】《生理科学进展》
【年(卷),期】2010(041)004
【摘要】长时程增强(LTP)是突触传递功能可塑性的重要表现形式,是大脑内信息储存和记忆形成的细胞机制.近年来的研究资料表明,LTP诱导后,神经元的某些活动可使其翻转(LTP reversal),或称为去强化(depotentiation).LTP翻转在一些生理功能的完成中具有重要作用,早时相LTP翻转参与了神经环路的细化过程,而晚时相LTP 翻转可能是消除有害的或病理性记忆(如痛觉记忆、成瘾记忆)的重要机制之一.因而近年来LTP翻转研究成为神经科学领域的研究热点.本文对引起LTP翻转的条件与机制方面的研究资料予以综述.
【总页数】4页(P275-278)
【作者】张莉;韩太真
【作者单位】西安交通大学医学院生理学与病理生理学系,西安710061;西安交通大学医学院生理学与病理生理学系,西安710061
【正文语种】中文
【中图分类】Q426
【相关文献】
1.离子型谷氨酸受体在长时程增强产生机制中的研究进展 [J], 李明超;叶云;刘远;张祚;周吉银
2.长时程增强的突触后分子机制研究进展 [J], 孟怡辰
3.N-甲基-D-天冬氨酸受体介导神经突触长时程增强的研究进展 [J], 卢玺宇
4.长时程增强与左旋多巴诱导的异动症发病关系研究进展 [J], 张丙天;缪茂军;陈小武;何晓阔;曹学斌;陈志斌
5.长时程增强与即刻早期基因的研究进展 [J], 黄青芸; 束会娟; 熊欣欣; 郭忠信; 刘媛媛; 谭国鹤
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神经元突触可塑性和长时程增强
神经元突触可塑性和长时程增强（Synaptic plasticity and long-term potentiation, LTP）是神经科学领域的研究热点之一。
神经元突触是神经元之间传递信息所依靠的部位，同时也是大脑学习和记忆的基础。
神经元突触可塑性指的是其对外部条件的改变产生的适应性改变。
而长时程增强则是一种特殊的突触可塑性，指在一定条件下，神经元突触的效能可被长时间增强。
神经元突触可塑性是大脑在学习和记忆过程中的基础。
可以分为短时程突触可塑性和长时程突触可塑性两类。
短时程突触可塑性指在短时间内，神经元突触对外部刺激的响应会被改变。
例如，当神经元突触在短时间内遭受连续的高频刺激时，其响应会被增强，这种现象被称为短时程增强（Short-term potentiation, STP）。
相反，当突触遭受低频刺激或长时间停止刺激后，其响应会被减弱，这种现象被称为短时程抑制（Short-term depression, STD）。
相较于短时程突触可塑性，长时程突触可塑性指的是神经元突触对于长时间刺激的应对。
这种可塑性存在于大脑学习和记忆的形成中。
LTP是一种重要的长时程突触可塑性，指在一定刺激条件下，神经元之间的突触效能可被长时间增强。
LTP的发现是神经科学发展历程中的重要里程碑，被称为“世纪之突破”。
LTP的研究，为我们深入了解神经元突触可塑性以及大脑学习和记忆的机制提供了契机。
人类的学习和记忆是通过神经元之间的连接和活动来实现的，LTP的研究让我们了解到，当学习和记忆需求增加时，神经元突触也会随之升级。
例如，当某一种记忆需求增加时，与之相关的神经元突触就会被增强，而与之无关的突触则会被减弱。
这种现象被称为“细化选择”，其作用是优化人类的学习和记忆。
LTP的调节机制也成为神经科学研究中的重要课题。
