药源性神经精神疾病

药源性神经精神疾病
诊断和鉴别诊断
与其他原发性和继发性癫痫，如脑炎、肿瘤等 疾病所致癫痫鉴别。 根据用药后出现癫痫发作或使原有的癫痫发作 更频繁，如能排除其他原因，应考虑为药源性 癫痫。 如果停药后癫痫发作停止，再次使用后癫痫再 发，可确诊为药源性癫痫。
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预防
熟练掌握各种药物的作用特点。 合理掌握用药剂量，切记盲目过量给药。 对于较易引起癫痫发作的药物，如精神药物等，应谨 慎使用，用药过程中应定期做脑电图检查，如发现脑 电图异常，用药剂量应偏小，加减药不宜过快。 对于有癫痫病史或家族史、肝肾功能损害、中枢神经 系统功能损害、幼儿及老年人等特殊人群宜尽可能不 用或少用易诱发癫痫的药物如喹诺酮类药物，必须使 用时应密切注意观察，谨防药物过量使用。 指导患者合理用药，尽可能减少患者自行盲目用药的 情况。
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抗癫痫药
应遵循小剂量开始，逐渐增加，注意监测血药浓度和不 良反应，缓慢减量的用药原则。 用量过大、撤药过快等都可导致癫痫发作。 卡马西平、扑痫酮撤药或停药时致癫痫发作最多，苯妥 英钠次之。 有些因素可引起抗癫痫药物的吸收减少或代谢增加等， 均可引起癫痫。 如苯妥英钠与碱性药物合用吸收下降、排泄增加， 血药浓度下降。 乙醇和某些药物可以诱导肝药酶，使抗癫痫药物廓 清速度加快而影响疗效。
氯氮平
药 源 性 癫 痫
报道所致癫痫的发生率各家不一。（3%；19%） 应用氯氮平治疗的研究发现，癫痫的累积发生率 随着治疗时间的延长而增加，用药至3.8年，其 累积发生率为10%。 较高剂量时（＞600mg/d）发生率为4.4%,低剂 量（＜300mg/d）为1%，300-600mg/d时为 2.7%，曾有癫痫发作者中20%第二次发作。 氯氮平导致癫痫的因素与剂量大、快速调换药物 有关。
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治疗
患者一旦发生癫痫，应使患者卧倒，防止自伤 和伤人，保持呼吸道通畅。 如果发作时间较长或此前有过发作，可给与地 西泮或苯巴比妥肌注。 如果发生癫痫持续状态，应尽快制止发作并积 极预防合控制脑水肿等并发症。 根据引起癫痫的原因考虑停药、减药处理。
药源性神经精神疾病
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药源性神经精神疾病
分类
药源性癫痫 药源性锥体外系综合症 药源性头痛 药源性颅内高压 药源性昏迷 药源性精神障碍
药源性神经精神疾病
第一节 药源性癫痫
药 源 性 癫 痫
因使用药物而直接或间接引起的癫痫发 作。 较常见于精神药物、抗菌药物、抗癫痫 药物、心血管系统药物、皮质激素类药 物、麻醉药和呼吸系统用药等。
药源性神ຫໍສະໝຸດ Baidu精神疾病
致病药物
药 源 性 癫 痫
抗精神病药物 抗菌药物 激素类 麻醉药 呼吸系统药物 抗心律失常药 消化系统用药 抗癫痫药 其他
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抗精神病药物
药 源 性 癫 痫
氯丙嗪和氯氮平诱发癫痫发作的报道较多。 抗精神病药对多巴胺的阻断作用能增加大脑皮 质的兴奋性，增加癫痫发生的可能性。
药源性神经精神疾病
药源性锥体外系反应是指药物直接或间接作用 于锥体外系通路中的神经递质，打扰脑内多巴 胺与胆碱能的平衡，造成机体运动的不协调， 表现为肌肉震颤、不自主舞蹈样动作、斜颈等 锥体外系的症状。
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致病机制
药物直接或间接作用于锥体外系通路中的神经 递质，打扰脑内多巴胺与胆碱能的平衡，造成 机体运动的不协调，表现为肌肉震颤、强直和 急性肌肉张力失常、急性静坐不能、不自主舞 蹈样动作、迟发型运动障碍、斜颈等锥体外系 的症状。
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抗心律失常药
维拉帕米、美西律、阿普林定等。
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消化系统用药
H2受体拮抗剂西咪替丁可导致癫痫，可能因 为西咪替丁竞争性抑制组胺受体的神经系统功 能所致。 西咪替丁易通过血脑屏障，当达到一定浓度时 会引起癫痫发作；而雷尼替丁、法莫替丁不易 进入CSF,故较为安全。 甲氧氯普胺（胃复安）、多潘立酮为外周多巴 胺受体拮抗剂，使用后也可诱发癫痫。
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抗抑郁药
药 源 性 癫 痫
三环类抗抑郁药包括丙咪嗪（4%）、阿米替 林（2.2%）、麦普替林、利他林等均有引起 癫痫的报到。 此类药物有一定的皮质兴奋作用，大剂量或长 时间的应用可引起惊觉或诱发癫痫发作。 新型抗抑郁药物如单环类的丁胺苯丙酮，二环 类的氟西汀，三环类的麦普替林，四环类的米 安色林，致癫痫的发生率与一般三环类抗抑郁 药相似或稍大。
促红细胞生成素

