高分子药物

人类超氧化物歧化酶2活 性位点结构
人类四聚体SOD3酶的晶体结构 （卡通图）结合铜与锌负离子（ 各为橙色与灰色球）
相关人类疾病 SOD1的突变可能导致家族性肌肉萎缩性侧索硬化症（简称ALS，一种
肌肉萎缩症）。SOD1的过量表达与唐氏综合症相关。
疾病治疗 SOD已经被证明对于结肠炎具有高效的治疗作用。用SOD治疗可以降低自 由氧的生成和氧化应激，因而抑制了内皮活化，并表明控制黏附分子表达和白细胞-内 皮相互作用的调控因子，如抗氧化剂，可能是治疗炎症性肠病的新方法。
化妆品 SOD也被用于制造化妆品，可用来清除能够对皮肤造成损害的自由基，如减 少乳腺癌放疗后的皮肤纤维化，可能是通过将肌成纤维细胞还原为成纤维细胞。
二、蛋白质与多肽类高分子药物
（2）SOD的性质 热稳定性、pH、光谱吸收、金属辅基与酶活性 1,1'-碳酰二咪唑活化的PEG用于修饰SOD
含铁卟啉的结合蛋白质，主要 用于组织缺氧的急救
2、细胞色素C 或称细胞色素复合体，存在于自然界中一切生物细胞里，其含量与活 动强度成正比。是一种血红素蛋白，与线粒体内膜轻微连接； 高度可溶性蛋白，在水中的可溶性达每升100克； 是电子传递链不可或缺的元件，在复合物III和复合物IV之间传递，但 不与氧结合； 和细胞程序性死亡有关。
超氧化物歧化酶以多个常见形式存在：它们以铜和锌、或锰、铁、或镍作为 辅因子。
超氧化物歧化酶所催化的超氧化物的歧化反应可以分为两步：
M(n+1)+ − SOD + O2− → Mn+ − SOD + O2 在pH=7时，反应速度为~105 M-1 s-1 Mn+ − SOD + O2− + 2H+ → M(n+1)+ − SOD + H2O2
第六章 高分子药物
一、多糖类高分子药物
（一）多糖 纤维素、淀粉等大多数多糖没有生物活性，经硫酸化、乙酰化以及羧甲 基化等化学改性后，表现出抗病毒等活性。 1、多糖 大多数支链化的天然杂多糖有一些生理活性，如香菇多糖和云芝多糖， 具有强烈的抗肿瘤活性。 2、氨基多糖 甲壳素（α、β、γ-甲壳素）包括N-乙酰基氨基-D-葡萄糖，以β-1,4糖苷键缩合失水形成的线性均一多糖，是某些无脊椎动物外骨骼主要有 机结构组分，具有生物活性。
一、多糖类高分子药物
要会解释
丝裂霉素同乙二醇 壳聚糖及丁二酰壳 聚糖通过戊二酰桥 偶联
Biol. Pharm. Bull. 1996, 19, 1170-1177
二、蛋白质与多肽类高分子药物
（一）酶类药物 1、超氧化物歧化酶（SOD） （1）SOD的结构 一种能够催化超氧化物通过歧化反应转化为氧气和过氧化氢的酶。它广泛存 在于各类动物、植物、微生物中，能够清除超氧化物，保护细胞免受氧化损 伤。
几乎所有的线粒体和许多细菌（如大肠杆菌） 含有结合锰的超氧化物歧化酶（Mn-SOD）；
大肠杆菌和其他一些细菌还含有结合铁的超氧 化物歧化酶（Fe-SOD）；
超氧化物歧化酶结构示意图 His-组氨酸；Asp-天冬氨酸
在高等植物中，不同形式的超氧化物歧化酶定 位于不同的细胞区室中。Mn-SOD存在于线粒体 和过氧化物酶体；Fe-SOD主要位于叶绿体； CuZn-SOD则定位于原生质、叶绿体、过氧化物酶 体和质外体（apoplast）中
其中，M可以表示Cu (n=1)；Mn (n=2)； Fe (n=2)；Ni (n=2)。 在此反应中，金属离子M的氧化态 在n和n+1之间来回变化。
要会画图
二、蛋白质与多肽类高分子药物
要会画图解释
铜/锌超氧化物歧化酶
铁/锰超氧化物歧化酶，α-发卡域
Βιβλιοθήκη Baidu酵母铜/锌超氧化物歧化酶结构 含镍超氧化物歧化酶
三硫酸双糖是肝素的主要双糖单元。
肝素含有硫酸基与羧基，呈强酸性，为聚
硫酸酯
阴离子，与阳离子反应成盐。
肝素的糖苷键不易酸解；O-硫酸基对酸水 解相当稳定；N-硫酸基对酸水解敏感；
磺酰胺与氧化剂反应，降解成酸性产物，还原剂 的存在，基本不影响肝素的活性。
硫酸化程度高的肝素具有较高的降脂和抗 凝活性；高度乙酰化的肝素，抗凝活性降 低甚至完全消失，而降脂活性不变
二、蛋白质与多肽类高分子药物
在人体中（与其他哺乳动物和大多数脊索动物相似），超氧化物歧化酶 有三类：SOD1定位于细胞质中；SOD2位于线粒体；SOD3则位于细胞 外。SOD1和SOD3的活性位点含有铜和锌，而SOD2则含有锰。
人类SOD1酶的晶体结构（彩虹彩色 图：N-末端 = 蓝色，C-末端 = 红色 ）结合铜（蓝-绿球）与锌（灰球）
香菇多糖（ Lentinan ） β-1,3-糖苷键， 并含有支化的β-1,6-糖苷键；
Chitin Chitosan
一、多糖类高分子药物
（二）多糖衍生物
1、多糖酯 （1）肝素 天然的抗凝剂，在α-球蛋白参与下，能抑制凝血酶原转变成 凝血酶。含硫酸基的酸性黏多糖。具有六糖或八糖重复单元的线性结构。
（2）羟乙基淀粉
一、多糖类高分子药物
（3）双醛淀粉
（4）甲壳质衍生物 与 抗癌药物偶联，包括 5-氟尿嘧啶、甲氨蝶 呤、丝裂霉素等
5-氟尿嘧啶与6-O-羧甲 基甲壳素连接，实现 5-氟尿嘧啶的缓释， 对P-388淋巴细胞白血 病有明显抑制作用
Chem. Pharm. Bull. 1992, 40, 559-561
人类线粒体锰超氧化物歧化酶结构，表现出两 个螺旋束的新四聚体界面
二、蛋白质与多肽类高分子药物
基本上所有的真核细胞内都含有带有铜和锌的 超氧化物歧化酶（Cu-Zn-SOD）。例如，市场上 销售的从牛红血球中纯化的Cu-Zn-SOD。Cu-ZnSOD是一个二聚体，分子量为32,500。两个亚基
主要通过疏水和静电相互作用结合在一起。铜和 锌则与活性位点上的组氨酸侧链形成配位键；
一、多糖类高分子药物
（2）多糖的无机酸酯 具有药物活性的原因：硫酸根等聚阴离子具有强 负电荷，能与病毒分子结合而阻断病毒对细胞的吸附，从而抑制病毒的 反向转录酶；能与受体细胞表面的正电荷分子结合，干扰病毒对受体细 胞的吸附，消除病毒引起的细胞病变。
壳聚糖硫酸酯、硫酸软骨素、纤维素硫酸酯
2、多糖醚及其他 （1）羧甲基淀粉钠