目前研究发现，LTP可以通过多种不同的信号通路进行调节。
其中包括钙离子信号通路、代谢信号通路、神经递质信号通路等。
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的电刺激，可以明显减小ＬＴＰ的幅度。这种使已经
Ｈｚ，１０００脉冲数）诱导哪翻转的
作用更强（Ｆｕｊｉｉ等．１９９１）。Ｂｕｒｅｔｔｅ及其同事的研究 表明，在麻醉动物的海马向前额叶皮层投射的纤维 通路上，ＬＴＰ诱导后２小时，施加１ Ｈｚ的双脉冲刺 激（双脉冲间的间隔为５ ｍｓ，总脉冲数９００）较１
ｍ的刺激频率为ｌ
Ｈｚ（常用的脉冲总数为９００个
脑内记忆形成和信息贮存的机制之一，并且有证据
脉冲）、２ Ｈｚ（１２００个脉冲）和５ Ｈｚ（６００个脉冲）。 Ｆｕｊｉｉ及其同事的研究表明，在豚鼠的海马ＣＡｌ区， 当诱导ＬＴＰ的高频刺激施加２０分钟后，给与１
～ｌｏ Ｈｚ
表明，晚时相哪（１ａｔｅ
ｐｈａｓｅ
ｍ，Ｌ—Ｌ１＇Ｐ）在海马长
ｍｏｓｙｎａｐｔｉｃ
册诱导２０分钟后神经元出现自发的电活动，那么 这种电活动就能迅速、完全地翻转ｍ，无论这种 哪是由电刺激诱导的或者由视觉刺激引起的
（Ｚｈｏｕ等．２００３）。 二、ＬＴＰ翻转的特性 （一）时间依赖性资料显示，施加翻转刺激的
ｄｅｐｏｔｅｎｔｉａｔｉｏｎ），即ＬＴＰ翻转存在通路特
异性（Ｓｔａｕｂｌｉ等．１９９６）。然而，有些在体实验的研
穿通通路已存在的诱导３０分钟和达到饱和的ＬＴＰ
翻转，这种现象称为异突触去强化（ｈｅｔｅｒｏｓｙｎａｐｔｉｃ ｄｅｐｏｔｅｎｔｉａｔｉｏｎ，Ｄｏｙｅｒｅ等．１９９７）。 （三）年龄非依赖性
ｔｅｒｍ
施加在时间窗内的翻转刺激才能有效的引起哪 的翻转。并且翻转的程度与ＬＴＰ的翻转刺激和哪
诱导刺激之间的时间间隔成反变关系怕Ｊ。 在海马脑片标本上，高频电刺激在ＣＡｌ区诱导 产生ＬＴＰ后，立即施加低频刺激可导致ＬＴＰ翻转；
Ｈｚ），高频刺激也可诱导哪翻转。通常用于诱导
万方数据
以上研究资料表明，有关刺激强度在诱导哪翻转
中的作用，至今尚无一致的结论。
低［５］。 ＬＴＰ翻转还受实验条件与动物状态的影响，尤 其是在体或离体条件的影响。在大鼠在体实验中，
除了电刺激之外，药理学方法也可以引起册
的翻转。有实验报道，在海马ＣＡｌ区，在ＬＴＰ产生３ 分钟之后给予Ｉ型ｍＧｌｕＲ激动剂３，５一二羟基苯甘 氨酸（（Ｓ）一３，５－ｄｉｈｙｄｒｏｘｙｐｈｅｎｙｌｇｌｙｃｉｎｅ，ＤＨＰＧ）可以
数却可以引起诱导２４小时后的ｍ翻转（Ｄｏｙｌｅ 等．１９９７）。Ｄｏｙｌｅ认为，ｍ翻转可以在岍诱导
很长时间之后发生，提示ＬＴＰ翻转的基本机制（如 某些受体的去磷酸化）在ＬＴＰ后期可能不受蛋白合
以使其翻转（“ｎ等．２０００）。Ｌｉ及其同事的研究表
明，在１２—１８天大鼠的海马ＣＡｌ区，短暂施加谷氨 酸受体激动剂ＮＭＤＡ，也可诱导ＬＴＰ的翻转（“等． ２００７）。以上报道的药理学方法引起的ＬＴＰ翻转，
维挣７。。又有实验证实，多巴胺受体对ＬＴＰ的发生
可能有易化作用，对去强化有抑制作用。因为在海 马ＣＡｌ区，施加ＤＩ／Ｄ５型受体的激动剂６一Ｃｈｌｏｒｏ・ ＰＢ可明显降低ＬＴＰ去强化的幅度，使用其拮抗剂对 ＬＴＰ有抑制作用（Ｏｔｍａｋｈｏｖａ等．１９９８）。也有研究 报道，清醒大鼠齿状回部位ＬＴＰ的去强化可能与５一 羟色胺受体４（５－ｈｙｄｒｏｘｙｔｒｙｐｔａｍｉｎｅ，５一ＨＴ。）有关，因 为应用其激动剂可以抑制该部位ＬＴＰ翻转（Ｋｕｌｌａ 等．２００２）。 关于如此众多的神经递质受体参与ＬＴＰ翻转， 有推论认为，可能不同受体参与的去强化同时存在 于同一个突触，只是由于不同的刺激参数激活了不 同的受体，进而引发不同的细胞内事件＂Ｊ。 （二）受体的去磷酸化 虽然不同受体参与