多发生在用药初期血细胞比容迅速增加时。 如剂量适当，血细胞比容缓慢增加，可使癫痫 发作率降低。 认为在治疗期间血流动力学的变化可能是易发 生癫痫的原因。 有报道用重组促红细胞生成素治疗尿毒症450 例，其中25例发生癫痫。
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麻醉药



不常见，但中枢神经系统发育不完善的儿童易 诱发惊厥。 国内报道16例麻醉药引起的癫痫中有11例是 儿童。发病年龄最小4岁，最大14岁，以4-6 岁居多。用量大多在5-8mg/kg,均未超过肌注 常用量。多发生于麻醉后3min-13h,个别31h 后发作，持续3-5min，发作间歇期锥体束征 可阳性，经肌注地西泮或苯巴比妥可缓解，少 数患者反复发作、呕吐，引起窒息死亡。 氯胺酮较多见，不少患者为无癫痫病史的儿童。
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β-内酰胺类
大多数头孢菌素类抗生素都不易透过血脑屏障进入中 枢神经系统，但在血脑屏障遭到破坏如罹患脑炎等疾 病时药物在CSF中可达到很高浓度。 头孢哌酮与头孢唑啉均由肾脏排泄，因此在肾功能严 重受损的病人，药物的半衰期明显延长，易在体内蓄 积，这可能为引起癫痫的原因。因此对肾功能不全者 应用此类药物时应慎重。
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其他
抗躁狂药物碳酸锂治疗剂量范围较窄，使用过 量或蓄积中毒也会导致癫痫。 利培酮及利他林也有诱发癫痫的报道。
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抗菌药物
由β-内酰胺类、喹诺酮类、抗结 核药物引起者常见。
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β-内酰胺类
药 源 性 癫 痫
可能与β-内酰胺类抗生素结合中枢神经系统中抑制性递 质GABA而导致的皮质抑制功能降低有关。 文献报道，CSF中青霉素G的浓度超过8-10U/ml即可使 大脑皮质兴奋性增高而引起癫痫发作，甚至死亡。 一般大剂量（＞1000万U/d）或严重肾功能不全者给常用 量24-72h就可能出现青霉素脑病症状和癫痫发作。 诱发因素除静脉或鞘内用药剂量过大或肾功能不全外， 尚有脑萎缩、婴幼儿血脑屏障不健全、老年人及既往有 癫痫和抽搐史。 合成和半合成青霉素亦可引起癫痫发作。
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其他
第一代抗组胺药物:氯苯那敏、苯海拉明、非尼拉敏和曲 吡那敏引起的癫痫或惊觉已有报道。而新一代抗组胺药 物如阿司咪唑、西替利嗪、氯雷他定、非索那丁、特非 那定也有同样的不良反应。 其他：肾移植后患者应用环孢素引起癫痫发作，机制可 能是该要引起的肾小管功能不全导致低镁所致。 静脉注射造影剂可引起癫痫发作，离子型造影剂致癫 痫的发生多见于泛影葡胺和碘酞钠，非离子型造影剂未 见引起癫痫的报道。 吲哚美辛、脑活素、胞二磷胆碱、吡喹酮、狂犬疫苗、 乙脑疫苗均有引起癫痫的报道。
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麻醉药


氯胺酮诱发癫痫的机制，目前认为直接或间接 兴奋中枢神经系统的各个部位，故对中枢系统 发育不完善的儿童易导致癫痫。 利多卡因、丁卡因、卡波卡因、可卡因、依托 咪酯亦可致痫，但不常见。
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呼吸系统药物


喷托维林（咳必清），氨茶碱均有引起癫痫的 报到。 其机制可能是氨茶碱使脑血管的小动脉收缩， 脑血管阻力升高，脑血流量降低，导致脑供血 减少，从而促发癫痫发作。
第二节 药源性锥体外系综合症
锥体外系指锥体系以外影响和控制躯体运动的 传导径路。包括大脑皮质、纹状体、背侧丘脑、 低丘脑、红核、黑质、脑桥核、前庭核、小脑 和脑干网状结构等。最后经红核脊髓束、网状 脊髓束等中继，下行终止于脑神经运动核和脊 髓前角细胞。 主要功能:调节肌张力、协调肌肉活动、维持 体态姿势和习惯动作。
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喹诺酮类
包括诺氟沙星、依诺沙星、环丙沙星、氧氟 沙星、左氧氟沙星、比哌酸等。 环丙沙星引起中枢神经系统毒副作用的发生 率为0.4%-2.2%。 该药可抑制脑内抑制性递质GABA与受体部 位结合，使中枢神经系统兴奋性增高而诱发 癫痫。
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抗结核药物
异烟肼诱发癫痫的报道较多。常发生在有癫痫 史、脑外伤史、酒精中毒、大剂量应用而未加 VitB6或同时给予单胺氧化酶抑制药的患者。 异烟肼和VitB6竞争同一酶系或两者结合成腙 后由尿排出，导致VitB6缺乏，谷氨酸脱羧酶 活性降低，导致GABA生成受阻。 利福平亦可引起癫痫发作，特别是大剂量、长 疗程给药时。
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致病药物
抗精神病药物 甲氧氯普胺（胃复安） 多潘立酮（吗丁啉） H2受体拮抗药 抗心律失常药
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抗精神病药物
长期大量应用抗精神病药物可引起锥体外系反应。 长期服用氯丙嗪可出现： 震颤麻痹症—阻断了纹状体内的多巴胺受体 迟发性运动障碍； 机制可能为药源性耗尽突触前的DA或对突触后的DA 受体的阻滞。 发生率：氯丙嗪35%，奋乃静36%，三氟丙嗪36%， 甲哌氯丙嗪43%，氟奋乃静52%，三氟啦秦60%
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其他
抗胆碱酯酶药：溴化新斯的明、甲基硫酸新斯 的明、氢溴酸加兰他敏，为可逆性抗胆碱酯酶 药。通过抑制胆碱酯酶，乙酰胆碱蓄积而呈现 M样及N样作用，有诱发癫痫发作的作用。 抗癌药：阿霉素、甲氨蝶呤、长春新碱等，均 可致局限性或全身性癫痫发作。另有一些抗癌 药物会影响抗癫痫药物的吸收，以降低疗效， 故两者何用需调整剂量，以维持有效的血药浓 度。
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抗精神病药物
氟哌利多属于丁酰苯类药物，手术中常与哌替 啶或芬太尼复合应用，镇静镇痛效果好，一般 剂量不会出现锥体外系反应。 硬膜外腔持续阵痛配伍应用氟哌利多，目的在 于镇静和镇吐，虽用药浓度低，给药速度慢， 但锥体外系反应的发生率较高、征象亦较突出。 机制可能为经硬膜外腔给药时随脑脊液的吸收 较快、浓度相对较高，直接作用于锥体外系， 尤其是黑质、纹状体中的DA受体，产生阻断 作用，因而出现锥体外系副反应。

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发病机制
药 源 性 癫 痫 通过直接或间接减少GABA等中枢系统抑制性递 质或增加谷氨酸等兴奋性递质使大脑皮质兴奋与 抑制失调; 某些药物对中枢系统有直接毒性，当药物浓度过 高可致大脑皮质神经元功能紊乱、过度放电;。 用药后发生缺血、缺氧、低血糖、电解质紊乱等， 导致神经元代谢障碍; 部分药物突然停药后的撤药综合症可引发癫痫。
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抗精神病药物
母亲服用抗精神病药物可导致乳儿出现锥体外 系症状。 非典型抗精神病药物如利培酮、瑞莫必利和氯 氮平等引起锥体外系反应的发生率较低，因此 类药物对D2受体的亲和力较低。
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甲氧氯普胺（胃复安）
该药阻断脑内多巴胺受体产生强大的中枢性镇吐作用， 临床主要用于镇吐。而他导致的锥体外系反应机制正是 由于阻断脑内黑质纹状体多巴胺受体，使胆碱能受体功 能相对亢进. 发生率1.2%-14%，但如果剂量＜0.5mg/(kg.d),则很少 发生锥体外系反应。 大量研究表明，胃复安超剂量应用是导致锥体外系反应 的主要原因。当日剂量达150mg,累积剂量达800mg,均 出现锥体外系反应。 建议肾功能不全患者应减量使用。
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吩噻嗪类
药 源 性 癫 痫
以氯丙嗪引起的癫痫较为常见，多见于用药初 期（1-15d）和突然增加剂量，或有器质性脑 病，或脑电图提示有痫性放电的患者。 大剂量用药者癫痫的发生率为9%，小到中剂 量为0.5%。 其他药物如甲硫哒嗪、丙氯拉嗪、三氟拉嗪等 亦可引起。
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药源性神经精神疾病

其他
庆大霉素 甲硝唑 萘啶酸和阿苯达唑（肠虫清）
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激素类
肾上腺皮质激素 促红细胞生成素
药源性神经精神疾病
肾上腺皮质激素
长期大量应用可导致精神兴奋、血压增高及 血游离钙降低 ，使大脑兴奋性增高，从而诱 发癫痫发作。
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