究却发现了与此相反的现象，即异突触传人，而非同
时间对能否引起ｍ翻转非常重要，谓之ｍ翻转 的时间依赖性。早期的研究发现，只有当ｍ诱导 后３０分钟内给予翻转刺激才能有效诱导ｍ翻转
（Ｃｈｅｎ等．２００１），因而提出了时间窗的概念，即只有
突触传人能够翻转该通路的哪。如在齿状回部
位，在外侧穿通纤维通路施加强直刺激，能引起内侧
或称为去强化（ｄｅｐｏｔｅｎｔｉａｔｉｏｎ）。Ｉ胛翻转在一些生理功能的完成中具有重要作用，早时相Ｌ１［＇Ｐ翻
转参与了神经环路的细化过程，而晚时相ＬＴＰ翻转可能是消除有害的或病理性记忆（如痛觉记忆、 成瘾记忆）的重要机制之一。因而近年来ＬＴＰ翻转研究成为神经科学领域的研究热点。本文对引 起Ｌ１’Ｐ翻转的条件与机制方面的研究资料予以综述。 关键词长时程增强；长时程增强翻转；去强化 中图分类号Ｑ４２６ 长时程增强（１０ｎｇ．ｔｅｒｍ ｐｏｔｅｎｔｉａｔｉｏｎ，Ｌ１甲）是大
引起哪翻转至基线水平，但在唧诱导后１０分 钟或３０分钟后给予ＤＨＰＧ，只引起岍的很小幅
度的去强化（Ｚｈｏ等．２００２）。Ｌｉｎ等在大鼠杏仁核脑
片上，在ｍ诱导１０分钟之后施加ＩＩ ｍＧｌｕＲ激动
剂２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ－２．羧基环丙基甘氨酸（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）一２一 （ｃａｒｂｏｘｙｃｙｃｌｏｐｒｏｐｙｌ）ｇｌｙｃｉｎｅ（１－ｃｃｇ），Ｌ—ＣＣＧ），也可
区，册诱导后１０分钟给予ＴＢＳ也能有效地翻转由
高频刺激诱导的ＬＴＰ，已知频率为４～６ Ｈｚ的０波 也是海马神经元的自身活动节律（Ｌａｒｓｏｎ等．１９９３）。 Ｚｈｏｕ和Ｐｏｏ提出，通常用于引起去强化的刺激
高频刺激以及癫痫活动等（Ｆｕｊｉｉ等．１９９１）。ｍ翻
转的现象已经在多个脑区被发现，其中包括海马、杏 仁核、视皮层、前额叶皮层以及感觉运动皮层，并且 在大鼠的在体和离体（脑片）实验中均得到证实。 ＬＴＰ翻转可能具有重要的生理意义，因为已有资料 显示，在神经发育过程中，早时相ＬＴＰ翻转能阻止 病理性突触的稳定，参与了神经环路的细化过 程旧１；而Ｌ—ＬＴＰ翻转可能有助于病理性记忆（如痛 觉记忆与成瘾记忆等）的消除。因而，近年来ＬＴＰ 翻转成为神经科学领域的一个研究热点。 一、诱导ＬＴＰ翻转的刺激
大鼠海马部位ＬＴＰ翻转在ｍ形成１小时以内容 易发生，若在ｍ形成２４小时之后则不能发生（ｘｕ 等．１９９８）。而在大鼠杏仁核脑片上，在哪诱导１０
分钟后由低频刺激（ＬＦＳ）引起的去强化与ｌ小时之 后的没有差别（“ｎ等．２００３）。Ｄｏｙｌｅ及其同事的研 究表明，在麻醉动物，ｌＯ Ｈｚ的刺激只能引起诱导４ 小时后的ＬＴＰ翻转；而在清醒动物，同样的刺激参
Ｈｚ
形成的唧减小（即已经强化的突触传递效能降
低）或消失（即强化的突触传递效能降低到强化前 的水平）的现象均被称为ＬＴＰ的去强化，或称为
的单脉冲刺激（９００脉冲数）具仃更强的去强化作用 （Ｂｕｒｅｔｔｅ等．１９９７）。研究还发现，在海马脑片ＣＡｌ
ｍ翻转。资料显示，在ＬＴＰ诱导后的数分钟内，多
种刺激可以使其翻转，包括短暂的缺氧、低频刺激、
示，ｍ翻转所执行的生理功能可能在动物的～生
中发挥重要作用。 三、ＬＴＰ翻转的机制 许多研究表明，去强化需要ＮＭＤＡ受体和促代 谢性谷氨酸受体的参与，不同的去强化刺激选择性 激活了不同的分子。也有推测认为，去强化的机制
３．其它受体：报道与ｍ翻转有关的受体还有
腺苷受体、多巴胺受体以及５．羟色胺受体等。已经 清楚，腺苷（ａｄｅｎｏｓｉｎｅ）对突触传递效能有抑制作用 （Ａｒａｉ等．１９９０）。有资料表明，腺苷受体激动剂可 以促进ＬＴＰ翻转的发生，而其拮抗剂有助于ＬＴＰ的
不能引起其去强化，而当刺激强度增加一倍时，相同 频率的双脉冲刺激引起了Ｌ—ＬＴＰ的部分去强化∽Ｊ。
’国家自然科学基金（３０１７０３１０）和西安交通大学医学院青 年基金（ＹＱＮ０８１１）资助课题 △通讯作者
在研究ＬＴＰ翻转的动物实验中，施加电刺激是
引起翻转的主要手段。通常能够翻转坍的有效
刺激是低频（１—２ Ｈｚ）刺激或０波刺激（ＴＢＳ，４—６
成的影响。而在体实验条件下影响Ｉ胛翻转的因
素较之离体条件更为复杂。以上研究资料显示，关 于ＬＴＰ翻转的时间依赖性，至今尚无一致的结论。 此外，我们的研究还表明，在成年大鼠海马脑片
被认为不同于电刺激诱导的哪翻转，是一种新形
式的去强化。 当慢性实验大鼠在其海马ＣＡｌ区诱导出ＬＴＰ 后１小时进入一个新的环境，可出现ＬＴＰ翻转的现 象；同时发现，当大鼠进入新环境后，在海马神经元 上记录到６—８ Ｈｚ的锋电位发放（Ｘｕ等．１９９８）。 ｘｕ等认为，这种频率的锋电位发放提示海马在进行 新信息的处理，新信息的处理过程可能导致了原有 Ｕ＇Ｐ的去强化。在视网膜上的研究还发现，如果在
上，在已强化的通路上，多次施加双脉冲低频刺激引
起了突触反应的不断增强，而当ｍ达到饱和后， 同样的刺激参数又引起Ｌ－ｍ翻转∞１。提示，ＬＴＰ
的饱和可易化其翻转，这可能是突触的自身保护机 制之一。
总之，引起ｍ翻转的刺激或条件是复杂的，
目前距离揭示其全部还有很长的路要走。 （－－）通路特异性 在一些离体脑片上的研究 表明，翻转刺激只会引起接受该刺激的通路上已有 的ＬＴＰ翻转，而不会翻转到达同一突触后神经元的 其它通路上的ＬＴＰ，该特征称为同突触去强化（ｈｏ－
应该与诱导ｍ所引起的细胞内变化相反，即兴奋
不同类型的受体、改变了细胞内游离钙离子数量、激 活不同的蛋白磷酸酶，进而引起不同的细胞内生化 过程。 （一）介导ＬＴＰ翻转的受体 １．谷氨酸受体：谷氨酸是哺乳动物神经系统内 最重要的兴奋性神经递质，在完成基础的兴奋性突 触传递以及学习与记忆等高级功能中均发挥了非常 重要的作用，而谷氨酸受体的多样性是其完成多种 重要生理功能的基础和保障。大量研究资料表明， 谷氨酸的促离子型ＡＭＰＡ受体介导了神经系统的 快速兴奋性突触传递；而具有配体、电压双门控性质 的ＮＭＤＡ受体不仅介导了多个脑区ＬＴＰ的产生，而 且可能与ＬＴＰ翻转或去强化有密切关系。 本研究室的研究证明，ＬＴＰ翻转需要ＮＭＤＡ受 体的活化，因为外源性使用ＮＭＤＡ受体拮抗剂Ｄ－ ＡＰＶ能抑制ＬＴＰ翻转Ｈ Ｊ。然而，也有研究报道，翻 转刺激引起的去强化不依赖突触后膜的去极化以及 Ｃａ２＋通过ＮＭＤＡ受体的内流，而是涉及促代谢性的 谷氨酸受体（ｍＧｌｕＲｓ）（Ｏ ７Ｍａｒａ等．１９９５），并认为其 中有突触前机制的参与（Ｌｉｎ等．２００５）。在海马 ＣＡｌ区的研究显示，突触前Ｉ、Ⅱ型促代谢性谷氨酸 受体（ｇｒｏｕｐ Ｉ＆ＩＩ ｍＧｌｕＲｓ）的活化与随后Ｇ蛋白耦 联的信号转导系统参与此过程，并且受突触前Ｃａ２＋